原發(fā)性睪丸淋巴瘤臨床特征及預后評分系統(tǒng)的建立

張思雅，盧金鳳，郭 丹，洪樂旻，黃紅銘，王信峰*

（1 南通大學醫(yī)療服務中心,江蘇 226001；2 南通大學附屬醫(yī)院血液內(nèi)科）

原發(fā)性睪丸淋巴瘤（primary testicular lymphoma，PTL）是一種相對罕見的侵襲性非霍奇金淋巴瘤，年發(fā)病率為（0.09～0.26）/10 萬，占睪丸惡性腫瘤的1%～9%，多發(fā)生在60 歲以上老年人。蒽環(huán)類藥物聯(lián)合利妥昔單抗化療和局部放療是治療PTL 的主要方法[1-2]。PTL 常見的癥狀為單側(cè)睪丸無痛性腫脹，易累及對側(cè)睪丸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并可擴散至皮膚、肺、腎等器官，造成不良預后[3]。PTL 發(fā)病率較低，目前預后評估體系不完善。本研究回顧性分析2007 年1 月—2018 年7 月在南通大學附屬醫(yī)院、南通市腫瘤醫(yī)院、徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院、宜興市人民醫(yī)院等15家醫(yī)院診治的PTL 患者89 例的臨床特點及生存期，探討可能影響患者預后的因素，構(gòu)建預后評分系統(tǒng)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 PTL 患者89 例，所有患者均行病變睪丸切除術(shù)，完成病理、相關(guān)實驗室檢查和影像學檢查，臨床資料完整。組織學分型參照2008 年WHO造血和淋巴組織腫瘤的標準?；颊卟≡钋谐蠼邮芑煟饕桨笧檩飙h(huán)類化療基礎上聯(lián)合利妥昔單抗，并行對側(cè)睪丸放療和中樞神經(jīng)系統(tǒng)預防。

1.2 數(shù)據(jù)收集 收集患者年齡、組織學類型、免疫組化結(jié)果、發(fā)病部位、IPI 評分、臨床分期、治療方案、有無結(jié)外器官受累等。對患者術(shù)后進行隨訪，隨訪截止日期2019 年8 月31 日，有14 例失訪。采用總生存期（overall survival，OS）評估患者的預后，OS 指的是患者從PTL 診斷至死亡或隨訪截止時間。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 26.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。繪制Kaplan-Meier 生存曲線，采用logrank 檢驗單因素分析和Cox 回歸模型進行多因素分析，確定潛在的獨立預后因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。采用GraphPad Prism 軟件繪制受試者工作特征曲線（receiver characteristic curve，ROC），根據(jù)ROC 曲線下面積（area under curve，AUC）對建立的評分模型進行評估。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征 89 例PTL 患者年齡33～89歲，平均66 歲，≥60 歲65 例（73.0%），＜60 歲24 例（27.0%）。左側(cè)病變39 例（43.8%），右側(cè)病變42 例（47.2%），雙側(cè)病變8 例（9.0%）。病理類型：彌漫性大B 細胞淋巴瘤（DLBCL）84 例（94.4%）占絕大多數(shù)，邊緣區(qū)B 細胞淋巴瘤（MZBL）1 例，T/NK 細胞淋巴瘤（NKTCL）2 例，B 淋巴母細胞淋巴瘤（B-LBL）1例，外周T 細胞淋巴瘤（PTCL）1 例。免疫組化：以腫瘤細胞染色陽性≥30%為CD5（+）標準，其中CD5（+）19 例（21.3%），CD5（-）70 例（78.7%）。根據(jù)細胞起源的不同，DLBCL 患者中70 例為活化B 細胞型（ABC），10 例為生發(fā)中心型（GCB）。Ann Arbor 分期：Ⅰ期32例（36.0%），Ⅱ期18 例（20.2%），Ⅲ期23 例（25.8%），Ⅳ期16 例（18.0%）。國際預后指數(shù)（IPI）積分：0～2 分62 例（69.7%），3～5 分27 例（30.3%）。血乳酸脫氫酶（LDH）≥245 U/L 28 例（31.5%），＜245 U/L 61 例（68.5%）。根據(jù)影像學及病理檢查，僅累及淋巴結(jié)60例（67.4%），結(jié)外器官累及29 例（32.6%），受累，結(jié)外器官包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝、肺、腎上腺、骨髓和胰腺。

2.2 影響預后因素分析 log-rank 檢驗單因素分析顯示，與CD5（-）、年齡＜60 歲、IPI 評分0～2 分、無結(jié)外器官受累患者比較，CD5（+）（P=0.006）、年齡≥60歲（P=0.030）、IPI 評分3～5 分（P=0.000）、有結(jié)外器官受累（P=0.013）的PTL 患者OS 較短，差異均有統(tǒng)計學意義（圖1A～D），病理類型、發(fā)病部位對OS 的影響無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。Cox 回歸分析表明，年齡、CD5 表達、IPI 評分是影響PTL 患者OS 的獨立預后因素，見表1。

表1 Cox 回歸分析影響PTL 患者OS 因素

圖1 PTL 患者OS 生存曲線

2.3 預后新評分系統(tǒng)的建立 根據(jù)Cox 回歸模型分析結(jié)果，將年齡、CD5 表達和IPI 評分納入預后指標，年齡≥60 歲、CD5 陽性、IPI 3～5 分每項計2 分，年齡＜60 歲、CD5 陰性、IPI＜3 分每項計1 分，PTL 風險總分=0.137×年齡評分+0.439×CD5 評分+0.305×IPI 評分。根據(jù)評分結(jié)果建立新的預后評分系統(tǒng)，其中總分＞1.5 分為高危組，1～1.5 分為中危組，＜1 分為低危組。Kaplan-Meier 生存曲線顯示，高危組PTL 患者總生存時間最短，中危組次之，低危組最長，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000）（圖2）。ROC 曲線顯示，PTL患者5 年OS 曲線下面積（AUC）為0.722，表明本研究建立的預后評分系統(tǒng)對判斷PTL 預后具有一定價值（圖3）。

圖2 新評分系統(tǒng)各風險組PTL 患者OS 生存曲線

圖3 PTL 患者5 年OS 的ROC 曲線

3 討論

PTL 是一種罕見的結(jié)外非霍奇金淋巴瘤，具有很強的侵襲性[4]，主要通過血液和淋巴途徑擴散，可累及對側(cè)睪丸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺、胸膜、Waldeyer環(huán)、皮膚和和軟組織[5-6]。LEIVONEN 等[7]發(fā)現(xiàn)T 細胞炎癥性腫瘤微環(huán)境與PTL 患者的良好存活率有關(guān)。一項回顧性研究表明，Ann Arbor 分期和B 癥狀是PTL 的獨立預后因素[8]。本研究對89 例PTL 患者臨床資料進行分析，單因素分析顯示年齡≥60 歲、CD5（+）、有結(jié)外器官累及、IPI 評分3～5 分的PTL 患者OS 較短，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。Cox 回歸多因素分析表明，年齡、CD5 表達、IPI 評分是影響PTL 患者OS 的獨立預后因素。我們將年齡、CD5 表達和IPI 評分納入預后指標，建立新的預后風險評分，根據(jù)評分將PTL 患者分為高危、中危和低危三組，Kaplan-Meier 生存曲線顯示，高危組PTL 患者總生存時間最短，中危組次之，低危組最長，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000），ROC 曲線驗證了該評分對PTL 患者預后的評估價值。

本研究免疫組化結(jié)果顯示，PTL 患者CD5 陽性率為21.3%，可作為判斷PTL 預后不良的因素。CD5是常見的T 淋巴細胞標志物，在部分B 細胞淋巴瘤中也有表達。研究表明，CD5 通過分泌IL-10 和負性信號級聯(lián)效應參與B 細胞的生長和調(diào)節(jié)[9-10]。有可靠證據(jù)顯示，CD5+DLBCL 染色體畸變的概率很高，這可能與PTL 預后不良有關(guān)[11]。此外，與CD5-淋巴瘤患者相比，CD5+患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)復發(fā)率較高，腫瘤侵襲性較高，提示預后不良[12]。

本研究單因素分析顯示，有結(jié)外器官累及與PTL 患者的生存不良有關(guān)，盡管在多因素分析中無統(tǒng)計學意義。有研究認為，DLBCL 腎上腺、胰腺和肝臟等結(jié)外器官累及與多處結(jié)外浸潤的高發(fā)有關(guān)，或?qū)⒃斐赡[瘤細胞更具侵襲性[13]。這種與結(jié)外累及相關(guān)的強侵襲性往往導致治療效果不理想或疾病進展，影響PTL 患者的遠期生存。此外，有證據(jù)表明，伴有結(jié)外器官受累的PTL 患者一般情況更差、臨床分期更晚，LDH 水平更高，特定結(jié)外器官受累會提供特定腫瘤微環(huán)境，影響腫瘤的生物學行為[14-15]。

綜上所述，年齡≥60 歲、國際預后指數(shù)3～5 分、CD5 陽性表達、有結(jié)外器官受累與PTL 患者預后不良有關(guān)，年齡、CD5 表達和IPI 評分是影響PTL 患者OS 的獨立預后因素，新建的預后評分系統(tǒng)可以預測患者的OS，對對臨床評估預后和個體化治療有一定指導意義。