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    腫瘤遺傳咨詢中的生育指導(dǎo)*

    2024-01-08 08:41:48陳曉靜
    關(guān)鍵詞:生育力遺傳性攜帶者

    陳曉靜,黃 輝,李 雷**

    (1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科,國家婦產(chǎn)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,北京 100730;2.深圳市華大教育中心,深圳 518083)

    腫瘤本質(zhì)上是由于遺傳物質(zhì)發(fā)生改變而導(dǎo)致的一種疾病。絕大多數(shù)腫瘤為散發(fā)性病例,其發(fā)生發(fā)展伴隨著體細(xì)胞變異的不斷累積。僅有約5%~10%的腫瘤與特定基因的胚系致病或疑似致病變異有關(guān),這些致病基因可能遵循孟德爾遺傳規(guī)律、通過生殖細(xì)胞遺傳給下一代。由胚系基因致病變異導(dǎo)致的腫瘤發(fā)病及癥候群,被稱為遺傳性腫瘤綜合征。隨著高通量測序技術(shù)的發(fā)展,越來越多致病基因陸續(xù)被發(fā)現(xiàn),使得更多遺傳性腫瘤綜合征得到更快、更精準(zhǔn)的病因診斷成為可能。腫瘤高風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體可借助臨床篩查及相應(yīng)的管理策略,實(shí)現(xiàn)惡性腫瘤的早期篩查、診斷和干預(yù),從而降低遺傳性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。在遺傳咨詢師、腫瘤學(xué)家、臨床醫(yī)生、臨床遺傳學(xué)家等多學(xué)科合作的模式下,實(shí)現(xiàn)遺傳性腫瘤患者的精準(zhǔn)診療及復(fù)發(fā)監(jiān)測、再發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)管理,提高患者生存率;實(shí)現(xiàn)遺傳性腫瘤致病變異攜帶者的早診早治,降低特定腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn);幫助有生育需求的遺傳性腫瘤家系阻斷致病變異的遺傳,進(jìn)而降低遺傳性腫瘤的發(fā)病率,這樣就可以實(shí)現(xiàn)遺傳性腫瘤的“閉環(huán)管理”。

    合理的生殖干預(yù)措施,可阻斷家系有害基因變異的繼續(xù)傳遞,達(dá)到遺傳性腫瘤一級預(yù)防的目的,并極有可能降低家系成員的精神壓力及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),促進(jìn)遺傳性腫瘤的防控體系的完善。因此,生育相關(guān)咨詢是遺傳性腫瘤家系中尤其是有生育需求個(gè)體最為關(guān)注的問題,也是腫瘤遺傳咨詢中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

    遺傳性腫瘤綜合征具有較強(qiáng)的遺傳異質(zhì)性和臨床異質(zhì)性。一般來說,生殖干預(yù)的選擇需綜合考慮疾病的外顯率、嚴(yán)重程度、發(fā)病年齡、預(yù)后等。胚系變異的個(gè)體,即致病基因攜帶者,可能會面臨生育力下降的挑戰(zhàn)。此外,對于確診腫瘤的患者,抗腫瘤治療也會對生育力造成不同程度的影響。因此,多學(xué)科團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)、全面和及早的介入,將使遺傳性腫瘤家系的獲益最大化。本文根據(jù)國內(nèi)外研究和重要共識指南,對遺傳性或家族性腫瘤患者及突變攜帶者的生育問題進(jìn)行總結(jié)說明。由于腫瘤遺傳咨詢生育指導(dǎo)的多學(xué)科合作并不成熟,本文也對相關(guān)因素、流程和架構(gòu)進(jìn)行闡釋和推薦。

    1 生殖遺傳咨詢中需要考慮的因素和多學(xué)科團(tuán)隊(duì)

    目前國內(nèi)遺傳咨詢生育指導(dǎo)還缺少相應(yīng)共識和指南,其咨詢路線、方法學(xué)研究數(shù)據(jù)均不充分,對心理支持的關(guān)注相對匱乏[1],也未重視教育咨詢后的行為改變、決策制訂等需要持續(xù)跟進(jìn)的問題[2-4]。在多種遺傳性致病基因中,BRCA1/2致病突變攜帶者的生育愿望已有較多調(diào)研和數(shù)據(jù),因此有相對可靠的參考和追溯的依據(jù)。根據(jù)現(xiàn)有研究,我們總結(jié)了咨詢相關(guān)生育愿望時(shí)需考慮的因素:(1)國家法規(guī)與地方政策;(2)總體倫理原則和具體要求;(3)家庭、社區(qū)支持力量和輿論環(huán)境;(4)保險(xiǎn)費(fèi)用,衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué);(5)突變基因的類型、等位基因分布、外顯率;(6)攜帶者的癌癥發(fā)病及治療情況;(7)攜帶者對于揭示“致病基因”的擔(dān)心和隱私保護(hù);(8)攜帶者的健康狀態(tài)、年齡、既往生育情況和對未來生育的期待;(9)攜帶者的生育力評估結(jié)果;(10)伴侶(非攜帶者)的健康狀態(tài)、年齡、既往生育情況和對未來生育的期待;(11)伴侶間的親密程度;(12)伴侶間對于“傳遞致病基因”相關(guān)的心理狀態(tài);(13)伴侶間對于致病基因相關(guān)癌癥風(fēng)險(xiǎn)及降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)的理解;(14)伴侶間對于致病基因相關(guān)生育力影響的理解;(15)輔助生育的實(shí)施條件和伴侶間的接受程度;(16)可提供的遺傳診斷方案(PGD、產(chǎn)前診斷)以及對胚胎、胎兒的影響;(17)其他生育力保護(hù)的方案、途徑及結(jié)局:冷凍卵子,冷凍胚胎,代孕等[5]。這些因素涉及國家政策、醫(yī)療執(zhí)業(yè)、家庭環(huán)境和伴侶關(guān)系等多個(gè)層面,存在錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系和相互作用(圖1)??偟膩碚f,由于生育、遺傳和診療高度的專業(yè)化、隱私化和制度化,需依據(jù)國家和地方法規(guī)政策及倫理規(guī)范基于現(xiàn)有技術(shù)水平和認(rèn)知能力,充分保護(hù)攜帶者或患者及其伴侶、后代的身心健康。為了避免生殖咨詢問題復(fù)雜內(nèi)容和流程可能產(chǎn)生的分歧和沖突,基于現(xiàn)有證據(jù)的個(gè)體化診療是目前推薦的、最可靠的實(shí)踐模式[6]。以復(fù)雜程度判斷,腫瘤遺傳的生育指導(dǎo)問題并不比其他臨床疾病的診療簡單。

    圖1 遺傳性腫瘤相關(guān)生育愿望咨詢需考慮的因素

    鑒于遺傳性腫瘤生育問題涉及內(nèi)容和考慮因素的復(fù)雜性,多學(xué)科團(tuán)隊(duì)模式理應(yīng)成為遺傳咨詢相關(guān)生育指導(dǎo)的基礎(chǔ)。本文作者推薦的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)分工,見表1。在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)中,腫瘤醫(yī)師工作在腫瘤診療的臨床一線、直接接觸先證者、患者及親屬、了解熟知腫瘤遺傳的基本理論和實(shí)踐、腫瘤預(yù)防方案和措施等,應(yīng)承擔(dān)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的樞紐角色。除了??漆t(yī)師外,法務(wù)工作者、家庭、社區(qū)和相應(yīng)的專業(yè)機(jī)構(gòu)可從較宏觀的角度、從更加社會化的層面提供醫(yī)院和臨床之外巨大的影響力,這一點(diǎn)恰是國內(nèi)遺傳咨詢中生育指導(dǎo)方面相對忽視的內(nèi)容。

    表1 腫瘤遺傳咨詢生育指導(dǎo)的多學(xué)科構(gòu)成和分工

    2 遺傳咨詢中的倫理原則

    生殖指導(dǎo)的倫理原則應(yīng)符合和遵循遺傳咨詢的總體醫(yī)學(xué)倫理原則,包括自主原則、有利無害原則、公正原則和公益原則。但是這些原則只是構(gòu)建了一個(gè)討論問題大體框架,并未提供一個(gè)可落實(shí)于實(shí)處的解決方案。有時(shí)候,倫理學(xué)分歧還會涉及更加深層的文化、宗教和意識形態(tài)背景。腫瘤遺傳咨詢中可能會遇到一系列倫理問題,甚至某些倫理問題不太可能有正確答案。了解發(fā)生倫理困境的常見原因、如何解決倫理困境是遺傳咨詢尤其是相關(guān)生育指導(dǎo)的重要學(xué)習(xí)環(huán)節(jié)。此外,生殖指導(dǎo)咨詢中所涉及的伴侶關(guān)系、下一代健康問題以及相關(guān)輔助生殖(如胚胎植入前遺傳學(xué)檢測)等本身也存在著巨大的倫理挑戰(zhàn),甚至彼此還有沖突矛盾。國內(nèi)學(xué)者對這些問題亦有關(guān)注和觀點(diǎn),但總體上暫未達(dá)成相應(yīng)共識,也并無相關(guān)指南發(fā)布。舉例來說,有學(xué)者指出,生殖遺傳咨詢提供的準(zhǔn)確、完備、無偏倚信息是患者選擇治療方案的基礎(chǔ),充分知情是患者做出選擇的關(guān)鍵,自主原則是診療可行性的前提,尊重個(gè)體自主權(quán)是倫理平等的關(guān)鍵因素[7-8]。但另一方面,還有學(xué)者提出保護(hù)后代和尊重不知情權(quán)原則[9-10]。這種“不知情權(quán)”,本身與自主權(quán)和知情同意原則存在邏輯和執(zhí)行上的矛盾,并不為主流倫理學(xué)研究接納和倡導(dǎo)[11-12]。

    3 遺傳咨詢中生育力評估和管理

    3.1 遺傳性腫瘤相關(guān)的生育力挑戰(zhàn) 已有很多研究證實(shí),BRCA1/2突變與早絕經(jīng)和卵巢早衰有關(guān)[13-17]。發(fā)生BRCA基因突變的年輕女性,尤其是BRCA1突變的個(gè)體,與對照組相比,抗苗勒氏管激素(antimullerian hormone,AMH)水平更低,生育期更短[18]。在輔助生殖中,BRCA突變攜帶者收獲的卵子數(shù)更少[19]。但在乳腺癌患者中,BRCA突變不影響卵子成熟的過程[20]。攜帶其他胚系基因突變的癌癥患者和個(gè)體同樣易發(fā)生卵巢早衰或無精癥,輔助生殖結(jié)局更差[21]。胚系BRCA突變患者化療相關(guān)的卵巢儲備功能破壞也更為嚴(yán)重[22]。在具有BRCA突變的人群中,癌癥與非癌癥患者的卵巢儲備功能類似[23]。

    Fanconi貧血基因譜系外的其他胚系基因突變與生育力關(guān)系亦有少量研究。如年輕的Lynch綜合征女性罹患結(jié)直腸癌后生育力下降,但對于發(fā)病年齡較大的女性和男性來說,生育力并沒有變化[24]。由BLM突變引起的Bloom綜合征亦導(dǎo)致女性生育力下降、男性不育[25]。由PRKAR1A突變引起的Carney綜合征可能導(dǎo)致男性生育力下降[26]。其他與生育力下降相關(guān)的癌癥綜合征包括:RECQL4突變導(dǎo)致的Rothmund-Thomson綜合征[27],WRN突變導(dǎo)致的Werner綜合征[28]。

    目前遺傳性腫瘤相關(guān)妊娠期風(fēng)險(xiǎn)的研究不多,已知乳腺癌胚系BRCA突變患者妊娠是比較安全的[29]。

    3.2 遺傳性腫瘤患者的生育力評估和管理 癌癥患者面臨的生育力受損風(fēng)險(xiǎn)主要來自腫瘤治療引起的性腺毒效應(yīng)以及生育力破壞。腫瘤治療顯著增加的風(fēng)險(xiǎn)包括不育、妊娠丟失、妊娠期嚴(yán)重合并癥以及新生兒發(fā)育異常等嚴(yán)重問題。目前已有很多指南和共識指導(dǎo)上述問題的處理和干預(yù),如使用卵巢抑制藥物保護(hù)卵巢儲備功能,冷凍配子或性腺組織,冷凍囊胚,輔助生育,配子贈送等。使用藥物治療的方式以保護(hù)卵巢儲備功能在乳腺癌中的證據(jù)最多,也最充分[30-32]。目前研究認(rèn)為,生育和輔助生育技術(shù)的運(yùn)用總體上并不增加癌癥患者疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[33-34],但對于與雌激素密切相關(guān)的乳腺癌和卵巢交界瘤患者來說,卵巢刺激方案及后續(xù)妊娠是否與癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),仍待更確切的研究證據(jù)[31,35-37]。在癌癥治療前,可考慮生育力保護(hù)的一些措施,如冷凍配子和冷凍卵巢技術(shù),上述措施可能與癌癥治療產(chǎn)生沖突,并產(chǎn)生不良后果,因此需根據(jù)癌腫及整體方案進(jìn)行個(gè)體化評估和管理。此外,遺傳性腫瘤患者面臨其他生育力方面的挑戰(zhàn),如因攜帶突變基因所導(dǎo)致的生育力破壞,以及把突變基因遺傳給下一代的風(fēng)險(xiǎn)。

    3.3 攜帶遺傳性腫瘤變異基因的健康人群的生育力評估和管理 目前女性生育力評估和管理方案包括生育力保護(hù)、卵巢儲備功能、不育和流產(chǎn)的系統(tǒng)性評估等。卵巢儲備功能的評估方案包括血清促卵泡生成素(FSH)、AMH、抑制素B,超聲下竇卵泡計(jì)數(shù),克羅米芬刺激試驗(yàn)。相關(guān)指南和共識,見表2[38-59]。乳腺癌患者治療期間暫時(shí)抑制卵巢功能可保護(hù)生育能力,但在其他癌種中(尤其是卵巢癌),暫不明確抑制卵巢功能的可行性。

    表2 目前有關(guān)生育力評估的指南和共識[38-57]

    目前男性生育力評估和管理方案主要包括生育力保護(hù)、精液評估和不育評估。相關(guān)指南和共識參見表2[38-57]。目前不主張激素治療以保護(hù)男性性腺功能。

    3.4 生育風(fēng)險(xiǎn)和管理 遺傳性腫瘤患者及突變基因攜帶者也將面臨致病突變基因“傳遞”給下一代的風(fēng)險(xiǎn)。與腫瘤遺傳咨詢生育指導(dǎo)的相關(guān)指南及適用人群,見表3[58-68]。以《遺傳性婦科腫瘤高風(fēng)險(xiǎn)人群管理專家共識》為例,共識強(qiáng)調(diào):在臨床實(shí)踐中需考慮患者的個(gè)體需求、所屬地的醫(yī)療資源以及醫(yī)療機(jī)構(gòu)的性質(zhì)決定[62]??傮w來說,現(xiàn)階段有關(guān)遺傳性腫瘤生育指導(dǎo)尚缺乏系統(tǒng)詳盡的總結(jié)和路線,這一短板需要更多研究和多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的努力來填補(bǔ)。胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(preimplantation genetic testing,PGT),或胚胎植入前遺傳學(xué)診斷(preimplantation genetic diagnosis,PGD)、胚胎植入前遺傳學(xué)篩查(preimplantation genetic screening,PGS)和產(chǎn)前診斷(prenatal diagnosis,PND)是目前遺傳性腫瘤生育風(fēng)險(xiǎn)管理的主要措施,兩者技術(shù)路線差異較大,在不同性別、年齡和生育經(jīng)歷的亞組人群中也存在較大差異[5],且均面臨著較大的倫理挑戰(zhàn)(表4)[69-80]。因此,在選擇和實(shí)施時(shí)需要充分考慮圖1中的各種因素,充分討論提供有關(guān)管理方案的利弊,幫助遺傳性腫瘤患者、攜帶胚系基因突變?nèi)巳鹤龀鲎罘掀渥陨砝娴倪x擇。

    表4 胚胎植入前遺傳學(xué)診斷和產(chǎn)前診斷用于遺傳性腫瘤相關(guān)生育風(fēng)險(xiǎn)管理[69-80]

    總之,腫瘤遺傳咨詢的生育指導(dǎo)目前還沒有系統(tǒng)的共識或指南可遵循。本文嘗試提供了遺傳咨詢需考慮的因素和多學(xué)科合作框架。盡管生育力評估和管理已有多種方案和臨床路徑可遵循,但生育風(fēng)險(xiǎn)管理依然面對巨大挑戰(zhàn)。我們推薦腫瘤醫(yī)師在生育相關(guān)的遺傳咨詢中占據(jù)主導(dǎo)角色,強(qiáng)調(diào)遵循倫理原則,個(gè)體化處理現(xiàn)實(shí)問題,推動和促進(jìn)人類生殖的福祉。

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