3,4-二氫吡喃[3,2-b]-吲哚-2-酮的合成

李江紅, 唐美玲, 石克金, 鄧力超, 簡 迅, 陳 林

(成都大學(xué) 藥學(xué)院(川抗所)抗生素研究與再評(píng)價(jià)四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,四川 成都 610106)

吲哚[1-7]骨架和吡喃酮結(jié)構(gòu)[8-12]廣泛存在于許多天然產(chǎn)物和藥物分子中,其中多數(shù)化合物具有抗腫瘤、抗病毒、抗菌、抗炎和抗氧化等多重生理活性。因此,吲哚類生物堿憑借其特殊的結(jié)構(gòu)以及優(yōu)越的藥理活性深受藥學(xué)研究者的青睞,同時(shí)也促進(jìn)了對(duì)含吲哚骨架衍生物的深入研究,如將吲哚和吡喃酮結(jié)構(gòu)融合的研究頗多[13-20]。然而,有關(guān)二氫吡喃并[3,2-b]吲哚-2-酮的合成報(bào)道較少。

DU和LU課題組[21]以N-雜環(huán)卡賓(NHC)為催化劑,將α,β-不飽和醛(包括烯醛和炔醛)與吲哚-3-酮發(fā)生邁克爾加成反應(yīng),再內(nèi)酯化,實(shí)現(xiàn)了(3+3)的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng),以中等到優(yōu)秀的收率得到二氫吡喃并[3,2-b]吲哚-2-酮;ENDERS課題組[22]以吲哚-3-酮和2-溴肉桂醛類物質(zhì)為原料,手性N-雜環(huán)卡賓為催化劑,成功構(gòu)建二氫吡喃并[3,2-b]吲哚-2-酮,如圖1(a)所示。然而可以看出,以上2種方法均為卡賓催化,且尚未見其他催化策略的報(bào)道,因此,須發(fā)展新的策略來構(gòu)建二氫吡喃并[3,2-b]吲哚-2-酮結(jié)構(gòu)。

圖1 二氫吡喃[3,2-b]吲哚-2-酮的合成路線Figure 1 Synthesis route of dihydropyrano[3,2-b]indol-2-ones

α,β-不飽和酰亞胺是常用的合成子,作為邁克爾受體,廣泛地用于構(gòu)建雜環(huán)骨架結(jié)構(gòu)[23-27]。此外,卡賓非?；顫?反應(yīng)溶劑需要進(jìn)行無水處理。同時(shí),反應(yīng)過程中經(jīng)常會(huì)要求無氧密封,操作很不方便,并且卡賓催化劑常常價(jià)格昂貴。因此,基于本課題已有的研究基礎(chǔ)[23],本文擬用吲哚-3-酮[21-22, 28-31]與α,β-不飽和N-?；牾啺穂23-27, 32-33]在堿的催化下發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)介導(dǎo)(Michael-Initiated Ring-Closing, MIRC)的環(huán)化反應(yīng)[34-37]來構(gòu)建二氫吡喃并[3,2-b]吲哚-2-酮,如圖1(b)所示。采用本文所用方法,可避免卡賓催化的缺點(diǎn),且反應(yīng)好控制,易操作,成本低。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

WRX-X-4A型熔點(diǎn)儀;JEOL-600 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Waters SYNAPT G2型高分辨質(zhì)譜儀。

吲哚-3-酮和N-?；牾啺窞樽灾?其余試劑均為市售分析純。

1.2 3,4-二氫吡喃[3,2-b]吲哚-2-酮類化合物的合成(以3a為例)

向反應(yīng)試管中依次加入1-乙酰基-6-氯-吲哚-3-酮(1a, 21.0 mg, 0.10 mmol),N-肉桂?；牾啺?2a, 39.5 mg, 0.15 mmol),碳酸銫(6.6 mg, 0.02 mmol)和乙腈(1 mL)。反應(yīng)試管于25 ℃磁力攪拌反應(yīng),TLC監(jiān)測(cè)。反應(yīng)結(jié)束,濃縮去除乙腈。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:PE ∶EA=10 ∶1～2 ∶1,V∶V)得30.8 mg產(chǎn)物3a,收率91%。用類似的方法合成3b～3o。

3a:黃色固體,收率91%,m.p.170～171 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.06(s, 1H), 7.62(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.37(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.32(t,J=6.9 Hz, 2H), 7.28(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.11(d,J=6.9 Hz, 2H), 5.02(d,J=7.6 Hz, 1H), 3.36(dd,J=15.6 Hz, 7.8 Hz, 1H), 3.05(d,J=15.8 Hz, 1H), 2.58(s, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 168.7, 165.8, 139.9, 138.1, 134.2, 132.2, 129.5, 128.0, 126.6, 124.6, 119.9, 119.1, 118.2, 116.0, 38.4, 38.3, 26.7; HR-MS(ESI)m/z: calculated for C19H14ClNO3{[M+H]+}340.0735, found 340.0737。

5-乙酰基-7-氯-4-(4-氟苯基)-4,5-二氫吡喃并[3,2-b]吲哚-2(3H)-酮(3b):黃色固體,收率83%, m.p.177～180 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 7.96(s, 1H), 7.63(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.38(dd,J=8.6 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.09～7.11(m, 2H), 6.99～7.03(m, 2H), 5.06～5.07(m, 1H), 3.35(dd,J=15.6 Hz, 7.8 Hz,1H), 3.02(dd,J=16.2 Hz, 1.7 Hz, 1H), 2.63(s, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 168.7, 165.7, 162.2(J=243.0 Hz), 138.0, 135.8, 134.0, 132.2, 128.4(J=8.8 Hz), 124.6, 120.2, 119.2, 118.4, 116.3(J=21.7 Hz), 115.7, 38.3, 37.7, 26.8; HR-MS(ESI)m/z: calculated for C19H13ClFNO3{[M+H]+}358.0641, found 358.0633。

5-乙酰基-7-氯-4-(4-氯苯基)-4,5-二氫吡喃[3,2-b]吲哚-2(3H)-酮(3c):黃色固體,收率93%, m.p.215～218 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 7.93(s, 1H), 7.63(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.37(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.28(t,J=7.2 Hz, 2H), 7.06(d,J=7.6 Hz, 2H), 5.06(d,J=6.9 Hz, 1H), 3.35(dd,J=15.6 Hz, 7.8 Hz, 1H), 3.01(d,J=15.8 Hz, 1H), 2.63(s, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 168.7, 165.6, 138.7, 138.1, 134.0, 133.8, 132.2, 129.6, 128.1, 124.6, 119.9, 119.2, 118.5, 115.6, 38.1, 37.8, 26.9; HR-MS(ESI)m/z: calculated for C19H13Cl2NO3{[M+Na]+}396.0165, found 396.0780。

5-乙?；?4-(4-溴苯基)-7-氯-4,5-二氫吡喃并[3,2-b]吲哚-2(3H)-酮(3d):黃色固體,收率88%, m.p.176～180 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 7.93(s, 1H), 7.63(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.44(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.38(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.01(d,J=7.6 Hz, 2H), 5.05(d,J=7.6 Hz, 1H), 3.35(dd,J=15.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 3.01(d,J=15.8 Hz, 1H), 2.63(s, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 168.6, 165.6, 139.2, 138.1, 133.9, 132.5, 132.2, 128.4, 124.6, 121.9, 119.9, 119.2, 118.5, 115.6, 38.0, 37.9, 26.9; HR-MS(ESI)m/z: calculated for C19H13BrClNO3{[M+Na]+}439.9660, found 439.9655。

5-乙酰基-7-氯-4-(4-硝基-苯基)-4,5-二氫吡喃并[3,2-b]吲哚-2(3H)-酮(3e):黃色固體,收率83%, m.p.170～173 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.19～8.17(m, 2H), 7.79(d,J=1.4 Hz, 1H), 7.66(d,J=9.0 Hz, 1H), 7.40(dd,J=8.3 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.32～7.34(m, 2H), 5.26(d,J=6.9 Hz, 1H), 3.40(dd,J=15.6 Hz, 7.8 Hz , 1H), 3.03(dd,J=1.8 Hz, 16.2 Hz, 1H), 2.69(s, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 168.8, 165.3, 147.9, 147.5, 138.5, 133.8, 132.6, 127.9, 124.8, 124.7, 119.5, 119.3, 118.9, 115.3, 38.3, 37.6, 27.1; HR-MS(ESI)m/z: calculated for C19H13ClN2O5{[M+H]+}385.0586, found 385.0589。

5-乙酰基-7-氯-4-(對(duì)甲苯基)-4,5-二氫吡喃并[3,2-b]吲哚-2(3H)-酮(3f):黃色固體,收率86%, m.p.176～180 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.10(s, 1H), 7.61(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.37(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.12(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.00(d,J=7.6 Hz, 2H), 4.96(d,J=7.6 Hz, 1H), 3.34(dd,J=16.2 Hz, 7.8 Hz, 1H), 3.03(d,J=15.8 Hz, 1H), 2.57(s, 3H), 2.31(s, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 168.8, 165.9, 138.1, 137.8, 136.8, 134.3, 132.1, 130.2, 126.5, 124.5, 120.0, 119.1, 118.1, 116.1, 38.5, 38.1, 26.7, 21.0; HR-MS(ESI)m/z: calculated for C20H16ClNO3{[M+H]+}354.0892, found 354.0887。

5-乙?；?7-氯-4-(4-甲氧基苯基)-4,5-二氫吡喃并[3,2-b]吲哚-2(3H)-酮(3g):黃色固體,收率81%, m.p.168～171 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.10(s, 1H), 7.61(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.36(dd,J=8.3 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.02～7.05(m, 2H), 6.84～6.86(m, 2H), 4.96(d,J=6.2 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.34(dd,J=16.2 Hz, 7.8 Hz, 1H), 3.03(dd,J=15.8 Hz, 2.1 Hz, 1H), 2.58(s, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 168.8, 165.9, 159.2, 138.0, 134.2, 132.1, 131.7, 127.8, 124.6, 120.2, 119.1, 118.1, 116.2, 114.8, 55.3, 38.6, 37.7, 26.6; HR-MS(ESI)m/z: calculated for C20H16ClNO4{[M+Na]+}392.0661, found 392.0652。

5-乙?；?7-氯-4-(3-氯苯基)-4,5-二氫吡喃并[3,2-b]吲哚-2(3H)-酮(3h):黃色固體,收率90%, m.p.188～191 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 7.94(s, 1H), 7.64(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.38(dd,J=8.3 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.25(t,J=2.4 Hz, 2H), 7.11(s, 1H), 6.99～7.01(m, 1H), 5.07(d,J=6.9 Hz, 1H), 3.35(dd,J=15.6 Hz, 7.8 Hz, 1H), 3.03(dd,J=16.2 Hz, 1.7 Hz, 1H), 2.64(s, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 168.6, 165.5, 142.2, 138.3, 135.2, 134.0, 132.3, 130.7, 128.2, 126.9, 124.9, 124.6, 119.5, 119.1, 118.5, 115.6, 38.1, 38.0, 26.9; HR-MS(ESI)m/z: calculated for C19H13Cl2NO3{[M+H]+}396.0165, found 396.0161。

5-乙?；?7-氯-4-(3-甲氧基苯基)-4,5-二氫吡喃并[3,2-b]吲哚-2(3H)-酮(3i):黃色固體,收率82%, m.p.210～214 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.08(d,J=1.4 Hz, 1H), 7.61(d,J=9.0 Hz, 1H), 7.36(dd,J=2.1 Hz, 8.3 Hz, 1H), 7.24(t,J=7.9 Hz, 1H), 6.80(dd,J=8.3 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.69(d,J=8.3 Hz, 1H), 6.64(t,J=2.1 Hz, 1H), 4.97～4.98(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.35(dd,J=16.2 Hz, 7.8 Hz, 1H), 3.06(dd,J=15.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 2.59(s, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 168.8, 165.8, 160.3, 141.4, 138.2, 134.3, 132.2, 130.6, 124.6, 119.6, 119.1, 118.8, 118.2, 116.1, 112.9, 112.7, 55.2, 38.4, 38.3, 29.6, 26.7; HR-MS(ESI)m/z: calculated for C20H16ClNO4{[M+Na]+}392.0661, found 392.0655。

5-乙?；?7-氯-4-(2-氯苯基)-4,5-二氫吡喃并[3,2-b]吲哚-2(3H)-酮(3j):黃色固體,收率77%, m.p.181～183 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.14(s, 1H), 7.61(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.46～7.47(m, 1H), 7.37(dd,J=8.3 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.22～7.25(m, 2H), 7.13(td,J=7.6 Hz, 1.4 Hz, 1H), 6.80(dd,J=8.3 Hz, 1.4 Hz, 1H), 5.41～5.42(m, 1H), 3.30(dd,J=16.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 3.11(dd,J=15.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 2.50(s, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 168.6, 165.5, 139.2, 136.6, 134.4, 132.7, 132.5, 130.6, 129.5, 127.9, 127.3, 124.7, 118.9, 118.2, 116.3, 36.1, 35.2, 26.1; HR-MS(ESI)m/z: calculated for C19H13Cl2NO3{[M+Na]+}396.0165, found 396.0156。

5-乙?；?7-氯-4-(2-甲氧基苯基)-4,5-二氫吡喃并[3,2-b]吲哚-2(3H)-酮(3k):黃色固體,收率74%, m.p.219～221 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.20(s, 1H), 7.60(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.36(d,J=8.3 Hz, 1H), 6.92(d,J=8.3 Hz, 1H), 6.85(t,J=7.2 Hz, 2H), 5.24(d,J=7.6 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.25(dd,J=15.6 Hz, 7.8 Hz, 1H), 3.08(d,J=16.5 Hz, 1H), 2.49(s, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 168.9, 166.3, 156.2, 138.6, 134.5, 132.1, 129.4, 127.9, 127.3, 124.5, 121.1, 119.1, 118.7, 117.9, 116.5, 110.9, 55.2, 36.1, 33.1, 26.1; HR-MS(ESI)m/z: calculated for C20H16ClNO4{[M+H]+}370.0841, found 370.0837。

5-乙酰基-7-氯-4-(呋喃-2-基)-4,5-二氫吡喃并[3,2-b]吲哚-2(3H)-酮(3l):黃色固體,收率82%, m.p.170～174 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 7.97(s, 1H), 7.58(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.34(d,J=9.0 Hz, 2H), 6.27(s, 1H), 6.10(s, 1H), 5.20(d,J=6.2 Hz, 1H), 3.23～3.27(m, 2H), 2.71(s, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 168.8, 165.8, 152.1, 142.8, 137.8, 133.9, 132.1, 124.5, 119.2, 118.4, 118.3, 115.7, 110.5, 106.8, 35.1, 32.2, 26.8; HR-MS(ESI)m/z: calculated for C17H12ClNO4{[M+Na]+}352.0348, found 352.0357。

5-乙?；?7-氯-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氫吡喃并[3,2-b]吲哚-2(3H)-酮(3m):黃色固體,收率78%, m.p.226～230 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.01(s, 1H), 7.60(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.36(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.20(d,J=4.8 Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.81(s, 1H), 5.36(d,J=6.9 Hz, 1H), 3.36(dd,J=15.6 Hz, 7.2 Hz, 1H), 3.20(d,J=15.8 Hz, 1H), 2.69(s, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 168.8, 165.6, 143.1, 137.5, 134.0, 132.3, 127.4, 125.3, 124.7, 124.6, 120.3, 119.1, 118.5, 115.9, 38.6, 33.6, 26.7; HR-MS(ESI)m/z: calculated for C17H12ClNO3S{[M+Na]+}368.0119, found 368.0110。

5-乙?；?4-苯基-4,5-二氫吡喃并[3,2-b]吲哚-2(3H)-酮(3n):黃色固體,收率89%, m.p.215～218 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 7.94(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.72(d,J=6.9 Hz, 1H), 7.37～7.45(m, 2H), 7.30～7.33(m, 2H), 7.24～7.27(m, 1H), 7.14～7.15(m, 2H), 5.10～5.11(m, 1H), 3.37(dd,J=15.6 Hz, 7.2 Hz, 1H), 3.06(dd,J=16.2 Hz, 1.7 Hz, 1H), 2.64(s, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 169.0, 166.3, 140.4, 138.4, 133.8, 129.3, 127.8, 126.7, 126.0, 123.9, 120.8, 119.8, 117.6, 115.3, 38.4, 38.4, 26.9; HR-MS(ESI)m/z: calculated for C19H15NO3{[M+Na]+}328.0945, found 328.0940。

5-乙?；?8-氯-4-苯基-4,5-二氫吡喃并[3,2-b]吲哚-2(3H)-酮(3o):黃色固體,收率92%, m.p.169～173 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 7.94(d,J=9.0 Hz, 1H), 7.68(d,J=2.1 Hz, 1H), 7.37(dd,J=9.0 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.32(t,J=7.2 Hz, 2H), 7.26～7.29(m, 1H), 7.12(d,J=6.9 Hz, 2H), 5.04(dd,J=1.4 Hz, 8.3 Hz, 1H), 3.36(dd,J=15.6 Hz, 7.8 Hz, 1H), 3.06(dd,J=15.8 Hz,1.4 Hz, 1H), 2.59(s, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 168.7, 165.7, 139.8, 137.6, 132.2, 129.8, 129.5, 128.0, 126.7, 126.2, 121.8, 120.9, 117.2, 116.7, 38.4, 38.3, 26.7; HR-MS(ESI)m/z: calculated for C19H14ClNO3{[M+H]+}340.0735, found 340.0745。

2 結(jié)果與討論

2.1 條件優(yōu)化分析

本文以化合物1a與化合物2a為底物,DBU(1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯)為催化劑,二氯甲烷為溶劑,于25 ℃條件下反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物,收率35%(表1, Entry 1)。首先對(duì)反應(yīng)溶劑進(jìn)行了篩選,結(jié)果發(fā)現(xiàn),乙腈作為反應(yīng)溶劑時(shí),產(chǎn)物收率為70%,相對(duì)較優(yōu),其余溶媒作為反應(yīng)溶劑時(shí),收率相對(duì)更低(表1, Entries 1～7)。其次,以乙腈為溶劑,于25 ℃條件下對(duì)堿進(jìn)行篩選(表1, Entries 8～12)。結(jié)果表明,三乙胺幾乎不能促進(jìn)該反應(yīng)進(jìn)行,DABCO(1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷)和碳酸鈉的催化效果也較差,碳酸鉀為堿時(shí)與碳酸銫為堿時(shí)的產(chǎn)物收率相近,但碳酸銫效果更優(yōu),收率為79%(表1, Entry 12)。然后,對(duì)反應(yīng)溫度進(jìn)行了篩選。降低反應(yīng)溫度至10 ℃時(shí),反應(yīng)變慢,收率降低至70%(表1, Entry 13),升高反應(yīng)溫度至35 ℃時(shí),收率為76%,幾乎沒有變化(表1, Entry 14)。接著,篩選反應(yīng)物配比,結(jié)果表明,底物1a∶2a=1.0 ∶1.5(物質(zhì)的量之比,下同)時(shí)可得到較優(yōu)效果,收率為84%(表1, Entry 15),然而繼續(xù)升高2a的配比,收率仍為84%,并無更優(yōu)的結(jié)果(表1, Entry 16)。而當(dāng)加入0.4 nm分子篩作為添加劑后,可能由于除去了溶劑中的水分,產(chǎn)物不易降解,故收率得以提高至91%(表1, Entry 17)。

表1 3a合成反應(yīng)條件的優(yōu)化aTable 1 Optimization of the synthesis condition of 3a

a1a為0.10 mmol,2a為0.12 mmol,溶劑為1.0 mL,反應(yīng)溫度為25 ℃,收率為分離收率;b反應(yīng)溫度為10 ℃;c反應(yīng)溫度為35 ℃;d底物1a∶2a=1.0 ∶1.5;e底物1a∶2a=1.0 ∶2.0;f底物1a∶2a=1.0 ∶1.5,加入0.4 nm分子篩作為添加劑。

此外,本文還開展了不對(duì)稱催化合成3a的研究,試驗(yàn)了奎尼丁方酰胺、奎寧和氫化奎寧對(duì)該反應(yīng)的催化效果(表2)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),以奎尼丁方酰胺為催化劑,反應(yīng)幾乎不能發(fā)生(表2, Entries 1～4)。以奎寧和氫化奎寧為催化劑,收率也不理想(表2, Entries 5～12)。然而當(dāng)以二氯甲烷為溶劑時(shí),收率相對(duì)較高,對(duì)映選擇性仍比較低(表2, Entries 6, 10)。

表2 3a不對(duì)稱催化aTable 2 Asymmetric catalysis of 3a

綜上,反應(yīng)的最優(yōu)條件為:乙腈為溶劑,碳酸銫為催化劑,底物1a與底物2a的比例為1.0 ∶1.5,反應(yīng)溫度為25 ℃;

2.2 底物擴(kuò)展分析

為了驗(yàn)證方法的普適性,在最優(yōu)反應(yīng)條件下,本文對(duì)底物進(jìn)行了拓展(圖2)。首先,用不同取代基的N-肉桂?；牾啺愤M(jìn)行反應(yīng),結(jié)果表明,均能以良好到優(yōu)秀的收率(74%～93%)分離得到目標(biāo)化合物(3a～3k)。其中,當(dāng)取代基處于鄰位時(shí),產(chǎn)物收率略有下降(3j77%,3k74%)。隨后,以芳香雜環(huán)替換苯環(huán)進(jìn)行反應(yīng),以良好的收率得到目標(biāo)化合物(3l82%,3m78%)。最后,以苯環(huán)無取代基的吲哚-3-酮和5-氯代吲哚-3-酮進(jìn)行反應(yīng),也能以優(yōu)秀的收率得到相應(yīng)目標(biāo)產(chǎn)物(3n89%,3o92%)。此外,本文還進(jìn)行了克級(jí)放大實(shí)驗(yàn)(1a, 0.839g),順利得到產(chǎn)物(3a, 1.126 g, 83%),3a收率雖略有下降,但并不明顯,進(jìn)一步論證了該方法的實(shí)用性和高效性。

圖2 底物的擴(kuò)展Figure 2 Scope of substrates

2.3 反應(yīng)可能的機(jī)理

反應(yīng)的可能機(jī)理如圖3所示。本反應(yīng)為堿催化下發(fā)生的邁克爾加成反應(yīng)介導(dǎo)的環(huán)化反應(yīng),其中,吲哚-3-酮(1a)為親核試劑,作為邁克爾供體;N-?；牾啺?2a)為雙親電試劑,作為邁克爾受體。參考文獻(xiàn)[25-29]并結(jié)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果,推測(cè)可能的反應(yīng)機(jī)理如下:吲哚-3-酮在堿的作用下,失去質(zhì)子,得到中間體Ⅰ;之后,Ⅰ作為親核試劑進(jìn)攻N-?；牾啺?得到中間體Ⅱ; Ⅱ發(fā)生分子內(nèi)的質(zhì)子轉(zhuǎn)移,得到中間體Ⅲ, Ⅲ再發(fā)生分子內(nèi)的酯化反應(yīng),琥珀酰基離去,環(huán)化得到目標(biāo)產(chǎn)物(3a)。

圖3 可能的反應(yīng)機(jī)理Figure 3 Possible reaction mechanism

本文成功建立了3,4-二氫吡喃[3,2-b]吲哚-2-酮類化合物新的合成路線,為該類物質(zhì)的合成提供了新的選擇。吲哚-3-酮在碳酸銫的催化作用下,以乙腈為反應(yīng)溶劑,與α,β-不飽和N-酰基琥珀酰亞胺反應(yīng),實(shí)現(xiàn)了形式上的(3+3)環(huán)化反應(yīng),以良好到優(yōu)秀的收率(74%～93%)得到了系列二氫吡喃[3,2-b]吲哚-2-酮類化合物。該方法簡單,易操作且對(duì)環(huán)境友好。目標(biāo)化合物普適性良好,各種取代的N-?；牾啺泛瓦胚?3-酮均可耐受。此外,本文探究了不對(duì)稱催化合成方法,分別以單功能叔胺和雙功能叔胺方酰胺為催化劑進(jìn)行了研究,并部分實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)物的對(duì)映選擇性(er58 ∶42)。