妊娠晚期感染新冠肺炎對(duì)凝血功能的影響*

盧姝合,黃郁馨,何 菲,蔡 蔚,蔡小桃,鐘文璐,潘石蕾**

(1.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院婦產(chǎn)科,廣州 510282;2.東莞市大朗醫(yī)院婦產(chǎn)科,東莞 523770)

研究表明,感染新型冠狀病毒后機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng),甚至發(fā)生極端免疫風(fēng)暴[1]。炎癥反應(yīng)與凝血系統(tǒng)密切相關(guān)[2],約有20%的患者出現(xiàn)凝血功能異常[3],這將造成嚴(yán)重不良預(yù)后。孕婦由于特殊的免疫抑制和免疫耐受狀態(tài)[4],成為新型冠狀病毒肺炎(novel coronavirus pneumonia,NCP)的高危人群。妊娠期心肺負(fù)荷的加重和心肺功能的改變使得NCP孕婦易發(fā)展為重癥[5-6],尤其是存在妊娠合并癥的孕婦[7]。

妊娠晚期孕婦血液出現(xiàn)不同程度凝血,即高凝狀態(tài),異常的高凝狀態(tài)將引起多種產(chǎn)科并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局,如胎盤(pán)早剝、彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)、早產(chǎn)、死產(chǎn)等?！缎滦凸跔畈《痉窝嘴o脈血栓栓塞癥防治建議(試行)》[8]中強(qiáng)調(diào)了新冠病毒感染患者靜脈血栓相關(guān)并發(fā)癥防治的重要意義,提出了新冠感染患者在抗病毒過(guò)程中可能出現(xiàn)凝血功能異常,D-二聚體升高,甚至猝死,應(yīng)積極評(píng)估患者血栓風(fēng)險(xiǎn),實(shí)施有效預(yù)防。妊娠晚期感染NCP,孕婦凝血系統(tǒng)可能受到影響,這對(duì)處于圍產(chǎn)期應(yīng)激狀態(tài)下的孕婦存在不明危險(xiǎn)性。目前孕婦感染NCP相關(guān)研究較少,本文旨在研究妊娠晚期感染NCP對(duì)凝血功能的影響。

1 資料與方法

1.1 研究?jī)?nèi)容 選取2022年12月至2023年1月于南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院和東莞市大朗醫(yī)院分娩的50例妊娠晚期感染新型冠狀病毒孕婦。納入標(biāo)準(zhǔn):分娩前最后一次經(jīng)實(shí)時(shí)熒光定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(real-time quantitative reverse transcription polymerase chain reaction,RT-qPCR)新型冠狀病毒核酸檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn):重復(fù)感染NCP孕婦;早產(chǎn)或過(guò)期產(chǎn);多胎妊娠;合并子癇前期、妊娠期糖尿病孕婦;有內(nèi)科合并癥(感染、癌癥、心力衰竭、結(jié)締組織病、腎病等);患有靜脈曲張、具有靜脈血栓栓塞癥(VTE)病史及家族史、已知易栓癥的孕婦;合并產(chǎn)前出血、胎盤(pán)早剝等存在凝血功能異常問(wèn)題的疾病。選取同期分娩的正常孕婦50例為對(duì)照組。采集孕婦產(chǎn)前血樣,行血常規(guī)及血小板參數(shù)檢查,包括血小板總數(shù)(blood platelet,PLT)、平均血小板體積(meam platelet volume,MPV)、血小板比積(plateletcrit,PCT)和血小板體積分布寬度(platelet distfibution width,PDW)。行凝血功能指標(biāo)檢查:D-二聚體(DDI)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)、活化部分凝血酶時(shí)間(activeated partial thromboplasting time,APTT)及纖維蛋白原(Fibrinogen,FIB)。記錄所有孕婦的一般資料、分娩情況及新生兒一般資料。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)(倫理號(hào)2023-KY-168),產(chǎn)婦知情同意并簽署知情同意書(shū)。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般資料 兩組孕婦均為自然受孕,BMI均位于(18.5～24.9)kg/m2。對(duì)照組孕婦的孕次低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其余一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。根據(jù)《妊娠期和產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞的預(yù)防:2020年昆士蘭臨床指南解讀》[9]所提出的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),兩組孕婦產(chǎn)前出凝血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異。

表1 患者一般臨床資料比較

2.2 新生兒一般資料 兩組的新生兒性別及羊水性狀比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其余新生兒資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組新生兒情況比較

2.3 血小板參數(shù)及凝血功能相關(guān)數(shù)據(jù)比較 陽(yáng)性組孕婦的產(chǎn)前血中白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、Hb、PLT、PCT明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),DDI、PT、APTT、PDW水平明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 組間PLT參數(shù)及凝血指標(biāo)比較

3 討 論

新冠病毒可引起缺氧和過(guò)度的炎癥反應(yīng),激活機(jī)體產(chǎn)生大量的炎癥因子,引起患者血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞高表達(dá)組織因子,啟動(dòng)外源性凝血途徑[10],造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血液瘀滯和血小板系統(tǒng)激活[11]。此外,NCP患者體內(nèi)的血管性血友病因子(von Willebrand factor,VWF)迅速釋放可引起血小板-血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用增強(qiáng),促進(jìn)形成微血管內(nèi)血栓[12]。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)凝血紊亂,病因難以快速去除或及時(shí)干預(yù),則出現(xiàn)各種凝血指標(biāo)變化,NCP患者多表現(xiàn)為DDI升高,尤以重癥NCP患者,其血漿DDI水平顯著增高,提示患者血栓風(fēng)險(xiǎn)的增加和不良預(yù)后。妊娠晚期孕婦血液中的凝血因子和FIB含量增加,一旦出現(xiàn)病理性變化如出現(xiàn)妊娠期合并癥、感染、外傷等[13],極易加重血液瘀滯和血管上皮損傷,發(fā)生靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。本結(jié)果顯示,妊娠晚期感染NCP孕婦血清DDI、APTT、PT顯著升高。DDI作為交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物,是反映凝血激活和繼發(fā)纖溶亢進(jìn)的常用指標(biāo),DDI升高與孕婦體內(nèi)炎癥介質(zhì)的大量釋放有關(guān),提示凝血功能紊亂,孕婦發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增高,需預(yù)防性抗凝治療。APTT、PT延長(zhǎng)可能與血液的高凝狀態(tài)有關(guān),是VTE形成的保護(hù)性因素[14]。妊娠晚期感染NCP孕婦的PLT、PCT水平顯著降低,PDW水平顯著升高,均表明NCP孕婦血小板存在一定消耗,這是因?yàn)镹CP孕婦的血小板活化程度和聚集反應(yīng)增加。Bhanu等[15]報(bào)道,新冠病毒感染患者因MAPK通路活化引起血小板基因表達(dá)和功能反應(yīng)改變。Kinsey曾報(bào)道了1例感染NCP的孕婦剖宮產(chǎn)術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重產(chǎn)后出血[16]。既往研究表明,PLT在非孕期NCP患者中降低的情況并不常見(jiàn)[17],而在本結(jié)果中呈顯著下降,這可能提示妊娠晚期孕婦感染NCP后其血小板活化和聚集反應(yīng)更強(qiáng)烈,PLT顯著下降提示出血風(fēng)險(xiǎn)升高,預(yù)防性抗凝治療是否引起圍產(chǎn)期出血增多尚未見(jiàn)結(jié)論,有待進(jìn)一步研究。此外,妊娠晚期感染NCP的孕婦出現(xiàn)羊水渾濁的比例明顯增加,其中有5例新生兒出生后因評(píng)分差、反應(yīng)不佳等原因轉(zhuǎn)入新生兒科,提示發(fā)生不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加。綜上所述,妊娠晚期感染NCP的孕婦其凝血功能指標(biāo)發(fā)生一定變化,圍產(chǎn)期發(fā)生血栓或出血的風(fēng)險(xiǎn)均增加,發(fā)生妊娠不良結(jié)局的可能性增加。因此對(duì)于妊娠晚期感染NCP的孕婦,應(yīng)綜合評(píng)估患者凝血功能,這些指標(biāo)的分析對(duì)于全面預(yù)測(cè)孕婦圍產(chǎn)期出血及血栓風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義?！缎滦凸跔畈《靖腥驹\療方案(試行第十版)》[18]中提出,晚期妊娠和圍產(chǎn)期女性是新冠肺炎發(fā)展成重癥或危重癥的高危人群,都應(yīng)予治療劑量的低分子肝素或肝素。但本結(jié)果表明,圍產(chǎn)期感染NCP的出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)均增加,抗凝藥物治療的劑量和抗凝方案應(yīng)根據(jù)凝血指標(biāo)進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整,以準(zhǔn)確預(yù)知和及時(shí)干預(yù)不良妊娠結(jié)局,從而保障母嬰安全。