平肝潛陽(yáng)中藥治療肝陽(yáng)上亢型高血壓的分子機(jī)制研究

汪 陽(yáng) 楊 碩 高毛毛 孫立亞

(1 遼寧中醫(yī)藥大學(xué),沈陽(yáng),110847; 2 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第四醫(yī)院,沈陽(yáng),110101)

高血壓與遺傳因素或生活、工作壓力密切相關(guān),其患病率逐年上升。根據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委2019年8月發(fā)布的《中國(guó)高血壓防治現(xiàn)狀藍(lán)皮書(shū)2018》中公布的數(shù)據(jù),2012年我國(guó)18歲及以上人口的高血壓患病率為25.20%,2015年上升至27.90%。高血壓的常見(jiàn)證候是肝陽(yáng)上亢,其核心病機(jī)是肝腎陰虛、水不涵木、陰不制陽(yáng)、肝陽(yáng)亢擾于上。現(xiàn)代臨床研究發(fā)現(xiàn)高血壓肝陽(yáng)上亢型宏微觀信息融合診斷量表的證候積分≥243分時(shí),可診斷為肝陽(yáng)上亢證,而且表明該證型與心腦血管疾病的關(guān)系密切[1]?，F(xiàn)代研究證實(shí)肝陽(yáng)上亢的患者多是易怒的個(gè)體,具有過(guò)度思考、競(jìng)爭(zhēng)或攻擊性傾向[2]。中醫(yī)針對(duì)此類患者進(jìn)行辨證治療,有望停減西藥,減少不良反應(yīng)[3]。高血壓肝陽(yáng)上亢型的治法以平肝潛陽(yáng)為主,常用的方劑有天麻鉤藤飲、鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯、建瓴湯等,常用中藥包括:石決明、珍珠母、牡蠣、紫貝齒、代赭石、刺蒺藜、羅布麻、生鐵落等。這些中藥均具有平抑肝陽(yáng)的作用,能夠多角度、多層面、多靶點(diǎn)、穩(wěn)定持久地調(diào)控肝陽(yáng)上亢型高血壓患者的血壓水平及病情發(fā)展[4]。

本研究從中藥的作用途徑及靶點(diǎn)等角度對(duì)平肝潛陽(yáng)中藥及其有效成分治療肝陽(yáng)上亢型高血壓的相關(guān)分子機(jī)制綜述如下。

1 平肝潛陽(yáng)中藥調(diào)節(jié)修復(fù)血管

1.1 調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì) 在控制血壓方面,血管活性化合物發(fā)揮著極其重要的作用[5],血管活性化合物的濃度變化會(huì)導(dǎo)致原發(fā)性高血壓的發(fā)生和進(jìn)展[6],一氧化氮(Nitric Oxide,NO)可以影響血管細(xì)化作用的發(fā)揮[7],血管緊張素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ,AngⅡ)、血小板衍生生長(zhǎng)因子-BB(Platelet Derived Growth Factor BB,PDGF-BB)、血栓素B2(Thromboxane B2,TXB2)、前列環(huán)素(Prostacyclin,PGI2)及內(nèi)皮素-l(Endothelin-l,ET-1)等血管活性物質(zhì)同樣能夠帶來(lái)血壓的變化。姚佳梅等[8]臨床研究190例原發(fā)性高血壓患者的生化指標(biāo),發(fā)現(xiàn)與非肝陽(yáng)上亢證高血壓患者比較,肝陽(yáng)上亢證組患者的NO含量明顯降低,AngⅡ和PDGF-BB含量明顯升高,證實(shí)肝陽(yáng)上亢型高血壓患者存在多個(gè)血管活性物質(zhì)指標(biāo)的差異。而平肝潛陽(yáng)的中藥則可以作用于部分血管活性物質(zhì),馬愛(ài)翠等[9]采用高效液相色譜法體外測(cè)定平肝潛陽(yáng)中藥石決明的降血壓活性,發(fā)現(xiàn)石決明水提物具有一定的抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(Angiotensin Converting Enzyme,ACE)的作用。彭倩倩等[10]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)石決明能夠明顯改善高血壓肝陽(yáng)上亢模型大鼠的宏觀表征,并根據(jù)大鼠血清NO含量的改變,推測(cè)其可能是通過(guò)調(diào)節(jié)NO含量發(fā)揮平肝潛陽(yáng)的作用。李湘平等[11]則通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)平肝潛陽(yáng)方降低血壓,改善大鼠癥狀的療效確切,推測(cè)可能是通過(guò)改變生化指標(biāo)的含量,調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)實(shí)現(xiàn)的。楊文麗等[12]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)平陽(yáng)降壓方可降低自發(fā)性高血壓大鼠(Spontaneously Hypertensive Rats,SHR)肝陽(yáng)上亢證模型血漿中腎素、AngⅡ、血漿醛固酮的含量,其降壓效果同卡托普利相當(dāng),初步判斷平陽(yáng)降壓方的降壓機(jī)制與降低血漿中腎素、AngⅡ、血漿醛固酮的含量有關(guān)。姚佳梅等[13]同樣發(fā)現(xiàn)高血壓肝陽(yáng)上亢證模型大鼠血管組織中PDGF-BB含量增加及表達(dá)增強(qiáng),平肝潛陽(yáng)法方藥干預(yù)后含量下降及表達(dá)受到顯著抑制。王洪博[14]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)潛陽(yáng)通絡(luò)方可能是通過(guò)降低高血壓大鼠兒茶酚胺、血管緊張素受體、內(nèi)皮素受體、ET和AngⅡ水平,增加NO含量等途徑實(shí)現(xiàn)有效降壓的。綜上所述,單味中藥或中藥復(fù)方平肝潛陽(yáng)的效果可能是通過(guò)調(diào)節(jié)單個(gè)或多個(gè)血管活性物質(zhì)綜合的結(jié)果,但是由于各個(gè)實(shí)驗(yàn)的樣本量不夠大,藥物組合不統(tǒng)一,單個(gè)實(shí)驗(yàn)研究的血管活性物質(zhì)不夠全面,均增加了實(shí)驗(yàn)結(jié)果的偏差,平肝潛陽(yáng)的藥物具體作用于某一種血管活性物質(zhì)或同時(shí)調(diào)節(jié)多種活性物質(zhì)的分子機(jī)制有待進(jìn)一步考究,這將為平肝潛陽(yáng)中藥治療肝陽(yáng)上亢型高血壓提供新的見(jiàn)解和治療方向。

1.2 修復(fù)血管內(nèi)皮功能障礙 控制血管功能的細(xì)胞主要是血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞,這些細(xì)胞是血管穩(wěn)態(tài)的重要參與者[15],其功能障礙會(huì)導(dǎo)致血管病變的發(fā)展和惡化,血管內(nèi)皮功能障礙可發(fā)生在主動(dòng)脈和腎動(dòng)脈等大血管,亦可累及微血管造成視網(wǎng)膜和腎功能損傷[16],異常血管反應(yīng)又會(huì)導(dǎo)致不同的動(dòng)脈疾病,包括糖尿病、高血壓、慢性腎臟疾病、動(dòng)脈粥樣硬化等[17],貫穿于高血壓整個(gè)疾病過(guò)程中,參與了高血壓的發(fā)生與發(fā)展。因此,內(nèi)皮功能障礙與高血壓的主要危險(xiǎn)因素及發(fā)病過(guò)程有關(guān)[18]。有分析發(fā)現(xiàn),與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療肝陽(yáng)上亢型高血壓比較,中西醫(yī)結(jié)合治療在修復(fù)患者的血管內(nèi)皮功能障礙方面的療效更加突出,能更好地控制血壓[19]。當(dāng)然,降壓的中藥有很多,有研究從平肝潛陽(yáng)的中藥羅布麻中獲得提取物,其能夠舒張血管,應(yīng)用于高血壓患者的療效明顯[20]。付劍江等[21]同樣研究羅布麻葉提取物的抗高血壓作用機(jī)制,發(fā)現(xiàn)其可顯著增加血管內(nèi)皮部分酶的含量,推測(cè)可能是通過(guò)激活受部分酶影響的信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo),從而實(shí)現(xiàn)降壓。鄧林華等[22]納入160例符合標(biāo)準(zhǔn)的原發(fā)性高血壓患者,使用平肝降壓膠囊進(jìn)行治療,治療后患者的血液黏稠度、ET、AngⅡ的水平均較治療前降低,患者的血壓下降并且改善了臨床癥狀。劉真等[23]觀察觀察組清肝降火、通脈活絡(luò)類中藥配伍治療高血壓患者的療效,對(duì)照組則服用牛黃降壓丸,最終得出觀察組總有效率比對(duì)照組高出21.1%的結(jié)果,并表明該中藥配伍能改善動(dòng)脈內(nèi)皮功能,降低血壓。海峰等[24]研究發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯中劑量組、高劑量組中蛋白的表達(dá)和蛋白激酶的表達(dá)均升高,使得血管內(nèi)皮細(xì)胞的活性增加,從而實(shí)現(xiàn)了降壓。內(nèi)皮功能障礙在高血壓發(fā)生發(fā)展中的作用日益受到重視,改善血管內(nèi)皮功能障礙可能是防控高血壓的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。由于血管內(nèi)皮功能障礙與高血壓的關(guān)系及作用機(jī)制復(fù)雜,是否能夠通過(guò)找到影響內(nèi)皮功能障礙發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵分子靶點(diǎn)來(lái)精準(zhǔn)調(diào)控血壓,這值得我們深思,也將有待更多的基礎(chǔ)和臨床研究提供證據(jù)。

1.3 改善血管重構(gòu) 血管重構(gòu)是引起高血壓最關(guān)鍵的并發(fā)癥之一[25],炎癥反應(yīng)激活和氧化應(yīng)激促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖,這是高血壓中病理性血管重構(gòu)的原因[26]。近年來(lái),越來(lái)越多的研究證實(shí)中藥具有防治血管重構(gòu)的作用,能夠緩解臨床癥狀并降低并發(fā)癥[27]。郭金昊等[28]通過(guò)實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)刺蒺藜能夠明顯降低老年SHR的血壓,并且能夠抑制主動(dòng)脈血管重構(gòu),進(jìn)一步推測(cè)其可能是通過(guò)改善血管重構(gòu)來(lái)影響血壓。另有實(shí)驗(yàn)研究顯示平肝潛陽(yáng)湯能夠改善原發(fā)性高血壓引起的血管重構(gòu)并且效果突出,在平肝潛陽(yáng)湯治療后的大鼠與SHR組大鼠比較,血管重構(gòu)的行為學(xué)檢查和組織學(xué)、形態(tài)學(xué)表現(xiàn)明顯改善,證實(shí)平肝潛陽(yáng)湯能夠發(fā)揮抑制血管重構(gòu)的作用[29]。鐘廣偉等[30]將SHR隨機(jī)平分成未治療SHR組、依那普利組和平肝潛陽(yáng)法組,正常對(duì)照組則是數(shù)量相同的SD大鼠,觀察后發(fā)現(xiàn)未治療SHR組大鼠的血壓較正常對(duì)照組明顯上升,主動(dòng)脈中層厚度、腔內(nèi)徑比值增大,主動(dòng)脈壁血管平滑肌表型變化,動(dòng)脈壁脂聯(lián)素表達(dá)減弱。使用藥物的2組與未治療SHR組比較,收縮壓、主動(dòng)脈中膜厚度、腔內(nèi)徑比值均下降,重要的是動(dòng)脈壁脂聯(lián)素及蛋白的表達(dá)較前增強(qiáng),主動(dòng)脈壁血管平滑肌的表型變化得到逆轉(zhuǎn)。所以實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步說(shuō)明平肝潛陽(yáng)法能夠明顯改善動(dòng)脈血管的重構(gòu),與上調(diào)血管脂聯(lián)素的表達(dá)關(guān)系密切,這將有待進(jìn)一步深入研究證實(shí)。目前,雖然臨床研究均發(fā)現(xiàn)早期、長(zhǎng)期使用平肝潛陽(yáng)中藥治療肝陽(yáng)上亢型高血壓具有防止血管重構(gòu)發(fā)生的作用,但是平肝潛陽(yáng)中藥治療肝陽(yáng)上亢型高血壓潛在的改善血管重構(gòu)的分子機(jī)制仍然未知,需要我們未來(lái)進(jìn)一步地研究和深入探索,這也為尋找和研發(fā)平肝潛陽(yáng)藥物防治高血壓血管重構(gòu)提供了新的可能。

2 平肝潛陽(yáng)中藥調(diào)節(jié)微循環(huán)障礙

無(wú)論引發(fā)血壓升高的機(jī)制如何,全身脈管系統(tǒng)的功能和結(jié)構(gòu)變化都是長(zhǎng)期高血壓的最終結(jié)果。這些變化可以發(fā)生在大血管中,也可以發(fā)生在微血管中。為組織提供氧氣、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和代謝物幾乎完全發(fā)生在微循環(huán)(包括阻力小動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈)中,對(duì)微循環(huán)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行充分灌注對(duì)于組織和器官功能的完整性至關(guān)重要,微血管變化發(fā)生得非常早,全身性的微循環(huán)障礙是高血壓晚期并發(fā)癥的標(biāo)志[31]。微循環(huán)障礙的程度會(huì)推動(dòng)原發(fā)性高血壓的進(jìn)展,微循環(huán)的狀態(tài)則可以反映原發(fā)性高血壓肝陽(yáng)上亢證的程度[32]。賀信祥等[33]對(duì)68例高血壓患者血液流變學(xué)進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果是患者的血液流變學(xué)檢測(cè)指數(shù)明顯增高,會(huì)出現(xiàn)微循環(huán)障礙,甚至導(dǎo)致心肌受損、心肌梗死、猝死和腦卒中等危重疾病的發(fā)生。WANG等[34]使用活體淋巴成像系統(tǒng)觀察SHR,闡明SHR較正常組出現(xiàn)微循環(huán)障礙。王彩云[35]通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方鉤藤降壓湯劑具有改善微循環(huán)的作用,能夠調(diào)節(jié)血壓,防止并發(fā)癥的發(fā)生。因此,該領(lǐng)域的相關(guān)研究表明,通過(guò)調(diào)節(jié)微循環(huán)障礙對(duì)肝陽(yáng)上亢型高血壓的治療更有益,其調(diào)節(jié)微循環(huán)障礙的分子機(jī)制是否可以減少臨床癥狀,需要進(jìn)一步深入研究,該機(jī)制的研究將有助于研發(fā)新藥,并為進(jìn)一步探索其發(fā)病原因提供了研究方向和理論指導(dǎo)。

3 平肝潛陽(yáng)中藥調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)

目前,炎癥反應(yīng)影響著高血壓及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[36],并與高血壓構(gòu)成了一個(gè)自我延續(xù)的惡性循環(huán)。炎癥反應(yīng)會(huì)加劇高血壓和隨后的高血壓性心臟肥大[37],也會(huì)導(dǎo)致高血壓危象中靶器官的損傷[38],炎癥反應(yīng)過(guò)程在高血壓的發(fā)病機(jī)制中占有重要地位,探索引起高血壓和器官損傷的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物近年來(lái)備受關(guān)注[39]。付慧等[40]實(shí)驗(yàn)研究表明機(jī)體炎癥反應(yīng)參與高鹽誘導(dǎo)的高血壓的發(fā)生發(fā)展甚至可引起腎臟損傷,其炎癥反應(yīng)可能受P-選擇素糖蛋白配體-1影響。韋延忠等[41]對(duì)156例肝氣郁結(jié)型、153例肝陽(yáng)上亢型高血壓患者以及139例健康體檢者的氧化應(yīng)激標(biāo)志物含量進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果表明與健康患者比較,另外2組患者氧化應(yīng)激功能明顯降低,其中,與肝氣郁結(jié)患者比較,肝陽(yáng)上亢型患者的血清炎癥介質(zhì)水平改變顯著。胡芳等[42]臨床研究證實(shí)潛陽(yáng)熄風(fēng)湯聯(lián)合針灸可能夠有效調(diào)節(jié)肝陽(yáng)上亢型H型高血壓患者血管內(nèi)皮功能,減輕炎癥反應(yīng)。鐘廣偉等[43]將348例早、中期原發(fā)性高血壓(肝陽(yáng)上亢證)的患者平分2組,觀察組給予平肝潛陽(yáng)方,對(duì)照組則服用苯磺酸左旋氨氯地平片,治療后發(fā)現(xiàn)2組血壓變異性和夜間血壓下降率均降低,且血清AngⅡ和超敏C反應(yīng)蛋白水平下降顯著,血清降鈣素基因相關(guān)肽水平明顯上升,另外,在改善癥狀以及降低心率、總膽固醇、三酰甘油和高密度脂蛋白方面觀察組也更優(yōu),推測(cè)平肝潛陽(yáng)方可能通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)及抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin Angiotensin Aldosterone System,RAAS)活性實(shí)現(xiàn)降壓、改善癥狀、調(diào)節(jié)血脂的作用。因此,減輕炎癥反應(yīng)對(duì)調(diào)控血壓和高血壓介導(dǎo)的器官損傷方面有著積極的作用,平肝潛陽(yáng)的中藥對(duì)肝陽(yáng)上亢型高血壓患者的炎癥反應(yīng)水平的影響已經(jīng)被證實(shí),平肝潛陽(yáng)的中藥調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的分子機(jī)制值得我們進(jìn)行更大樣本量的研究,對(duì)炎癥反應(yīng)標(biāo)志物的探索也有利于對(duì)高血壓的防治及其并發(fā)癥控制的研究。

4 平肝潛陽(yáng)中藥防治靶器官損害

長(zhǎng)期的高血壓最終將會(huì)造成心腦腎等靶器官的損害,其中腎損害在高血壓早期最為常見(jiàn)[44]。蘆波等[45]臨床研究發(fā)現(xiàn)上海地區(qū)中心性肥胖高血壓患者中,痰濕壅盛型及肝陽(yáng)上亢型最常見(jiàn),早期腎損害的發(fā)生率也較高,且伴有胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)。方媛等[46]臨床將40例陰虛陽(yáng)亢型老年高血壓早期腎損害患者平分2組,一組給予血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑或聯(lián)合鈣通道阻滯劑類藥物標(biāo)準(zhǔn)治療,另外一組則加服潛陽(yáng)育陰顆粒,結(jié)果顯示與對(duì)照組比較,加服潛陽(yáng)育陰顆粒的患者血清纖維化指標(biāo)水平、腎小管損傷指標(biāo)水平、楊氏模量等下降更顯著,且均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng),該研究應(yīng)用超聲剪切波彈性成像技術(shù)分析出潛陽(yáng)育陰顆粒能夠改善陰虛陽(yáng)亢型老年高血壓患者早期腎損害和腎臟纖維化。綜上所述,中醫(yī)辨證施治為防治高血壓靶器官損害提供了理論依據(jù)和臨床經(jīng)驗(yàn),是否可以通過(guò)研究高血壓靶器官損害的分子機(jī)制,找到高血壓作用于靶器官的靶點(diǎn)或信號(hào)通路,這將有利于探究中醫(yī)藥前瞻性地防治高血壓及其并發(fā)癥的作用,為中西醫(yī)結(jié)合治療高血壓及其并發(fā)癥的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究奠定基礎(chǔ)。

5 平肝潛陽(yáng)中藥調(diào)節(jié)免疫功能障礙

5.1 影響基因的表達(dá) 基因表達(dá)的改變會(huì)引起心臟損傷和血壓的改變,超30個(gè)基因評(píng)估了當(dāng)前的血壓基因組學(xué)知識(shí)[47],血壓失調(diào)的單基因形式為血壓調(diào)節(jié)、高血壓治療研究提供新思路。全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)確定了100多種與血壓表型相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性,并確定了可能的新血壓調(diào)節(jié)途徑和藥物靶點(diǎn)[48]。目前,分析單個(gè)基因具有局限性,引發(fā)我們對(duì)多個(gè)基因多態(tài)性組合效應(yīng)的猜想[49]。通過(guò)測(cè)定基因表達(dá)的改變有助于探究高血壓基因組學(xué)的奧秘,不同藥物對(duì)基因表達(dá)的擴(kuò)增或減少將被用于評(píng)價(jià)患者的治療效果,未來(lái)對(duì)高血壓患者臨床療效和客觀指標(biāo)的研究與基因表達(dá)聯(lián)系起來(lái),從中發(fā)現(xiàn)高血壓基因組學(xué)的規(guī)律,將能夠更好地指導(dǎo)臨床治療高血壓。研究顯示肝陽(yáng)上亢型高血壓患者的TH基因較健康人表達(dá)過(guò)度,故TH基因的擴(kuò)增被推測(cè)是肝陽(yáng)上亢型高血壓的分子機(jī)制之一[50]。實(shí)驗(yàn)顯示平肝潛陽(yáng)方藥能夠調(diào)節(jié)下丘腦組織中相關(guān)基因的表達(dá),提示該方降低血壓,改善大鼠宏觀表征的作用可能與調(diào)節(jié)該基因的表達(dá)關(guān)系密切[51]。綜上所述,基因組學(xué)研究對(duì)治療肝陽(yáng)上亢型高血壓有了全新解讀,這將推動(dòng)未來(lái)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)對(duì)藥物的研發(fā),啟發(fā)我們積極使用新技術(shù)治療高血壓,雖然從基因組學(xué)探究高血壓的治療充滿了挑戰(zhàn),但是這將是未來(lái)發(fā)展的趨勢(shì),極具戰(zhàn)略意義。

5.2 調(diào)控蛋白質(zhì)的表達(dá) 蛋白質(zhì)組學(xué)能夠有效的解釋中藥及復(fù)方治療疾病的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)[52],從蛋白質(zhì)組學(xué)出發(fā)研究肝陽(yáng)上亢型高血壓的病理機(jī)制,對(duì)指導(dǎo)高血壓的臨床治療和發(fā)現(xiàn)新的藥物標(biāo)志蛋白提供了新的方向。鐘廣偉等[53]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)平肝抑陽(yáng)方治療后的肝陽(yáng)上亢證偏頭痛大鼠的淋巴細(xì)胞蛋白表達(dá)有所改變,其中11個(gè)確定的蛋白點(diǎn)可能作用于其臨床療效。ZHANG等[54]發(fā)現(xiàn)平肝潛陽(yáng)方可降低肝陽(yáng)上亢自發(fā)性高血壓大鼠的煩躁程度、結(jié)膜充血和收縮壓,通過(guò)深入分析成功鑒定出差異表達(dá)的腎上腺蛋白。另有臨床研究將32例肝陽(yáng)上亢偏頭痛患者隨機(jī)平分為2組,分別予以平肝抑肝陽(yáng)中藥、氟桂利嗪膠囊治療,結(jié)果顯示觀察組比對(duì)照組治愈率高出12.5%,平肝抑肝陽(yáng)藥對(duì)患者臨床不適癥狀的改善效果更優(yōu),并且觀察組獲得6個(gè)下調(diào)蛋白表達(dá)和14個(gè)上調(diào)蛋白表達(dá),處理后還得到6種下調(diào)蛋白中4種增強(qiáng)蛋白表達(dá)和14種上調(diào)蛋白中11種低蛋白表達(dá),并成功鑒定出12個(gè)差異蛋白點(diǎn)中的10個(gè),其中有一些蛋白質(zhì)與肝陽(yáng)上亢偏頭痛密切相關(guān),因此平肝抑肝陽(yáng)藥對(duì)肝陽(yáng)上亢偏頭痛患者的影響可能與調(diào)節(jié)部分蛋白表達(dá)有關(guān)[55]。鐘廣偉等[56]對(duì)26例肝陽(yáng)上亢的高血壓患者采用平肝抑陽(yáng)藥治療2個(gè)療程,結(jié)果檢測(cè)出肝陽(yáng)上亢證高血壓患者治療后15個(gè)下調(diào)蛋白中有12個(gè)蛋白表達(dá)升高,10個(gè)上調(diào)蛋白中有6個(gè)蛋白表達(dá)下降。胡小勤等[57]使用天麻鉤藤飲含藥血清干預(yù)高血壓肝陽(yáng)上亢證細(xì)胞模型,結(jié)果顯示天麻鉤藤飲可以調(diào)節(jié)12個(gè)差異蛋白點(diǎn),并推測(cè)這是治療高血壓肝陽(yáng)上亢證療效的重要分子機(jī)制。綜上所述,蛋白質(zhì)組學(xué)的整體性、復(fù)雜性、動(dòng)態(tài)性、階段性、穩(wěn)定性等特點(diǎn)與中醫(yī)證候的整體觀念、辨證論治思想相統(tǒng)一[58],通過(guò)研究差異蛋白質(zhì)組學(xué)將有助于推動(dòng)中醫(yī)證候走向規(guī)范化與標(biāo)準(zhǔn)化,未來(lái)的精準(zhǔn)醫(yī)療體系也將不斷發(fā)展。

6 平肝潛陽(yáng)中藥調(diào)節(jié)代謝過(guò)程

代謝紊亂是導(dǎo)致高血壓的重要原因,也是現(xiàn)代高血壓的重要特征,補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)在治療高血壓方面發(fā)揮著重要作用,中醫(yī)中藥同樣是主要療法之一[59],因此,代謝組學(xué)技術(shù)越來(lái)越受到關(guān)注。經(jīng)查詢發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物的代謝途徑涉及氨基酸代謝、脂肪酸代謝、花生四烯酸代謝、糖代謝和磷脂代謝等[60],楊傳華等[61]使用液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)初步分析出肝陽(yáng)上亢型高血壓及陰陽(yáng)兩虛型高血壓的代謝模式,發(fā)現(xiàn)2種證型在雌二醇、白三烯、葡萄糖神經(jīng)酰胺、神經(jīng)酰胺、三酰甘油及甘油二酯上的代謝趨勢(shì)不同,肝陽(yáng)上亢證組前4種代謝物相對(duì)增多,而陰陽(yáng)兩虛證組后2種代謝物相對(duì)更多,這6種代謝物或能很好的鑒別這2種證候的高血壓。蔣海強(qiáng)和李運(yùn)倫[62]檢測(cè)發(fā)現(xiàn)相對(duì)于健康志愿者,肝陽(yáng)上亢型高血壓患者機(jī)體脂肪酸代謝明顯有變化,體內(nèi)油酸、亞油酸代謝亦相異,基于此,DONG等[63]研究天麻鉤藤湯對(duì)肝陽(yáng)上亢型SHR的降壓作用,并通過(guò)代謝組學(xué)方法探討其機(jī)制。將大鼠隨機(jī)分組,對(duì)大鼠血漿樣品進(jìn)行代謝譜分析,結(jié)果從血漿代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了47種潛在的生物標(biāo)志物,其中15種生物標(biāo)志物受天麻鉤藤湯調(diào)節(jié)。此項(xiàng)研究表明天麻鉤藤湯具有降壓活性,與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)相關(guān),并通過(guò)調(diào)節(jié)甘油磷脂,鞘磷脂,能量和氨基酸的代謝介導(dǎo)15種生物標(biāo)志物。眾多研究者們采用代謝組學(xué)方法研究高血壓,從其不同證型的發(fā)病機(jī)制、潛在生物標(biāo)志物、降壓藥物作用機(jī)制等多方面對(duì)生物體內(nèi)的代謝物進(jìn)行分析,探索不同證型的高血壓的代謝組學(xué)規(guī)律,啟迪我們是否可以將代謝物的變化作為高血壓診斷的依據(jù)、不同證型的區(qū)分點(diǎn)以及治療的靶點(diǎn)[64]。目前，高血壓代謝組學(xué)研究已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了零的突破，未來(lái)對(duì)代謝組學(xué)技術(shù)的研究和開(kāi)發(fā)仍然存在一定的挑戰(zhàn)，這需要我們?cè)谖磥?lái)不斷探索和積累，并為之不懈努力將迎來(lái)更多的代謝組學(xué)研究的曙光。

7 小結(jié)與展望

如今,醫(yī)學(xué)科研工作者對(duì)肝陽(yáng)上亢型高血壓的研究不僅僅關(guān)注在宏觀層面,也在不斷深入對(duì)分子生物微觀層面機(jī)制上的研究,這為肝陽(yáng)上亢型高血壓的基礎(chǔ)和臨床研究提供了發(fā)展方向,為臨床治療肝陽(yáng)上亢型高血壓提供了理論依據(jù)和治療思路,希望對(duì)中西醫(yī)結(jié)合施治有所幫助。目前,對(duì)治療肝陽(yáng)上亢型高血壓的中藥研究較多的是有效單體或中藥組合復(fù)方,對(duì)中藥分子機(jī)制上的研究則相對(duì)較少,未來(lái)的研究應(yīng)當(dāng)不斷吸收新技術(shù)、新方法,利用分子生物學(xué)、分子藥理學(xué)等精準(zhǔn)研究中醫(yī)中藥規(guī)律,有望從科學(xué)研究角度解釋中醫(yī)中藥的傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)和理論。因此,從細(xì)胞、分子、基因及蛋白水平深入開(kāi)展肝陽(yáng)上亢型高血壓的研究,廣泛探索平肝潛陽(yáng)中藥的分子作用規(guī)律,將為后續(xù)深入完善對(duì)肝陽(yáng)上亢型高血壓的機(jī)制研究提供理論參考依據(jù),以期更好地指導(dǎo)臨床用藥,不斷擴(kuò)大藥源,改進(jìn)和革新劑型以開(kāi)發(fā)新藥,為高血壓治療帶來(lái)醫(yī)學(xué)突破和新機(jī)遇。

利益沖突聲明:無(wú)。