中醫(yī)正邪理論與抑癌基因和癌基因在腫瘤中的相關(guān)性

顧知恩 王 磊 陳 悅 翟嘉威 洪 專 楊宇飛

(1 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腫瘤診療中心,北京,100091; 2 北京中醫(yī)藥大學(xué),北京,1000291; 3 江蘇省腫瘤醫(yī)院,南京,210009)

正邪理論是中醫(yī)認(rèn)識(shí)疾病的重要工具和基本模型。然而僅在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中,“正”與“邪”就代表多種含義。近年來(lái)有關(guān)《黃帝內(nèi)經(jīng)》中正邪含義的研究表明,正邪理論表示基本病機(jī)的內(nèi)涵其實(shí)在宋朝才成熟并明確。此后各家各派對(duì)正邪理論亦存在不同解釋和闡發(fā)[1-2]?？茖W(xué)技術(shù)發(fā)展至今,癌癥相關(guān)基因的行為可以說(shuō)是借助現(xiàn)代科技觀察到的一種“癥狀”,因此從分子微觀層面亦可對(duì)正邪理論做出新的闡述和補(bǔ)充。此外,當(dāng)代有學(xué)者認(rèn)為中醫(yī)基礎(chǔ)理論的核心是關(guān)系哲學(xué),強(qiáng)調(diào)疾病是人體內(nèi)一切“關(guān)系”失衡所致[3]。正邪理論中同樣蘊(yùn)含有對(duì)立統(tǒng)一的思想。運(yùn)用正邪理論中的哲學(xué)思想理解基因的種種行為也將更有利于將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的成果與中醫(yī)基礎(chǔ)理論相聯(lián)系,擴(kuò)大中醫(yī)認(rèn)識(shí)疾病、治療疾病的視野,從而更好地繼承與發(fā)展中醫(yī)學(xué)理論。

1 原癌基因與抑癌基因——?dú)庵谌?和則為正

正氣,相對(duì)于邪氣而言,指人體內(nèi)具有抗病、祛邪、調(diào)節(jié)、修復(fù)及對(duì)外環(huán)境適應(yīng)等作用的一類細(xì)微物質(zhì)[4]。由此可見(jiàn),只要是維系人體正常功能的物質(zhì),均可被稱為正氣。人體的生理功能可歸屬于“正氣”范疇。

原癌基因存在于正常細(xì)胞基因組中,不僅無(wú)害,反而對(duì)于細(xì)胞增殖等正常功能具有至關(guān)重要的作用,其編碼的蛋白也是細(xì)胞生存的必要蛋白[5]。以大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog,RAS)基因?yàn)槔?其編碼細(xì)胞內(nèi)具有三磷酸鳥(niǎo)苷酶(Guanosine Triphosphatase,GTPase)活性的蛋白,當(dāng)與三磷酸鳥(niǎo)苷(Guanosine Triphosphate,GTP)偶聯(lián)時(shí)RAS蛋白被激活以增加細(xì)胞增殖與生存[6]。這類功能對(duì)于細(xì)胞更新及創(chuàng)傷愈合的意義十分重大,若失去RAS基因的功能使細(xì)胞無(wú)法更新,則會(huì)出現(xiàn)一系列的健康問(wèn)題。這一點(diǎn)在化療的不良反應(yīng)方面體現(xiàn)得尤其明顯:皮膚上皮無(wú)法更新,輕則皮疹,重則手足脫皮;腸上皮細(xì)胞無(wú)法更新則會(huì)引起惡心嘔吐,血細(xì)胞無(wú)法更新則易出現(xiàn)出血、貧血及感染。此外,表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)/基因家族編碼的某些受體酪氨酸激酶;血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)基因家族編碼的VEGF等都是廣泛存在于各種組織中維持生命活動(dòng)的基本物質(zhì)[7-10]。因此,原癌基因及其生理狀態(tài)下產(chǎn)生的功能應(yīng)歸屬于“正氣”范疇。

同理,抑癌基因指存在于正常細(xì)胞內(nèi)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)并具有抑癌作用的基因[5]。以P53基因?yàn)槔?其所編碼的蛋白具有對(duì)環(huán)境壓力作出應(yīng)激反應(yīng)的功能,當(dāng)細(xì)胞受到大量紫外線輻射傷害時(shí)該蛋白會(huì)被誘導(dǎo)增加。P53途徑激活的最終結(jié)果是使受損細(xì)胞周期停止在DNA合成預(yù)備期(G1期),進(jìn)而修復(fù)脫氧核糖核酸(Deoxyribonucleic Acid,DNA)損傷,損傷嚴(yán)重時(shí)促進(jìn)細(xì)胞老化,甚至啟動(dòng)細(xì)胞凋亡。P53途徑的上述行為是因機(jī)體感受到環(huán)境中如“紫外線輻射忽然增多”等不利損傷而產(chǎn)生的,其通過(guò)細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控,無(wú)論是修復(fù)損傷DNA還是促使損傷細(xì)胞凋亡,都可歸于“正氣祛邪”的過(guò)程。由此可見(jiàn),野生型P53基因的作用同樣與中醫(yī)正氣的含義基本相合。

從原癌基因與抑癌基因兩方面的作用綜合來(lái)看,二者均在創(chuàng)傷修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮作用。創(chuàng)傷愈合可被視為典型的正氣“自我修復(fù)”過(guò)程,研究表明細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(Extracellular Regulated Protein Kinases,ERK1/2)信號(hào)通路及原癌基因c-Fos是創(chuàng)傷修復(fù)的重要組分且會(huì)被誘導(dǎo)而增強(qiáng)表達(dá)。另一方面,創(chuàng)傷愈合的關(guān)鍵在于血管新生,因此VEGF也與修復(fù)過(guò)程密切相關(guān),VEGF介導(dǎo)磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(Phosphoinositide 3-kinase,/Protein Kinase B,PI3K/AKT)信號(hào)通路激活,使細(xì)胞增殖、分化及遷移能力增強(qiáng)并抑制細(xì)胞凋亡,從而發(fā)揮促進(jìn)血管網(wǎng)絡(luò)重建的作用。然而原癌基因c-Fos發(fā)生激活突變會(huì)成為誘發(fā)腫瘤的因素之一,PI3K/AKT信號(hào)通路也與腫瘤血管新生關(guān)系密切[9,11-13]。之所以創(chuàng)傷愈合是機(jī)體自我修復(fù)的生理過(guò)程,是因?yàn)槠渲羞€有抑癌基因及相關(guān)信號(hào)通路在與之平衡。上述過(guò)程所引發(fā)的強(qiáng)增殖信號(hào)會(huì)與創(chuàng)傷應(yīng)激一同作為激活抑癌基因P53的刺激因素。所以在原癌基因及相關(guān)信號(hào)通路被激活產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng)的同時(shí),抑癌基因也產(chǎn)生了阻止細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)遷移的效應(yīng),原癌基因與抑癌基因互相牽制的平衡過(guò)程使機(jī)體得以適應(yīng)外界變化、修復(fù)疾病損傷的同時(shí)又不使細(xì)胞過(guò)度增殖產(chǎn)生腫瘤,這也是正氣發(fā)揮功能的體現(xiàn)。故而“體內(nèi)各種關(guān)系達(dá)到平衡”的生理狀態(tài)應(yīng)歸屬于“正氣“范疇。原癌基因與抑癌基因上述生理過(guò)程中的平衡也是正邪理論中對(duì)立統(tǒng)一關(guān)系的體現(xiàn)。

2 抑癌基因的二次打擊學(xué)說(shuō)——邪之所湊,其氣必虛

提及“正”與“邪”,則必然要聯(lián)系到“虛”與“實(shí)”。虛與實(shí),體現(xiàn)了人體正氣與病邪相互對(duì)抗消長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)形式的變化[14]。所謂“正虛”即是人體失去了應(yīng)該有的正常功能。

在惡性腫瘤中,抑癌基因功能的喪失是“正虛”的典型代表。1971年由Alfred G.Knudson教授首次提出的二次打擊學(xué)說(shuō)與中醫(yī)“先天不足,后天失養(yǎng)”的理論不謀而合。“二次打擊學(xué)說(shuō)”定義為:存在某種基因(抑癌基因)的2個(gè)拷貝(等位基因)都突變/缺失后會(huì)驅(qū)動(dòng)腫瘤的發(fā)生。KNUDSON[15]教授認(rèn)為,第一次抑癌基因突變發(fā)生在生殖細(xì)胞,因此個(gè)體內(nèi)所有細(xì)胞均帶有一個(gè)失活的等位基因,其各系統(tǒng)出現(xiàn)腫瘤的概率比正常人大大增加,這也可用于解釋腫瘤遺傳易感性的問(wèn)題。現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為腫瘤的發(fā)生發(fā)展受基因調(diào)控,與先天密切相關(guān)。《靈樞·天年》中“人之始生……以母為基,以父為楯”,所表達(dá)之意與人體基因組源于父母雙方的染色體這一理論相符。“腎-十二經(jīng)-奇經(jīng)”理論與循經(jīng)部位上的腫瘤基因異常也有聯(lián)系。故而“腫瘤遺傳易感性”可以歸屬于先天不足所致“正虛”的范疇[16]。

抑癌基因第二次突變發(fā)生在出生后的體細(xì)胞中。突變后的基因會(huì)與各類環(huán)境因素如飲食等相互糾合引發(fā)腫瘤。P53基因在體細(xì)胞中的突變就十分常見(jiàn),近年研究證明,少數(shù)P53基因突變可產(chǎn)生抑制惡性腫瘤形成的作用,而腸道中持續(xù)存在的沒(méi)食子酸卻會(huì)將這種抑癌作用轉(zhuǎn)換為促癌作用。沒(méi)食子酸由腸道中某些菌株產(chǎn)生。腸道菌群是在出生后構(gòu)建并不斷變化的。出生后的各種不良生活方式均可造成菌群失衡[17-18]?？梢?jiàn)此類基因突變致癌過(guò)程與中醫(yī)對(duì)“后天失養(yǎng)”的認(rèn)識(shí)更為相合。如今中醫(yī)將“脾為后天之本”與腸道菌群的功能相聯(lián)系,認(rèn)為二者有著千絲萬(wàn)縷的關(guān)系。而從《黃帝內(nèi)經(jīng)》起始,“顧護(hù)脾胃”的思想便為歷代醫(yī)家所重視。金元四大家之一的李東垣更是認(rèn)為“脾胃內(nèi)傷,百病由生”[19]。

先天不足加后天失養(yǎng)導(dǎo)致正氣虧虛,正氣虧虛無(wú)力修復(fù)機(jī)體損傷,邪氣乃生,疾病由此而成。隨著更多腫瘤相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn),二次打擊假說(shuō)也在不斷更新完善。抑癌基因中必需基因(Essential Genes)的發(fā)現(xiàn)建立了抑癌基因的連續(xù)模型,旨在說(shuō)明抑癌基因促進(jìn)腫瘤發(fā)生的作用并非一個(gè)離散的“是與否”過(guò)程,而是與抑癌基因突變劑量相關(guān)的連續(xù)過(guò)程[20-21]。在中醫(yī)理論中,“正虛”這一病機(jī)過(guò)程恰恰也多是日久而成。

3 癌基因——?dú)庵谌?不和為邪

邪氣是對(duì)應(yīng)于正氣而存在的概念。沒(méi)有正氣,則無(wú)法區(qū)分邪氣。正如同沒(méi)有正常就無(wú)法區(qū)分異常?！端貑?wèn)·六微旨大論篇》曰:“當(dāng)其位則正,非其位則邪。”張介賓在《類經(jīng)·情志九氣》中也提到:“氣之在人,和則為正氣,不和則為邪氣?！笨梢?jiàn)以正邪立論需把正邪視為對(duì)立統(tǒng)一的整體,邪氣依靠正氣而體現(xiàn)。如果說(shuō)人體的生理功能歸屬于“正氣”范疇,生理功能的減弱歸納為“正虛”范疇,那么機(jī)體內(nèi)未見(jiàn)“正虛”而出現(xiàn)了原本生理功能的異常增多或出現(xiàn)了不應(yīng)有的特殊功能則可歸屬于“邪實(shí)”范疇。這些異常的功能其實(shí)是正氣系統(tǒng)內(nèi)各種關(guān)系失去平衡的產(chǎn)物,即“氣之在人,不和則為邪氣”[22]。

這一點(diǎn)首先體現(xiàn)在原癌基因激活突變?yōu)榘┗蛏稀＝陙?lái)多項(xiàng)研究表明,Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog,KRAS)基因的突變至少會(huì)引起以下功能的異常增多。其一,KRAS突變使其表達(dá)出更多KRAS蛋白。與此同時(shí),胞質(zhì)內(nèi)異戊烯化酶的表達(dá)增加了具有成熟功能的膜KRAS蛋白數(shù)量,不斷激活如促分裂原活化的蛋白激酶(Mitogenactivated Protein KinaseB,MAPK)、PI3K/AKT等下游信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞增殖。其二,KRAS 12D基因突變的細(xì)胞中替代性致癌基因(如基因Myc)的拷貝數(shù)增加,與KRAS雜合突變會(huì)共同驅(qū)動(dòng)腫瘤的發(fā)生。其三,KRAS基因突變與細(xì)胞代謝改變密切相關(guān)。有研究表明KRAS突變提高了小鼠成纖維細(xì)胞糖酵解通量并增加了細(xì)胞對(duì)于生物合成過(guò)程中谷氨酰胺的利用。在體外培養(yǎng)的人乳腺組織中,幾種與糖酵解有關(guān)的基因如己糖激酶(Hexokinase 1,HK1)基因、磷酸果糖激酶血小板(Phosphofructokinase Platelet,PFKP)等在具有KRAS基因突變的乳腺腫瘤組織中表達(dá)水平明顯比正常乳腺組織更高。此外,KRAS基因突變可以驅(qū)動(dòng)免疫逃逸。近年來(lái)研究顯示,KRAS基因突變的細(xì)胞會(huì)表達(dá)更多的細(xì)胞程序性死亡-配體1(Programmed Death-ligand 1,PD-L1),從而使其躲避免疫細(xì)胞的殺傷[23-29]。

綜上所述,原本體內(nèi)原癌基因與抑癌基因的功能處于相互平衡的狀態(tài),KRAS基因突變后使得一系列對(duì)于細(xì)胞增殖有利的功能不斷激活,抑制腫瘤生長(zhǎng)的因素就顯得處于“弱勢(shì)”,此時(shí)多余出來(lái)的功能便是一種異常的功能,邪氣便隨之得以體現(xiàn)。正所謂“氣之在人,不和則為邪”。邪氣本不會(huì)無(wú)源而起,內(nèi)生之邪必因“一身之氣”本身出現(xiàn)異常而起。故薛雪在《醫(yī)經(jīng)原旨》中提到:“萬(wàn)物之生,皆由陽(yáng)氣。但陽(yáng)和之火則生物,亢烈之火反害物,故火太過(guò)則氣反衰,火和平則氣乃壯。”

深入研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞的KRAS基因激活突變不僅會(huì)使某些功能異常增多,甚至?xí)按驂骸奔?xì)胞中的正常功能。例如,KRAS基因突變細(xì)胞中糖酵解增加的同時(shí)也可以發(fā)現(xiàn)氧化三羧酸循環(huán)(Tricarboxylic Acid Cycle,TCA cycle)的降低;KRAS基因突變促進(jìn)波形蛋白的表達(dá)卻降低E-鈣黏合素的表達(dá),從而增加細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的能力[25-29]。這便體現(xiàn)出邪氣內(nèi)生后反過(guò)來(lái)又會(huì)損耗正氣,引發(fā)正氣愈虛邪氣漸增的病理過(guò)程。

4 基因異常的腫瘤轉(zhuǎn)移——邪勝正衰,癌毒傳舍

經(jīng)典模型認(rèn)為,細(xì)胞積累突變,首先驅(qū)動(dòng)原發(fā)腫塊的形成[30]。這是邪氣在體內(nèi)積累由量變引發(fā)質(zhì)變的過(guò)程。有研究表明,替代性致癌基因拷貝數(shù)增加與雜合KRAS突變共同作用激活下游信號(hào)通路從而驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生,但上述改變引發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移可能性較低[29-30]。無(wú)法排除某些情況下,腫瘤的發(fā)生可能單純是邪氣過(guò)盛的結(jié)果。然而邪氣一旦在體內(nèi)形成便會(huì)引發(fā)惡性循環(huán)使得邪氣不斷加重加深,進(jìn)而化生成毒。中醫(yī)癌毒的概念雖然沒(méi)有嚴(yán)格定論,但絕大多數(shù)醫(yī)家認(rèn)同癌毒具有病位深伏的特點(diǎn),這與基因的特點(diǎn)相一致——基因是人體一切生命活動(dòng)的總指揮,其深居于細(xì)胞核內(nèi),是機(jī)體最深層次、最本質(zhì)的生命活動(dòng)。癌毒在體內(nèi)不僅會(huì)逐漸積累,還會(huì)不斷損傷正氣,形成重復(fù)惡性循環(huán)[31]。

近年來(lái)研究表明,僅有KRAS基因突變會(huì)導(dǎo)致腫瘤具有侵襲性和部分去分化的特點(diǎn),但與轉(zhuǎn)移性腫瘤團(tuán)的形成關(guān)系并不明顯[28]。正常情況下,上皮細(xì)胞之間的擠壓會(huì)觸發(fā)一系列信號(hào)通路促使細(xì)胞凋亡從而維持上皮的功能及細(xì)胞密度,這可以部分解釋接觸抑制這種生理現(xiàn)象。而KRAS V12突變或者其他具有侵入性的腫瘤基因突變細(xì)胞會(huì)“劫持”這一通路,從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞突破基底膜進(jìn)而出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。同時(shí),KRAS突變?cè)谡T導(dǎo)上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT)信號(hào)上調(diào)波形蛋白的同時(shí)會(huì)下調(diào)E-鈣黏合素的表達(dá),使細(xì)胞容易從原組織中脫落,并逐漸遷移到其他組織中。而只有在P53基因缺陷的基礎(chǔ)上再出現(xiàn)了侵襲性KRAS V12突變,細(xì)胞才會(huì)在具有侵襲性的同時(shí)形成腫塊[28-30]。以上腫瘤在分子層面上的轉(zhuǎn)移行為可以解釋為:邪氣在體內(nèi)引發(fā)一系列惡性循環(huán)致使邪氣不斷積累,最終形成癌毒;邪氣不斷耗損正氣,致使正虛無(wú)力固著癌毒兩方面的過(guò)程,二者對(duì)于腫瘤轉(zhuǎn)移都必不可少。

5 基因突變的腫瘤治療——正邪兼顧,以和為貴

腫瘤的發(fā)生是正氣系統(tǒng)內(nèi)部各因素失衡導(dǎo)致邪氣內(nèi)生的結(jié)果,邪氣盤(pán)踞于體內(nèi)損傷正氣,正氣不斷損傷而邪氣因惡性循環(huán)而不斷積累,以致邪氣積累、正氣漸虧。正氣虧損與邪氣積累均達(dá)到一定程度后,正虛無(wú)力固著邪氣,導(dǎo)致毒邪流注而發(fā)生轉(zhuǎn)移。從基因、分子層面解釋,可以得到相似結(jié)論,雖然以“正虛”為主的二次打擊足以引發(fā)部分癌癥,但更多腫瘤仍需額外的突變才會(huì)被誘發(fā)。非遺傳性腫瘤可能需要4種及以上引發(fā)關(guān)鍵信號(hào)通路異常的突變事件才會(huì)發(fā)生[20-21]。這也從分子角度解釋了為何多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為腫瘤的發(fā)生發(fā)展是“本虛標(biāo)實(shí),虛實(shí)夾雜”的復(fù)雜過(guò)程[32-35]。一系列病理狀態(tài)其實(shí)皆起因于失衡。無(wú)論是疾病還是證候其實(shí)都是在不同層次上基因網(wǎng)絡(luò)失衡的表現(xiàn)[36-37]。疾病起于失衡,故而治療時(shí)應(yīng)“以平為期”。具體到正邪理論上便是“補(bǔ)其不足,損其有余”。如前所述,腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)“本虛標(biāo)實(shí),虛實(shí)夾雜”的復(fù)雜過(guò)程,故而治療無(wú)論何期,均應(yīng)正邪兼顧,辨清主次,一般不可純攻純補(bǔ)[38]。

以邪實(shí)為主時(shí),治療關(guān)鍵在于祛邪消癌,輔以扶助正氣。南京中醫(yī)藥大學(xué)以周仲英教授“癌毒”理論為基礎(chǔ)擬定的參白解毒方是此類治療的典型代表。方以苦參、白花蛇舌草為君藥,取其解毒祛邪之效。輔以黨參、白術(shù)益氣健脾,使祛邪不傷正。全方以祛邪為主,邪正兼顧?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究也表明,參白解毒方下調(diào)了B細(xì)胞淋巴瘤-2基因(B Cell Lymphoma-2,Bcl-2)等原癌基因的表達(dá)。原癌基因功能被異常激活后抵抗細(xì)胞凋亡促進(jìn)增殖則為典型的邪實(shí)狀態(tài)[39-40]。

以正虛為主時(shí),治療則應(yīng)培補(bǔ)正氣,兼以祛邪。轉(zhuǎn)移是正氣難與邪氣相抗衡的體現(xiàn),說(shuō)明正邪斗爭(zhēng)中的微妙平衡被打破。此時(shí)正氣虧虛無(wú)力固著邪氣于原位導(dǎo)致邪氣流竄,矛盾主要集中在正氣虧虛之上,故以益氣為主培補(bǔ)正氣之不足,活血為輔祛除瘀滯之邪?，F(xiàn)代分子機(jī)制研究表明,益氣活血方可顯著上調(diào)惡性腫瘤細(xì)胞株的E-鈣黏合素表達(dá),從而加強(qiáng)相鄰細(xì)胞間的聯(lián)系,減少細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的概率。前述研究發(fā)現(xiàn)KRAS突變會(huì)引起細(xì)胞中E-鈣黏合素表達(dá)減少,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移是邪氣傷正的體現(xiàn)。此次研究表明,益氣活血方可顯著上調(diào)腫瘤細(xì)胞E-鈣黏合素的表達(dá),解救被KRAS激活突變所“打壓”的生理功能屬于恢復(fù)機(jī)體正氣的過(guò)程。同時(shí)益氣活血配伍組合(黃芪-莪術(shù))抑制MAPK信號(hào)通路下調(diào)VEGF表達(dá),抑制腫瘤血管生成,從而干預(yù)荷瘤小鼠轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移。前述KRAS突變激活MAPK信號(hào)通路增加腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的能力是邪氣進(jìn)一步積累的結(jié)果。益氣活血配伍組合(黃芪-莪術(shù))抑制MAPK信號(hào)通路,是典型祛邪的過(guò)程。此外研究表明,對(duì)于轉(zhuǎn)移的抑制作用,黃芪-莪術(shù)配伍組合明顯高于單獨(dú)使用黃芪或莪術(shù)[41]。這就表明腫瘤發(fā)生發(fā)展病機(jī)復(fù)雜,中醫(yī)治療腫瘤需邪正兼顧。

“氣之在人,和則為正,不和則為邪”。從邪正盛衰基本病機(jī)考慮,采用“和法”治療腫瘤亦不失為良策。趙景芳教授提出的“微調(diào)平衡治癌法”即是“和法”在惡性腫瘤治療的代表。調(diào),和也。從整體觀出發(fā),協(xié)調(diào)全身原本不和諧的狀態(tài)以達(dá)到平衡的目的,既不是單純的扶正,又不直接使用活血化瘀等祛邪藥物,只在辨證基礎(chǔ)上因人而異適當(dāng)選用[38]。其中逍遙散、四逆散均為“和法”經(jīng)典方劑,柴胡-赤芍配伍組合則是其中核心藥對(duì),在趙景芳教授“微調(diào)二號(hào)方”中也作為核心配伍出現(xiàn)?，F(xiàn)代基礎(chǔ)研究表明,南柴胡-赤芍藥具有調(diào)控PI3K/AKT通路的作用。PI3K/AKT通路對(duì)葡萄糖代謝、細(xì)胞增殖與凋亡等具有調(diào)節(jié)作用。KRAS基因突變?cè)黾犹墙徒獾耐瑫r(shí)會(huì)降低氧化TCA cycle通量導(dǎo)致能量代謝異常,又可以異常激活PI3K/AKT通路增加細(xì)胞的侵襲性。柴胡-赤芍中多種有效成分可調(diào)節(jié)PI3K/AKT通路上多種蛋白的表達(dá),進(jìn)而抑制肝癌細(xì)胞增殖[42]。以上表明“和法”理論指導(dǎo)下的選方用藥有其相應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)與證據(jù)支撐。

6 討論

近代有學(xué)者認(rèn)為中醫(yī)基礎(chǔ)理論的核心是關(guān)系哲學(xué)[3]。正邪作為中醫(yī)概括疾病的基礎(chǔ)模型之一,可歸屬于關(guān)系認(rèn)識(shí)論中。由正氣的概念可知,機(jī)體的生理功能屬于“正氣”范疇。故而正常細(xì)胞中的原癌基因與抑癌基因及其在功能上的相互平衡均可歸屬于“正氣”范疇。抑癌基因的失活突變致其對(duì)應(yīng)生理功能的丟失則屬于“正虛”概念。關(guān)系認(rèn)識(shí)論中,疾病的產(chǎn)生是各部分間關(guān)系失衡的緣故。原癌基因與抑癌基因原本在功能上對(duì)立統(tǒng)一,原癌基因發(fā)生激活突變使其對(duì)應(yīng)功能增強(qiáng)而抑癌基因無(wú)法與之平衡時(shí),正邪關(guān)系出現(xiàn)失衡,從而導(dǎo)致邪氣的產(chǎn)生。此時(shí)原癌基因轉(zhuǎn)為癌基因,正氣化邪。邪氣居于體內(nèi),可引發(fā)機(jī)體惡性循環(huán),一是邪氣不斷積累日久成毒;二是邪氣暗耗,正氣漸虧。例如,KRAS基因突變的細(xì)胞既會(huì)繼續(xù)激活其下游基因,又會(huì)減少細(xì)胞正常E-鈣黏合素的表達(dá),從而增強(qiáng)細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的能力[30]。當(dāng)邪氣深重且正氣虧虛到達(dá)一定程度時(shí)正氣難以固著邪氣致使邪氣流竄,量變產(chǎn)生質(zhì)變而發(fā)生轉(zhuǎn)移。基于關(guān)系認(rèn)識(shí)論,疾病因關(guān)系失衡而產(chǎn)生,故而治療大法應(yīng)“以平為期”,務(wù)求恢復(fù)機(jī)體內(nèi)的平衡。臨床上一般正虛邪實(shí)并見(jiàn),此時(shí)辨證論治則應(yīng)分以邪實(shí)為主還是以正虛為主。此外,從邪正盛衰的基本病機(jī)考慮,從整體觀出發(fā),協(xié)調(diào)全身原本不和諧狀態(tài)的“和法”也是腫瘤治療中的良策[38]。多項(xiàng)現(xiàn)代藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)也證明了在中醫(yī)理論指導(dǎo)下的遣方用藥治療腫瘤具有多靶點(diǎn)、多層次的機(jī)制。中醫(yī)取象比類的思維是將看到的現(xiàn)象(癥狀)進(jìn)行歸納辨證,而基因的種種行為可以說(shuō)是借助現(xiàn)代科技觀察到的一種“癥狀”。我們可以利用現(xiàn)代研究以補(bǔ)充中醫(yī)辨證的依據(jù),從而進(jìn)一步支撐中醫(yī)自己的理論。以惡性腫瘤為切入點(diǎn),探討抑癌基因、原癌基因及癌基因中的正邪關(guān)系,以期為中醫(yī)辨證論治提供更多的依據(jù)。由于疾病的復(fù)雜性,只對(duì)中醫(yī)正邪理論與腫瘤相關(guān)基因做了簡(jiǎn)單歸納,更加細(xì)化基因與證候之間的關(guān)系仍需進(jìn)一步臨床實(shí)踐與思考?xì)w納。

致謝:本文在中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腫瘤診療中心楊宇飛教授指導(dǎo)下,與多位博碩研究生合作完成,在此對(duì)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院提供的科研平臺(tái)以及給予幫助的老師及同學(xué)們表示衷心的感謝。