專利中藥復方治療腦出血的用藥規(guī)律

房子茹 徐 鵬 丁喜康 王 健

1.長春中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院，吉林長春 130117；2.長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院腦病科，吉林長春 130021

腦出血是腦卒中的第二大常見亞型，指非創(chuàng)傷性腦內血管破裂，引起腦實質內的血液淤積，也稱為自發(fā)性腦出血，其具有發(fā)病急、病情重、病死率高、致殘率高等特點[1-2]。目前西醫(yī)內科治療腦出血以脫水降顱壓、營養(yǎng)腦神經等對癥治療為主，缺乏特異性治療，藥物治療中rFⅦa 治療腦出血的臨床療效尚不確定，且可能增加血栓栓塞的風險。氨甲環(huán)酸可抑制血腫體積的擴張，降低早期死亡率，但從長期來看其獲益仍是未知的[2-3]。中醫(yī)藥治療腦出血歷史悠長，強調整體觀念，同時多靶點、多途徑、多環(huán)節(jié)地作用于本病，不但能夠抑制損傷，還能改善患者的預后[4-5]。中藥專利復方是中醫(yī)長久經驗累積與臨床實踐的結果，對新藥開發(fā)及臨床指導有著重要作用。本研究通過對國家專利系統(tǒng)中治療腦出血的中藥復方數(shù)據進行統(tǒng)計、分析，并得出其配伍規(guī)律和核心藥對，探尋新的中藥組群，以期為中醫(yī)藥在治療腦出血的臨床應用上提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據來源與檢索

登錄國家知識產權局專利網，進入專利檢索及分析系統(tǒng)中的“高級檢索”頁面。將檢索式設置為“發(fā)明名稱=（腦出血or 出血性中風or 出血性卒中）AND 摘要=（中醫(yī)or 方劑or 中藥or 中成藥or 配方）”進行專利檢索。篩選初步檢索結果獲得最終數(shù)據。專利檢索時間為建庫至2022 年10 月。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①治療腦出血的專利中藥復方；②治療腦出血的含中藥提取物專利；③專利名稱中不含“腦出血”字樣，但專利詳情中表述可治療腦出血的專利。排除標準：①治療腦出血的外用專利復方；②中西藥物混合使用的專利復方；③酒類、飲料類、保健品類；④在專利中沒有清晰注明復方的中藥組成。

1.3 數(shù)據規(guī)范及錄入

參照2020 年版《中華人民共和國藥典》[6]和《中藥大辭典》[7]將中藥名稱標準化。若專利復方的藥物組成一致，但劑型和劑量有差異，此復方只錄入1 次。雙人錄入數(shù)據并校對。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用Microsoft Office Excel 2019 和IBM SPSS Statistics 20.0 軟件對中藥及功效類別的頻次和系統(tǒng)聚類分析進行統(tǒng)計；應用中醫(yī)傳承輔助平臺v2.5 軟件對中藥的藥性、藥味及歸經進行頻次統(tǒng)計；通過IBM SPSS Modeler 18.0 軟件中Apriori 關聯(lián)規(guī)則建模分析；運用Cytoscape 3.9 軟件建立中藥共現(xiàn)核心復雜網絡，提取出緊密聯(lián)系的中藥組群。

2 結果

2.1 藥物頻數(shù)統(tǒng)計

通過對116 項初步檢索結果的篩選，獲得85 個符合納入及排除標準的中藥復方。包括332 味中藥，藥味數(shù)最多的中藥復方包含31 味，最少包含2 味，每個復方平均含有12.58 味中藥?？傤l次共1 069 次，其中共24 味頻次≥10 次的中藥。高頻藥物有紅花、當歸、黃芪等，見表1。根據功效分類，使用頻次≥10次的中藥，用藥頻次排在前3 位的是活血化瘀藥、平肝息風藥、補虛藥，見表2。

表1 用藥頻數(shù)統(tǒng)計

表2 功效類別頻數(shù)統(tǒng)計

2.2 中藥性味與歸經

藥性主要為溫、寒、平。藥味主要為苦、甘、辛味。歸經主要歸肝、心、脾經。見圖1。

圖1 中藥性味、歸經統(tǒng)計

2.3 高頻中藥關聯(lián)規(guī)則分析

對332 味藥物進行關聯(lián)規(guī)則分析，設定支持度≥10%，規(guī)則置信度≥60%，最大前項數(shù)為2。將具有較強關聯(lián)性的藥對和藥組由支持度從高到低的順序排序。共獲得兩項關聯(lián)規(guī)則7 條，其中支持度最高的是天麻-鉤藤，見表3。共獲得三項關聯(lián)規(guī)則9 條，其中支持度最高的是紅花-當歸-黃芪，見表4。

表3 二項關聯(lián)規(guī)則分析

表4 三項關聯(lián)規(guī)則分析

2.4 中藥核心復雜共現(xiàn)網絡構建

為了探究各中藥在整個網絡中的功能，發(fā)掘核心中藥間的關系，利用Cytoscape3.9 軟件建立中藥共現(xiàn)網絡，計算各中藥的連接度（Degree）、接近中心性（closeness centrality，CC）、中介中心性（betweennesscentrality，BC）等拓撲學屬性值。中藥的連接度越高，其對整體網絡的作用越大。為使網絡圖更直觀，將頻數(shù)為1 的中藥排除，得到網絡1（圖2A）；對網絡1中各中藥的Degree 值中位數(shù)進行計算，標記為s1，選取Degree 值＞s1 的節(jié)點構建網絡2（圖2B）。再將各中藥的Degree 值、BC 值和CC 值的中位數(shù)分別標注為q1、q2、q3。選取Degree 值＞s1，BC 值＞s2，CC 值＞s3的中藥，得到核心中藥網絡（圖2C）。其中節(jié)點較大且顏色較深，則表示中藥在網絡中作用較大；連線越粗越顯著，則中藥共同出現(xiàn)的頻率越高。核心中藥網絡的篩選過程見圖2，中藥核心網絡關系見圖3。前10 位核心中藥網絡拓撲屬性值見表5。

圖2 核心中藥網絡篩選示意圖

圖3 核心中藥網絡

2.5 核心中藥的聚類分析

對在構建藥物核心復雜共生網絡中得到的34 種核心藥物進行聚類分析，設置度量間距為23，獲得4組新的中藥組合。第1 組：全蝎、蜈蚣、黃芪、當歸、紅花、桃仁、川芎、赤芍、丹參；第2 組：甘草、澤瀉、竹茹、茯苓、黨參、生地黃、郁金、柴胡、葛根、桂枝、麻黃、雞血藤、地龍、桑枝；第3 組：石菖蒲、瓜蔞、牛膝、三七、水蛭；第4 組：銀杏葉、絲瓜絡、夏枯草、天麻、鉤藤、白芍。見圖4。

3 討論

腦出血在中醫(yī)屬于“中風”的范疇，病位在腦，與心、腎、肝、脾密切相關[8]。其病因是臟腑功能失調、正氣虧虛、五臟耗損、飲食勞傷等造成“痰瘀故邪”，損傷臟腑血脈，若痰瘀故邪、或血內溢形成的瘀血損傷臟腑氣血、臟神[9]。其為本虛標實、上盛下虛之病，本虛為肝腎陰虛、氣血不足，標實為風、火、痰、濕、血瘀[10]。

本研究納入治療腦出血的專利中藥復方共85個，包括中藥332 味。通過高頻藥物功效類別分析，排在前3 位的分別為活血化瘀藥、平肝息風藥和補虛藥，提示血瘀不暢是腦出血發(fā)病的病理基礎[11]；且中醫(yī)各大醫(yī)家以“瘀”為基礎，與辨證相結合，以活血、平肝、益氣等不同治則從瘀論治腦出血[12]。國醫(yī)大師任繼學教授治療腦出血主張“破血化瘀，泄熱醒神，豁痰開竅”，急性期治療更以“破血化瘀”為原則，常用水蛭等峻猛之品[13]；國醫(yī)大師周信有教授提出，腦出血的病因是“肝氣上逆、風陽上擾、氣血沖逆上壅，迫使血離經道”，治療上以“平肝熄風、重鎮(zhèn)潛陽、涼血止血”為主[14]。國醫(yī)大師陳紹宏教授認為腦出血的核心病機為“元氣虧虛、痰瘀互阻、風火相煽”，故在治療上提出了“復元醒腦、逐瘀化痰、泄熱熄風”多法并舉的治法[15]。

應用藥物頻率統(tǒng)計顯示，高頻藥物有紅花、當歸、黃芪、川芎等。紅花與川芎均為活血化瘀藥，有行血、和血、破血之功[16]。紅花味辛而溫，為通瘀活血之要藥，藥理研究表明紅花黃色素可舒張周圍血管，抑制血小板聚集[17]。川芎辛香行散，為血中之氣藥，臨床研究表明腦出血早期應用川芎素可促進對血腫的吸收與神經功能的恢復[18]。當歸甘溫質潤，為補血圣藥，其主要化學成分對造血系統(tǒng)、神經系統(tǒng)等均有藥理作用[19]。血瘀為病邪核心，氣虛為腦出血致病之根源，黃芪味甘微溫，有補氣升提以攝血之功，黃芪皂苷可減輕腦組織細胞損傷，恢復缺血腦組織神經細胞生理功能[20]。

通過中藥性味歸經的數(shù)據分析可見，四氣以溫、寒為主，五味以苦、甘、辛為主，治療時應注重寒溫并用、辛開苦降。歸經多歸于肝經，提示腦出血可從肝論治，腦出血的臨床表現(xiàn)與風相關，《內經》亦言“諸風掉眩，皆屬于肝”[21]。

基于關聯(lián)規(guī)則的配伍可見，“天麻-鉤藤”相配行平肝息風之功，全國名老中醫(yī)馬云枝教授治療中風常用此藥對配伍，并有研究表明其有顯著的神經保護作用[22-23]；“川芎-桃仁”相配有活血化瘀之功，臨床研究以此藥對為基礎自擬的桃仁川芎湯可顯著改善患者的腦出血后遺癥[24]?！凹t花-當歸-黃芪”與“當歸-桃仁-紅花”藥組均可寓以補陽還五湯之意，研究發(fā)現(xiàn)其治療腦出血可改善神經功能且安全有效[25]。

通過系統(tǒng)聚類分析得出4 組新的中藥組合。第1組：全蝎、蜈蚣、黃芪、當歸、紅花、桃仁、川芎、赤芍、丹參。該藥物組合以黃芪補氣行血，當歸活血補血而不傷血，赤芍、川芎、桃仁、紅花、丹參配以活血祛瘀，全蝎、蜈蚣通經活絡，周于全身行藥力；諸藥合用共奏醒腦開竅、補氣活血化瘀之功，可用于氣虛血瘀型腦出血。第2 組：甘草、澤瀉、竹茹、茯苓、黨參、生地黃、郁金、柴胡、葛根、桂枝、麻黃、雞血藤、地龍、桑枝。該組合中生地、竹茹、茯苓同用涼血止血不留淤，黨參、甘草行健脾補氣養(yǎng)血之功，柴胡、郁金疏肝解郁、清利肝膽濕熱，麻黃、桂枝、葛根祛風散寒、活血通絡，雞血藤、桑枝合用疏經活絡，補血活血；諸藥同用共行逐瘀化痰、瀉熱熄風之功，可用于痰熱瘀結型腦出血。第3組：石菖蒲、瓜蔞、牛膝、三七、水蛭。此組合中石菖蒲、瓜蔞開竅滌痰，牛膝、三七、水蛭破血逐瘀，諸藥共用適于痰熱腑實型腦出血中配伍使用。第4 組：銀杏葉、絲瓜絡、夏枯草、天麻、鉤藤、白芍。此組合中天麻、鉤藤平肝息風；銀杏葉、絲瓜絡活血通絡，夏枯草、白芍均歸肝經，諸藥合用可行平肝活血，通絡止痛之功。

本研究通過探究專利中藥復方治療腦出血的用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)其治療以活血化瘀為主，配以平肝息風、補益氣血等治法。本研究得出的核心藥對組合及新方可為腦出血的臨床治療及新方開發(fā)提供參考。不足之處在于目前治療腦出血的專利中藥復方數(shù)量較少，且新方尚缺少實驗與臨床研究的證實。后期將進行實驗研究驗證新方，為腦出血的治療提供進一步的證據支持。