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    國家重點監(jiān)控藥品超說明書臨床合理應(yīng)用專家共識*

    2024-01-02 11:36:26四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院四川省人民醫(yī)院個體化藥物治療四川省重點實驗室電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院中華醫(yī)學(xué)會臨床藥學(xué)分會中國藥學(xué)會藥物流行病學(xué)專委會四川省藥學(xué)會藥物流行病學(xué)專委會
    醫(yī)藥導(dǎo)報 2023年12期
    關(guān)鍵詞:布地奧美拉唑奈德

    四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院,個體化藥物治療四川省重點實驗室,電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院,中華醫(yī)學(xué)會臨床藥學(xué)分會,中國藥學(xué)會藥物流行病學(xué)專委會,四川省藥學(xué)會藥物流行病學(xué)專委會

    為貫徹落實國務(wù)院辦公廳《關(guān)于加強(qiáng)三級公立醫(yī)院績效考核工作的意見》,進(jìn)一步加強(qiáng)我國臨床合理用藥管理,根據(jù)《國家重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄調(diào)整工作規(guī)程》(國衛(wèi)辦醫(yī)函〔2021〕474號),國家衛(wèi)生健康委會員于2023年1月13日發(fā)布《第二批國家重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄》(以下簡稱《目錄》)。《目錄》藥品包括輔助用藥、抗腫瘤藥物、抗微生物藥物、質(zhì)子泵抑制藥(proton pump inhibitors,PPIs)、糖皮質(zhì)激素、腸外營養(yǎng)藥物等。目前,不同省市不同層級的醫(yī)療機(jī)構(gòu)對超說明書用藥的適宜性理解存在差異,尚無統(tǒng)一的規(guī)范或共識可予臨床以參考。中華醫(yī)學(xué)會臨床藥學(xué)分會成立《國家重點監(jiān)控藥品超說明書臨床合理應(yīng)用專家共識》編寫小組,以規(guī)范臨床用藥行為、促進(jìn)合理用藥為工作目標(biāo),對納入《目錄》中的奧美拉唑、人血白蛋白、左氧氟沙星、法莫替丁等30種藥品中常見的超說明書用藥情況進(jìn)行評估,明確臨床應(yīng)用條件和原則,以利于加強(qiáng)合理用藥監(jiān)管,促進(jìn)臨床合理用藥水平持續(xù)提高。具體藥品見表1。

    表1 第二批國家重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄Tab.1 List of the second batch of national key monitoring drugs rational drug catalogue

    1 方法

    1.1共識的制訂原則 本共識的制訂主要基于以下標(biāo)準(zhǔn):2011年美國醫(yī)學(xué)研究所發(fā)布的《關(guān)于臨床實踐指南》;2013年世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布的《WHO 指南制訂手冊》;2016年中華醫(yī)學(xué)會發(fā)布的“制訂/修訂《臨床診療指南》的基本方法及程序”。本專家共識已在國際實踐指南注冊平臺(Global Practice Guidelines Registry Platform,http://www.guidelines-registry.cn/國內(nèi)版) 進(jìn)行注冊(注冊號:PREPARE-2023CN074)。

    1.2推薦意見的形成

    1.2.1證據(jù)質(zhì)量 證據(jù)質(zhì)量依據(jù)分級系統(tǒng)(grading of recommendations assessment,development and evalua-tion,GRADE),分為A、B、C、D四級,見表2。方法學(xué)質(zhì)量評價:對檢索到文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價,其中對指南使用AGREEⅡ工具,對系統(tǒng)評價使用AMSTAR工具,對RCT使用Cochrane工具,對觀察性研究使用對應(yīng)的方法學(xué)質(zhì)量評價工具。

    1.2.2推薦等級 本專家共識基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù),通過三輪德爾菲法,將第一輪達(dá)成共識的推薦意見納入,第一輪未達(dá)成共識的推薦意見及新提出的推薦意見進(jìn)入第二、三輪。通過采用問卷調(diào)查的形式,廣泛征求專家意見專家,根據(jù)實踐經(jīng)驗、理論分析、參考國內(nèi)外文獻(xiàn)、直觀感受4個方面對問卷中超說明書適應(yīng)證項目進(jìn)行評分。推薦級別,根據(jù)《循證臨床實踐指南的制定與實施》的建議,將推薦級別分為強(qiáng)推薦和弱推薦,證據(jù)質(zhì)量高、價值觀念與偏好越清晰越趨同、成本與資源耗費越小,考慮為強(qiáng)推薦。反之,則考慮弱推薦。因此,同意率≥90%為強(qiáng)推薦,同意率80%~<90%為弱推薦,同意率<80%不納入共識。

    2 重點監(jiān)控藥品合理使用建議

    2.1PPIs PPIs廣泛用于治療急、慢性消化系統(tǒng)酸相關(guān)性疾病,包括胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)、卓-艾綜合征、消化性潰瘍、上消化道出血,根除幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)感染,以及預(yù)防和治療應(yīng)激性胃黏膜病變等。但近年P(guān)PIs的過度使用問題備受關(guān)注,臨床應(yīng)用中存在使用證據(jù)不充分、超劑量、超療程以及聯(lián)合用藥不當(dāng)?shù)惹闆r,不僅增加患者用藥的風(fēng)險,也造成社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-2]。

    2.1.1治療伴胃黏膜糜爛和(或)以反酸、上腹痛等癥狀為主的慢性胃炎 本條證據(jù)質(zhì)量:B;推薦等級:強(qiáng)推薦。 慢性胃炎的治療目的是去除病因、緩解癥狀和改善胃黏膜組織學(xué)。慢性胃炎的消化不良癥狀的處理與功能性消化不良相同。《中國慢性胃炎共識意見(2017年,上海)》推薦有胃黏膜糜爛和(或)以上腹痛和上腹燒灼感等癥狀為主的慢性胃炎患者,可根據(jù)病情或癥狀嚴(yán)重程度選用胃黏膜保護(hù)劑、抗酸劑、H2受體抑制劑或PPIs(推薦等級:強(qiáng);證據(jù)質(zhì)量:A)。包括奧美拉唑、艾司奧美拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑和艾普拉唑等在內(nèi)的PPIs抑酸作用強(qiáng)而持久,可根據(jù)病情或癥狀嚴(yán)重程度選用[3]。《質(zhì)子泵抑制劑優(yōu)化應(yīng)用專家共識》中建議有黏膜糜爛和(或)酸相關(guān)癥狀的慢性胃炎患者,可根據(jù)病情酌情選用 PPIs,推薦常規(guī)劑量 每日1次PPIs,療程4~6周(推薦等級:強(qiáng);證據(jù)質(zhì)量:B)[2]。一項納入25個隨機(jī)對照試驗(rando-mized controlled trial,RCT)的Meta分析顯示,小劑量PPIs與標(biāo)準(zhǔn)劑量PPIs具有相似的療效,在改善功能性消化不良患者整體癥狀方面優(yōu)于安慰劑組[RR=0.88,95%CI=(0.82,0.94)][4]?!?017 ACG/CAG臨床指南:消化不良的管理》中建議對于60歲以下Hp陰性或經(jīng)過Hp根除后仍有癥狀的消化不良患者推薦經(jīng)驗性使用PPIs治療,指南總結(jié)了6項RCT研究,對2 709例消化不良患者進(jìn)行PPIs與安慰劑或抗酸治療的比較。整體消化不良癥狀PPIs組為50%,而安慰劑組為73%,需治療人數(shù)(number needed to treat,NNT)為6[95%CI=(4,11)],且大多數(shù)研究報道了PPIs治療對癥狀的影響差異有統(tǒng)計學(xué)意義[5]。CADET-HN研究納入512例Hp陰性的消化不良患者進(jìn)行意向治療(intention-to-treat,ITT)分析,結(jié)果顯示第4周時,治療成功率:奧美拉唑51%,雷尼替丁36%,西沙必利31%,安慰劑23%。奧美拉唑顯著優(yōu)于其他藥物治療方法(P<0.05)[6]。

    2.1.2以上腹痛、灼燒感為主要癥狀的功能性消化不良 本條中:奧美拉唑說明書有消化不良適應(yīng)證,其他PPI證據(jù)質(zhì)量:艾司奧美拉唑(A),蘭索拉唑(A),雷貝拉唑(A),泮托拉唑(B);推薦等級:強(qiáng)推薦。功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)是一組以反復(fù)發(fā)作的餐后飽脹、早飽、厭食或上腹痛、上腹燒灼感為主要表現(xiàn)的消化道綜合征,可伴有反酸、惡心、嘔吐、噯氣等不適。多項RCT發(fā)現(xiàn),艾司奧美拉唑可改善功能性消化不良患者的癥狀[7]。兩項RCT發(fā)現(xiàn)蘭索拉唑每日劑量為15或30 mg,在減輕持續(xù)或復(fù)發(fā)性的伴有至少一些胃灼熱癥狀的上腹部不適方面明顯優(yōu)于安慰劑(P<0.001)[8]。另一項在日本進(jìn)行的隨機(jī)雙盲對照研究顯示,在治療的第4周,蘭索拉唑組整體消化不良癥狀緩解率(P=0.045)、上腹痛(P=0.045)和上腹部燒灼感評分(P=0.03)均有明顯改善[9]。日本有兩項研究均證明雷貝拉唑治療FD的有效性,其中一項RCT顯示雷貝拉唑(20 mg,qd)治療能使FD患者獲得最好的癥狀緩解(P=0.027)[10],另一項比較雷貝拉唑和伊托必利治療FD患者的多中心隨機(jī)試驗研究顯示使用雷貝拉唑抑酸治療對日本功能性消化不良患者的餐后不適綜合征和上腹痛綜合征均有效[11]。同樣也有研究顯示泮托拉唑是緩解潰瘍樣功能性消化不良患者上腹痛的耐受性良好的治療方法[12]。

    2.1.3用于長期治療病理性胃酸分泌過多癥(如卓-艾綜合征) 本條證據(jù)質(zhì)量:艾司奧美拉唑(A);推薦等級:強(qiáng)推薦。其他PPIs有卓-艾綜合征的適應(yīng)證。

    艾司奧美拉唑FDA[13]說明書中有“用于長期治療病理性胃酸分泌過多癥”的適應(yīng)證,一篇艾司奧美拉唑?qū)ψ?艾綜合征或特發(fā)性胃酸分泌過多患者的酸輸出量影響研究顯示,在用藥6和12個月時,患者無黏膜疾病的內(nèi)鏡證據(jù),且艾司奧美拉唑耐受性良好[14]。

    2.1.4與抗菌藥物聯(lián)合,根除Hp感染 本條證據(jù)質(zhì)量:蘭索拉唑(A);推薦等級:強(qiáng)推薦。其他PPIs說明書中有該適應(yīng)證。

    2.1.5與阿莫西林聯(lián)合,大劑量二聯(lián)方案根除Hp感染 本條證據(jù)質(zhì)量:艾司奧美拉唑(A),雷貝拉唑(A);推薦等級:強(qiáng)推薦。Hp感染與消化不良、胃炎、消化性潰瘍和胃癌的發(fā)生密切相關(guān),《2022中國幽門螺桿菌感染治療指南》建議在Hp感染初次和再次根除治療中使用鉍劑四聯(lián)方案,即PPIs+鉍劑+2種抗菌藥物,療程為14 d。PPIs中推薦蘭索拉唑的標(biāo)準(zhǔn)使用劑量為30 mg,bid[15]。一項奧美拉唑或蘭索拉唑三聯(lián)療法治療Hp相關(guān)性十二指腸潰瘍后的長期隨訪及血清學(xué)評估研究結(jié)果顯示,這些方案在誘導(dǎo)潰瘍愈合和根除Hp,12個月時無復(fù)發(fā)方面同樣有效[16]。一項比較蘭索拉唑和奧美拉唑治療Hp相關(guān)性十二指腸潰瘍療效的Meta分析顯示,蘭索拉唑和奧美拉唑?qū)p相關(guān)的十二指腸潰瘍的治療療效相似,且蘭索拉唑?qū)p的根除率高于奧美拉唑組[RR=1.09,95%CI=(1.01,1.18),P=0.04][17]。

    《2022中國幽門螺桿菌感染治療指南》[15]中提出鉍劑四聯(lián)方案和大劑量雙聯(lián)方案均可用于Hp感染初次和再次根除治療(弱推薦,低質(zhì)量),大劑量阿莫西林(≥3 g·d-1,如每次1 g、tid,或每次0.75 g、qid)聯(lián)合PPIs,如艾司奧美拉唑或雷貝拉唑(雙倍標(biāo)準(zhǔn)劑量,bid;或標(biāo)準(zhǔn)劑量,qid),《2017ACG臨床指南:幽門螺桿菌感染的治療》中也建議大劑量二聯(lián)方案(PPIs和阿莫西林聯(lián)合使用14 d)可作為挽救方案,PPIs(標(biāo)準(zhǔn)劑量或雙倍劑量,tid或qid)+阿莫西林(1 g,tid或0.75 g,qid)。近期的一篇網(wǎng)狀Meta分析顯示,14 d的大劑量雙聯(lián)方案是亞洲人群中治療Hp的最佳一線治療方法,具有和鉍劑四聯(lián)方案相當(dāng)?shù)寞熜Ш鸵缽男?但引起的不良事件較少。多項艾司奧美拉唑聯(lián)合阿莫西林大劑量雙聯(lián)方案治療Hp的多中心隨機(jī)對照研究[18-23]均顯示出與鉍劑四聯(lián)方案相當(dāng)?shù)寞熜?甚至更少的不良反應(yīng)。多項RCT[24-25]也證明雷貝拉唑和阿莫西林的大劑量雙聯(lián)方案與含鉍劑四聯(lián)方案療效相似,不良反應(yīng)更少。

    2.1.6用于治療GERD相關(guān)的咽喉反流性疾病患者 本條證據(jù)質(zhì)量:奧美拉唑(B)、蘭索拉唑(B)、艾司奧美拉唑(B)、雷貝拉唑(B);推薦等級:強(qiáng)推薦。咽喉反流性疾病(laryngopharyngeal reflux disease,LPRD)是胃及十二指腸內(nèi)容物反流的直接或間接作用引起的上呼吸道及消化道組織的一種炎癥疾病,伴有一系列癥狀和體征?!堆屎矸戳餍约膊≡\斷與治療專家共識》[26]提出藥物治療是治療LPRD的主要方法,包括 PPIs、鉀離子競爭性酸拮抗劑、H2受體阻斷劑、促胃腸動力藥和胃黏膜保護(hù)劑等(中等質(zhì)量證據(jù),強(qiáng)推薦)。美國胃腸病協(xié)會推薦關(guān)于GERD食管外癥狀的一線治療策略是PPIs[27]。一項納入13項RCT、共831例LPRD患者的Meta分析顯示,接受 PPIs 治療后患者的總體反流癥狀指數(shù)(reflux symptom index,RSI)較安慰劑組顯著改善[SMD=3.65,95%CI=(1.56,5.75)][28]。另一項納入14項RCT的Meta分析也發(fā)現(xiàn)在LPR患者中,PPI治療可以顯著改善反流癥狀[SMD=1.65;95%CI=(0.15,3.14)][29]。但既往一項 Meta分析研究卻發(fā)現(xiàn),對于GERD相關(guān)的慢性喉咽炎,PPIs組和安慰劑組的療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義,認(rèn)為 PPIs治療效果不佳[30]。故PPIs治療LPRD的效果仍存在爭議,但因其簡便、無創(chuàng),目前仍推薦作為治療LPRD的首選藥物[26]。一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗顯示奧美拉唑20 mg,qd,可顯著減少咽喉反流和慢性鼻竇炎的體征和癥狀(P<0.001)[31]。而EL SERAG等[32]進(jìn)行隨機(jī)雙盲對照研究顯示蘭索拉唑30 mg,bid,共12周治療慢性咽喉炎,其結(jié)果較安慰劑組更有效(P=0.04)。一項隨機(jī)對照研究顯示與安慰劑比較,12周的雷貝拉唑治療(20 mg,bid)顯著改善LPR患者的反流癥狀(P=0.001)[33]。一項雙盲對照研究顯示,與對照組相比,3個月的艾司奧美拉唑治療可顯著改善LPR癥狀(P<0.05)[34]。

    2.1.7用于治療兒童酸相關(guān)疾病 兒童使用PPIs的經(jīng)驗相對有限,目前我國藥品說明書中均未明確推薦兒童使用PPIs,但臨床中卻存在多種酸相關(guān)疾病兒童使用PPIs的情況,梳理兒童超說明使用PPIs的循證證據(jù)十分有必要?!秲和|(zhì)子泵抑制劑合理使用專家共識》[35]對兒童患者使用PPIs的適應(yīng)證進(jìn)行總結(jié)和推薦,如PPIs可用于兒童胃食管反流,Hp根除、消化性潰瘍、消化道出血、功能性消化不良、預(yù)防應(yīng)激性胃黏膜病變等,并列舉奧美拉唑在多種酸相關(guān)疾病中使用劑量。

    (1)用于治療兒童Hp感染[證據(jù)質(zhì)量:奧美拉唑(A),艾司奧美拉唑(B);推薦等級:強(qiáng)推薦]。

    對于兒童Hp感染患者的治療,《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[1]中指出兒童根除 Hp的原則為消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa associated lymphoid tissue,MALT) 淋巴瘤必須根治。以下情況可考慮根治:①慢性胃炎;②胃癌家族史;③不明原因的難治性缺鐵性貧血;④計劃長期服用 NSAIDs(包括小劑量阿司匹林),并推薦奧美拉唑在抗Hp中的劑量?!?017 ESPGHAN/NASPGHAN指南:兒童和青少年Hp感染的管理》也推薦PPIs作為抗Hp治療方案的藥物之一,并推薦奧美拉唑、艾司奧美拉唑在兒童患者中抗Hp時根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整的使用劑量[36]。既往已有多項奧美拉唑用于兒童Hp治療的臨床研究,如一項多中心前瞻性、隨機(jī)、雙盲研究評估奧美拉唑、阿莫西林和克拉霉素聯(lián)合治療兒童Hp感染胃炎的療效[37]。一項在中國的4個三級醫(yī)療中心進(jìn)行的前瞻性、多中心、開放標(biāo)簽、RCT比較奧美拉唑和阿莫西林使用5 d后再序貫奧美拉唑、克拉霉素和甲硝唑5 d的治療方案與7 d或10 d的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案治療兒童Hp感染患者(包括奧美拉唑、阿莫西林和克拉霉素)的有效性,其中10 d序貫治療根除率顯著高于其他2種方案(P<0.05)[38]。有研究報道艾司奧美拉唑三聯(lián)方案抗Hp在中國兒童患者中的有效性和安全性[39],近期一項在6~17歲有幽門螺桿菌感染的患者中進(jìn)行的單中心、開放標(biāo)簽、前瞻性、單臂臨床試驗顯示,含鉍劑、艾司奧美拉唑、阿莫西林和甲硝唑的10 d四聯(lián)方案是一種安全且有效的根除兒童幽門螺桿菌的方案[40]。

    (2)兒童胃食管反流病(所有PPIs證據(jù)質(zhì)量:A;推薦等級:強(qiáng)推薦)。

    《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中對于具有典型癥狀(即反流、嘔吐、燒心、胸骨后或上腹痛)的GERD患兒推薦4~8周的PPIs治療,并推薦奧美拉唑及其使用劑量[1]?!?018 NASPGHAN/ESPGHAN臨床實踐指南:兒童胃食管反流》中推薦蘭索拉唑、艾司奧美拉唑、泮托拉唑和奧美拉唑在胃食管反流兒童中的使用劑量[41]。《兒童質(zhì)子泵抑制劑合理使用專家共識》推薦奧美拉唑、蘭索拉唑、艾司奧美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑和艾普拉唑在胃食管反流病或反流性食管炎兒童患者中使用年齡和使用劑量[35]。一項研究顯示在糜爛性食管炎兒童中使用奧美拉唑治療,糜爛性食管炎復(fù)發(fā)率和GERD癥狀復(fù)發(fā)率均較低[42]。其他PPIs也均有在兒童胃食管反流病患者中的有效性和安全性證據(jù)[43-51]。

    (3)兒童功能性消化不良[證據(jù)質(zhì)量:奧美拉唑(C);推薦等級:弱推薦]。

    《中國兒童功能性消化不良診斷和治療共識(2022版)》推薦抑酸藥可應(yīng)用于上腹痛綜合征型FD的治療,如奧美拉唑[52]。一篇關(guān)于兒童功能性嘔吐和功能性消化不良藥物治療的系統(tǒng)評價[53]中納入了奧美拉唑和H2受體拮抗劑對比的研究,顯示奧美拉唑能成功緩解消化不良癥狀,且效果最明顯(53.8%)[54]。

    (4)兒童消化道出血[證據(jù)質(zhì)量:奧美拉唑(C);推薦等級:弱推薦]。

    《兒童質(zhì)子泵抑制劑合理使用專家共識》推薦兒童消化道出血在常規(guī)止血治療基礎(chǔ)上聯(lián)合 PPIs 治療,如奧美拉唑 1~4 mg·kg-1·d-1(最大劑量40 mg·d-1),q12 h,靜脈注射,連續(xù)3~5 d,無活動性出血后序貫口服標(biāo)準(zhǔn)劑量PPIs,直至潰瘍愈合[35]。一項研究比較奧美拉唑與西咪替丁治療兒童上消化道出血的有效性與安全性,顯示奧美拉唑能明顯抑制胃酸分泌,治療兒童上消化道出血療效好且安全[55]。

    (5)兒童消化性潰瘍[證據(jù)質(zhì)量:奧美拉唑(B);推薦等級:強(qiáng)推薦]。

    《兒童質(zhì)子泵抑制劑合理使用專家共識》推薦兒童消化道潰瘍的標(biāo)準(zhǔn)劑量:口服奧美拉唑0.6~0.8 mg·kg-1·d-1,qd,早餐前0.5~1.0 h,療程2~4周,十二指腸潰瘍療程4~6周,胃潰瘍療程6~8周,對于存在高危因素和巨大潰瘍者建議適當(dāng)延長療程。一項RCT研究比較了有消化道潰瘍的兒童的3種Hp根除方案的有效性,奧美拉唑有效性高于雷尼替丁組[56]。

    綜上,兒童患者酸相關(guān)疾病使用PPIs目前已有指南和共識推薦,奧美拉唑由于上市時間最長,應(yīng)用時間最久,也是目前指南推薦最多的用于兒童酸相關(guān)疾病的PPIs。

    2.2抗菌藥物

    微生物耐藥已經(jīng)成為全球公共健康領(lǐng)域面臨的重大挑戰(zhàn),抗菌藥物使用所帶來的選擇性壓力是耐藥菌涌現(xiàn)和播散的主要原因之一。近年來,我國先后出臺多項法規(guī)、文件,加強(qiáng)抗菌藥物物臨床應(yīng)用管理,減少其不規(guī)范使用,延緩細(xì)菌、真菌對抗菌藥物耐藥性的產(chǎn)生和發(fā)展。在《第二批國家重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄》中的抗菌藥物均為廣譜抗菌藥物,在醫(yī)院應(yīng)用十分廣泛,且并非都存在超說明書用藥的情形,應(yīng)重點評估抗菌藥物處方醫(yī)囑的合理性,包括適應(yīng)證、療程、處方前微生物標(biāo)本留取及其規(guī)范性、病原學(xué)確診后治療調(diào)整等,重點關(guān)注抗菌藥物聯(lián)合使用情況,持續(xù)推進(jìn)重點抗菌藥物管理,進(jìn)一步提高抗菌藥物合理使用水平。

    2.2.1頭孢他啶用于治療類鼻疽 本條證據(jù)質(zhì)量:A級;推薦等級:強(qiáng)推薦。類鼻疽是由類鼻疽伯克霍爾德菌感染引起的熱帶傳染病,抗感染治療起效較慢,平均退熱時間為9 d,靜脈注射頭孢他啶是一線常規(guī)治療用藥[57-59]。強(qiáng)化治療期,首選靜脈注射頭孢他啶,初始治療時間一般為10~14 d,但由于類鼻疽的癥狀緩解較慢,具體療程取決于患者的臨床癥狀改善情況[58]。一項開放隨機(jī)試驗比較頭孢他啶與“常規(guī)治療”治療嚴(yán)重類鼻疽的效果[60]。結(jié)果顯示頭孢他啶治療總死亡率比常規(guī)治療低50%[95%CI=(19,81)](74%vs.37%,P=0.009)。另一項關(guān)于頭孢他啶與阿莫西林/克拉維酸治療嚴(yán)重類鼻疽的開放、配對、隨機(jī)、對照試驗[61],兩組總體死亡率相似。然而,阿莫西林/克拉維酸組總體治療失敗率(即治療失敗或因不受控制的類鼻疽導(dǎo)致的死亡)顯著高于頭孢他啶組(P=0.02)。

    2.2.2美羅培南用于感染誘發(fā)的老年多器官功能障礙綜合征的經(jīng)驗性抗感染治療 本條證據(jù)質(zhì)量:B級;推薦等級:強(qiáng)推薦。老年多器官功能障礙綜合征是指老年人(≥65歲)在器官老化和患有多種慢性疾病的基礎(chǔ)上,因感染、創(chuàng)傷、大手術(shù)等因素的激發(fā),24 h后序貫或同時發(fā)生≥2個器官功能障礙或衰竭的綜合征[62],病死率高達(dá)75%以上[63],嚴(yán)重威脅患者的生命。薈萃分析顯示,恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗性抗感染治療可顯著降低重癥感染患者的全因死亡率[64]。臨床常用碳青霉烯(美羅培南、亞胺培南)或β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑(哌拉西林他唑巴坦或頭孢哌酮舒巴坦)。

    2.2.3左氧氟沙星

    (1)感染性腹瀉的經(jīng)驗性治療(證據(jù)質(zhì)量:B;推薦等級:強(qiáng)推薦)?!禝DSA感染性腹瀉的診斷和管理指南(2017)》[65]中推薦伴有血性腹瀉成人經(jīng)驗性抗菌藥物治療應(yīng)根據(jù)旅行史和當(dāng)?shù)氐哪退幈O(jiān)測結(jié)果選擇氟喹諾酮類藥物或阿奇霉素。Meta分析研究顯示,在彎曲桿菌引起的感染性腹瀉患者中使用氟喹諾酮或阿奇霉素可縮短患者的病程[66]。

    (2)利福平耐藥、異煙肼耐藥或異煙肼和利福平耐藥結(jié)核病治療的長程治療(證據(jù)質(zhì)量:B;推薦等級:強(qiáng)推薦)。根據(jù)《2022 WHO綜合指南:結(jié)核病的治療:耐藥結(jié)核病治療》[67]的推薦,左氧氟沙星或莫西沙星應(yīng)納入MDR/RR-TB患者的長程治療,左氧氟沙星可用于利福平敏感但異煙肼耐藥患者的治療方案。研究表明在對氟喹諾酮類和氨基苷類藥物敏感的耐藥結(jié)核病患者中,包含喹諾酮類的短期方案(9~11個月)在主要療效結(jié)果方面不劣于長期方案(20 個月),在安全性方面與長期方案相似[68]。

    (3)高危的粒細(xì)胞缺乏患者的感染預(yù)防(證據(jù)質(zhì)量:A;推薦等級:強(qiáng)推薦)。《ESMO臨床實踐指南:發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的管理》[69]中針對正在接受高強(qiáng)度化療的血液腫瘤患者,在出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的情況下推薦使用環(huán)丙沙星或左氧氟沙星經(jīng)驗性抗感染治療。根據(jù)Cochrane薈萃分析[70]結(jié)果,在納入的52項涉及氟喹諾酮類的預(yù)防性使用的研究中,抗菌藥物的預(yù)防顯著降低患者的死亡率[RR=0.67,95%CI=(0.55,0.81)]。

    (4)Hp感染初次和再次根除治療的四聯(lián)方案(證據(jù)質(zhì)量:B;推薦等級:強(qiáng)推薦)。中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會發(fā)布的《2022中國幽門螺桿菌感染治療指南》[15]推薦左氧氟沙星作為四聯(lián)抗Hp方案中抗菌藥物選擇之一。一項RCT研究[71]對比含左氧氟沙星的三聯(lián)、四聯(lián)療法和標(biāo)準(zhǔn)含鉍劑的四聯(lián)療法作為一線治療方案Hp根除率的效果,結(jié)果表明所有含鉍四聯(lián)療法的根除率都是可接受的,但含左氧氟沙星的四聯(lián)方案效果優(yōu)于三聯(lián)方案(83.8%vs.74.8%,P=0.029)。

    2.3糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素類藥物廣泛應(yīng)用于臨床各科多種疾病的診斷和治療。然而激素類藥物是把“雙刃劍”,在有效控制疾病的同時,容易導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)。雖然局部用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)發(fā)生率相比系統(tǒng)性用藥低,但長期應(yīng)用仍不同程度威脅患者用藥安全,且容易造成藥物濫用。本文將局部用糖皮質(zhì)激素布地奈德的拓展性臨床應(yīng)用合理使用規(guī)范列舉如下,以期規(guī)范臨床用藥,保障醫(yī)療安全。

    (1) 霧化吸入布地奈德可作為慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)住院患者的全身性糖皮質(zhì)激素的替代治療(證據(jù)質(zhì)量:A;推薦等級:強(qiáng)推薦)。

    (2)霧化吸入布地奈德在某些特定人群中可在支氣管舒張劑基礎(chǔ)上聯(lián)合治療慢阻肺急性加重的住院患者(證據(jù)質(zhì)量:B;推薦等級:強(qiáng)推薦)。

    全身性糖皮質(zhì)激素在AECOPD中的療效已獲得廣泛認(rèn)同,可改善AECOPD患者肺功能(FEV1)、氧合指數(shù)等指標(biāo),縮短恢復(fù)時間或住院時間[72-75],但療程太長可能增加肺炎或死亡風(fēng)險[76]。一項隨機(jī)、對照、多中心研究的410例AECOPD患者使用吸入用布地奈德[77],霧化吸入劑量為2 mg,tid,治療結(jié)束后患者癥狀、肺功能及動脈血氣分析均有明顯改善(P<0.05),在COPD評估測試評分、住院時間、血氣分析結(jié)果及生理生化指標(biāo)方面與靜脈注射用甲潑尼龍(40 mg·d-1)相似,且不良事件發(fā)生率更低(P<0.05)。因此,吸入布地奈德可作為AECOPD的全身性激素替代治療藥物。

    另一項大型多中心回顧性研究顯示[78],年齡>40歲COPD穩(wěn)定期至少達(dá)3個月、后因AECOPD住院的中國患者中,起始霧化吸入布地奈德(nebulized inhalation of budesonide,NBS),與起始全身性糖皮質(zhì)激素(systemic glucocoriticoids,SCS)治療在FEV1、PaO2、SaO2和PaCO2改善方面的結(jié)果相似,疾病嚴(yán)重程度對兩者預(yù)后的影響相似。這些結(jié)果表明,在某些情況下NBS可作為AECOPD患者初始治療方案。在AECOPD需要入院治療的患者中,可以在增加短效支氣管舒張劑的劑量和頻次的基礎(chǔ)上,使用口服或霧化糖皮質(zhì)激素;入住重癥監(jiān)護(hù)室的患者使用全身性糖皮質(zhì)激素的同時,可考慮加用霧化吸入糖皮質(zhì)激素[79]。當(dāng)然,目前研究證據(jù)仍有限,需要進(jìn)一步的研究來更好地確定其療效和安全性,以及最有可能受益的人群。

    (3)患新型冠狀病毒感染(coronavirus disease 2019,COVID-19)的兒童,若合并急性喉炎或喉氣管炎者,可給予布地奈德2 mg霧化吸入(證據(jù)質(zhì)量:A;推薦等級:強(qiáng)推薦)。

    (4)患COVID-19的兒童,若存在喘息、肺部哮鳴音:可在綜合治療的基礎(chǔ)上加用布地奈德2 mg霧化吸入(證據(jù)質(zhì)量:A;推薦等級:強(qiáng)推薦)。

    《新型冠狀病毒感染診療方案(試行第十版)》(簡稱《方案》)[80]針對兒童急性喉炎或喉氣管炎的藥物治療首選糖皮質(zhì)激素,輕癥可單劑口服地塞米松(0.15~0.6 mg·kg-1,最大劑量為16 mg)或口服潑尼松龍(1 mg·kg-1),中度、重度病例首選地塞米松(0.6 mg·kg-1,最大劑量為16 mg),不能口服者靜脈或肌內(nèi)注射;也可給予布地奈德2 mg霧化吸入?!斗桨浮丰槍和?、肺部哮鳴音的藥物治療可在綜合治療的基礎(chǔ)上加用支氣管擴(kuò)張劑和糖皮質(zhì)激素霧化吸入,常用沙丁胺醇、異丙托溴銨、布地奈德;痰液黏稠者可加用N-乙酰半胱氨酸霧化吸入。

    (5)患COVID-19的高風(fēng)險人群(老年人及合并有并發(fā)癥人群)可使用吸入布地奈德進(jìn)行治療(證據(jù)質(zhì)量:B;推薦等級:強(qiáng)推薦)。

    英國一項名為PRINCIPLE的多中心隨機(jī)對照研究[81],參與者為年齡≥65歲老年患者或年齡≥50歲合并基礎(chǔ)疾病(包括心臟病、高血壓、哮喘、肺部疾病、糖尿病、肝損害、卒中或神經(jīng)系統(tǒng)問題、免疫系統(tǒng)減弱(如接受化療),以及自我報告的肥胖或身體質(zhì)量指數(shù)至少為35 kg·(m2)-1的COVID-19患者,身體不適長達(dá)14 d,但未入院治療。使用布地奈德治療的患者第一次自我報告的恢復(fù)時間約為2.94 d[95%CI=(1.19,5.12)],接受常規(guī)護(hù)理的患者為11.8 d[95%CI=(10.0,14.1)];風(fēng)險比1.21[95%CI=(1.08,1.36)],布地奈德組恢復(fù)時間短于常規(guī)護(hù)理組。對于入院或死亡結(jié)局,布地奈德組估計發(fā)生率為6.8%[95%CI=(4.1%,10.2%)],而常規(guī)護(hù)理組估計發(fā)生率為8.8%[95%CI=(5.5%,12.7%)],估計絕對差異為2.0%[95%CI=(-0.2%,4.5%)],提示布地奈德組可顯著降低患者入院或死亡風(fēng)險。在安全性方面,兩組之間無明顯差異。

    (6)COVID-19患者在發(fā)病早期可使用吸入布地奈德進(jìn)行治療(證據(jù)質(zhì)量:B;推薦等級:強(qiáng)推薦)。

    一項開放標(biāo)簽的隨機(jī)對照研究結(jié)果提示[82],出現(xiàn)輕度COVID-19癥狀7 d內(nèi)成年患者,每天使用布地奈德粉吸入劑400 μg,bid,進(jìn)行治療,直到癥狀消失,其恢復(fù)時間、退熱藥物的使用時間、14 d內(nèi)普通感冒問卷(CCQ)和流感患者報告結(jié)果問卷(FLUPro)方面,都明顯優(yōu)于常規(guī)治療組(P<0.05),只有5例(7%)報告自限性不良事件,安全性良好。

    (7)吸入布地奈德可用于治療成人和青少年患者非哮喘性嗜酸性支氣管炎引起慢性咳嗽(證據(jù)質(zhì)量:B;推薦等級:強(qiáng)推薦)。

    BRIGHTLING等[83]對門診非哮喘性嗜酸性支氣管炎(nonasthmatic eosinophilie bronchitis,NAEB)患者進(jìn)行小規(guī)模開放標(biāo)簽研究,使用持續(xù)4周的吸入性布地奈德400 μg,bid進(jìn)行治療,治療結(jié)束后,與未用藥患者相比,布地奈德明顯降低咳嗽視覺模擬量表(CVAS)評分和痰嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)值,而咳嗽閾值有明顯提高。在BAO等[84]進(jìn)行另一項基于中國人群的隨機(jī)開放標(biāo)簽平行研究中,布地奈德200 μg,bid,吸入治療,聯(lián)合孟魯司特10 μg,qd,po,與相同劑量布地奈德單藥治療比較,明顯改善CVAS評分以及咳嗽問卷調(diào)查評分,但在降低痰嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)值以及痰嗜酸細(xì)胞陽離子蛋白(eosinophil cationic protein,ECP)方面,聯(lián)合治療組和單藥組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。然而,將布地奈德單藥治療劑量增加至400 μg,bid,布地奈德200 μg,bid,聯(lián)合孟魯司特10 μg,qd,治療方案在降低CVAS評分及痰嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)值方面沒有明顯優(yōu)勢[85]。非哮喘性嗜酸性支氣管炎(non asthmatic eosinophilic bronchoitis,NAEB)引起的慢性咳嗽患者,建議吸入糖皮質(zhì)激素作為首選治療[86]。

    (8)霧化布地奈德(2 mg)用于嚴(yán)重兒童喉炎患者的輔助治療(證據(jù)質(zhì)量:B;推薦等級:強(qiáng)推薦)。

    對于下呼吸道感染的兒童患者,如果有喉炎相關(guān)臨床癥狀,一般無需抗菌藥物治療,給予糖皮質(zhì)激素倍他米松0.25 mg·kg-1口服一次(可提供水溶性片劑),或地塞米松0.15~0.6 mg·kg-1口服一次,當(dāng)癥狀嚴(yán)重時補(bǔ)充使用霧化布地奈德2 mg[87]。一項RCT研究發(fā)現(xiàn)[88],口服地塞米松0.6 mg·kg-1的3個月~5歲患兒中,部分患兒額外使用霧化吸入布地奈德溶液4 mL(2 mg),持續(xù)輸氧5~6 L·min-1。4 h后,84%接受布地奈德治療患兒咳嗽評分有明顯改善(P<0.05),而安慰劑組為56%,使用布地奈德患兒的評分改善中位時間約在2 h。

    (9)用于兒童急性鼻竇炎的輔助治療(證據(jù)質(zhì)量:B;推薦等級:強(qiáng)推薦)。

    兒童急性感染性鼻-鼻竇炎以藥物保守治療為主,對于癥狀較嚴(yán)重的患兒可使用緩解癥狀的藥物,鼻用糖皮質(zhì)激素能抗炎、抗水腫,一般晨起噴藥療效更好,療程2~4周[89]。在一項雙盲、安慰劑對照研究中[90],151例鼻竇炎門診患兒采用阿莫西林克拉維酸鉀40 mg·kg-1,tid,作為基礎(chǔ)治療,療程3周,同時使用或不使用布地奈德50 μg噴鼻,bid。結(jié)果提示,不論是否使用布地奈德鼻噴劑,患兒臨床癥狀和體征均顯著減輕(P<0.01),在第2周末時,使用鼻噴劑患兒咳嗽和鼻分泌物評分、每周總評分顯著降低(P<0.05)。未使用患兒鼻分泌物評分無顯著。表明局部糖皮質(zhì)激素可能是兒童鼻竇炎抗菌藥物的有用輔助治療,在急性鼻竇炎病程早期可有效減少咳嗽和鼻分泌物。

    (10)布地奈德可用于合并相關(guān)疾病的重癥監(jiān)護(hù)室患者有氣道炎癥時機(jī)械通氣霧化吸入治療(證據(jù)質(zhì)量:D;推薦等級:弱推薦)。

    重癥監(jiān)護(hù)室患者機(jī)械通氣霧化治療的適應(yīng)證[91]:①慢性氣道疾病急性發(fā)作:重癥哮喘、AECOPD、支氣管擴(kuò)張等;②氣道損傷性疾病:急性氣道梗阻、吸入有毒有害氣體或機(jī)械性因素造成的氣道損傷等;③各系統(tǒng)疾病合并的肺部感染;④其他:喉鏡、支氣管鏡、胸部外科手術(shù)及相關(guān)檢查等。

    (11)布地奈德霧化吸入可用于肺部手術(shù)圍術(shù)期緩解氣道炎癥,加快手術(shù)康復(fù)(證據(jù)質(zhì)量:D;推薦等級:弱推薦)。

    對于氣道并發(fā)癥高危患者,肺部術(shù)前應(yīng)進(jìn)行氣道準(zhǔn)備,包括藥物治療結(jié)合物理康復(fù)。常用的藥物包括抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑和粘液溶解劑。霧化藥物(如布地奈德吸入混懸液+硫酸特布他林溶液吸入+乙酰半胱氨酸溶液)有助于降低氣道高反應(yīng)性,預(yù)防圍手術(shù)期氣道并發(fā)癥;術(shù)后早期應(yīng)開始進(jìn)行霧化吸入,以加濕氣道,并直接應(yīng)用于氣道黏膜。糖皮質(zhì)激素(如布地奈德吸入混懸液,每次2 mg,每日2~4次)聯(lián)合支氣管擴(kuò)張劑(如硫酸特布他林吸入溶液,每次5 mg,每日2~4次)可緩解氣道炎癥。

    2.4其他臨床治療藥物

    2.4.1罌粟堿 罌粟堿是周圍血管擴(kuò)張藥物,對血管、心臟或其他平滑肌有非特異性松弛作用,直接抑制平滑肌異常緊張和痙攣,尤其對平滑肌痙攣性收縮的抑制作用顯著,可用于用于治療腦、心及外周血管痙攣所致的缺血,用于腎、膽或胃腸道等內(nèi)臟痙攣。近年來,罌粟堿的臨床應(yīng)用較廣,存在適應(yīng)證證據(jù)不充分,易發(fā)生不良反應(yīng)等情況,增加患者的用藥風(fēng)險以及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[92]。

    (1)用于男子勃起功能障礙的替代治療(證據(jù)質(zhì)量:B級;推薦等級:弱推薦)

    罌粟堿是血管活性藥物,可直接松弛陰莖海綿體平滑肌而使陰莖勃起。在20例患有器質(zhì)性或精神性陽痿的男性患者中海綿體腔內(nèi)注射罌粟堿,結(jié)果顯示罌粟堿對治療陽痿有效,但55%使用者可能會在相對較短的時間內(nèi)停用該藥物[93]?!睹绹谀蛲饪茖W(xué)會(AUA)勃起功能障礙指南》指出,罌粟堿聯(lián)合酚妥拉明可使66.4%的患者產(chǎn)生陽性反應(yīng)[94]?!吨袊?004年男子勃起功能障礙診治指南》提示,對于勃起功能障礙一線治療無效或有不良反應(yīng)的患者,可采用陰莖海綿體注射罌粟堿,可單一給予罌粟堿,也可聯(lián)合前列腺素E1或酚妥拉明等[95]。

    (2)用于治療急性腸系膜缺血(證據(jù)質(zhì)量:B級;推薦等級:強(qiáng)推薦)

    在非閉塞性和閉塞性急性腸系膜缺血患者的動脈內(nèi)輸注罌粟堿以緩解腸系膜上動脈血管收縮,19例(54%)患者存活[96]?!?020年中國急性腸系膜缺血診斷與治療專家共識》對于急性腸系膜缺血,在進(jìn)行初步的液體復(fù)蘇及抗凝治療后,建議應(yīng)用血管擴(kuò)張劑減輕腸系膜血管痙攣。罌粟堿是較常見的非選擇性血管舒張藥物,能有效改善組織灌注并增加腸道存活率[97]?!独夏耆巳毖阅c病診治中國專家建議(2011)》一經(jīng)診斷為急性腸系膜缺血,應(yīng)立即使用罌粟堿30 mg肌內(nèi)注射,每日1或2次,療程3~7 d[98]。

    2.4.2前列地爾 前列地爾具有擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集、保護(hù)血管內(nèi)皮等作用。在臨床應(yīng)用廣泛,超說明書用藥現(xiàn)象較為普遍,且存在無循證依據(jù)的超說明書用藥現(xiàn)象。增加醫(yī)師執(zhí)業(yè)風(fēng)險的同時,也增加患者負(fù)擔(dān),不利于合理用藥。

    (1)用于勃起功能障礙的診斷和治療(證據(jù)質(zhì)量:A;推薦等級:強(qiáng)推薦)。FDA說明書有“輔助用于勃起功能障礙的診斷障礙”和“治療勃起功能障礙”的適應(yīng)證[99]。

    (2)用于治療糖尿病足(證據(jù)質(zhì)量:A;推薦等級:強(qiáng)推薦)。糖尿病足是指糖尿病患者因糖尿病所致的下肢遠(yuǎn)端神經(jīng)病變和(或)不同程度的血管病變導(dǎo)致的足部潰瘍和(或)深層組織破壞,伴或不伴感染。糖尿病足常分為 3 種類型,即神經(jīng)型、缺血型和神經(jīng)-缺血型。對于缺血型病變可以通過藥物治療,運動鍛煉和重建下肢血流的方法,取得一定療效;混合型病變?nèi)绻鞯玫礁纳?其神經(jīng)病變也可得到部分緩解[100]。前列地爾是常用的擴(kuò)張血管藥物,薈萃分析表明,與安慰劑比較,前列地爾能夠顯著增加步行距離,即使停止治療后其步行能力仍然保持增加[101]。

    2.4.3法莫替丁 H2受體拮抗劑被廣泛用于緩解胃酸過多所致的胃痛、灼熱、反酸、消化性潰瘍以及食管胃反流病等。近年來法莫替丁使用備受關(guān)注,臨床應(yīng)用中存在使用證據(jù)不充分等情況,需進(jìn)一步明確適應(yīng)證用藥。

    (1)用于治療以上腹痛、燒灼感為主要癥狀的功能性消化不良(證據(jù)質(zhì)量:A;推薦等級:強(qiáng)推薦)。

    《2021 JSGE循證臨床實踐指南:功能性消化不良》[102]推薦PPIs和H2受體拮抗劑可有效治療功能性消化不良(強(qiáng)推薦,證據(jù)質(zhì)量:A)。2006年的Cochrane系統(tǒng)評價指出H2受體拮抗劑可有效治療FD(與安慰劑相比,相對風(fēng)險降低23%)[103]。《中國消化不良的診治指南(2007,大連)》推薦抑酸劑廣泛用于FD的治療,適用于非進(jìn)餐相關(guān)消化不良中以上腹痛、燒灼感為主要癥狀者。常用抑酸劑包括H2受體拮抗劑和PPIs兩大類,H2受體拮抗劑可有效治療 FD。常用藥物有西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁等[104]。一項多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照交叉試驗顯示法莫替丁可有效改善FD患者的癥狀和生活質(zhì)量(P=0.007)[105]。

    (2)用于治療伴胃黏膜糜爛和(或)以反酸、上腹痛等癥狀為主的慢性胃炎(證據(jù)質(zhì)量:B;推薦等級:強(qiáng)推薦)。

    《中國慢性胃炎共識意見(2017年,上海)》推薦有胃黏膜糜爛和(或)以上腹痛和上腹燒灼感等癥狀為主的慢性胃炎患者,可根據(jù)病情或癥狀嚴(yán)重程度選用胃黏膜保護(hù)劑、抗酸劑、H2受體拮抗劑或PPIs(推薦等級:強(qiáng);證據(jù)質(zhì)量:高)[3]。一項多中心前瞻性單臂開放標(biāo)簽研究,納入10 311例臨床診斷為慢性胃炎且有癥狀的患者,給予法莫替丁20 mg·d-1治療共4周。結(jié)果顯示法莫替丁可明顯緩解患者上腹痛、上腹飽脹和燒心的癥狀[106]。

    2.4.4人血白蛋白 人血白蛋白是血漿中最豐富的蛋白質(zhì),于肝臟中合成,占血漿總蛋白含量的55%~60%。人血白蛋白由健康人血漿制備而成,可增加血容量和維持血漿膠體滲透壓,主要調(diào)節(jié)組織與血管之間水分的動態(tài)平衡。白蛋白能結(jié)合陰離子和陽離子,可以輸送不同的物質(zhì),也可以將有毒物質(zhì)輸送到解毒器官。組織蛋白和血漿蛋白可互相轉(zhuǎn)化,在氮代謝障礙時,白蛋白可作為氮源為組織提供營養(yǎng)。我國目前尚無權(quán)威性的針對適應(yīng)證合理用藥角度的人血白蛋白使用指南與共識,臨床應(yīng)用過程中很難準(zhǔn)確把握其使用指征與療程,對人血白蛋白的使用認(rèn)知存在一定的誤區(qū)。人血白蛋白價格昂貴,且受原料來源和嚴(yán)苛的生產(chǎn)條件限制,始終供不應(yīng)求,過多的濫用及誤用造成了資源的浪費,也加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

    (1)人血白蛋白用于卵巢過度刺激綜合征(證據(jù)質(zhì)量:A;推薦等級:強(qiáng)推薦)。FDA人血白蛋白藥品說明書批準(zhǔn)適應(yīng)證,在嚴(yán)重的卵巢過度刺激綜合征的液體管理中,作為血漿擴(kuò)容劑使用[107]。

    (2)預(yù)防成人腹腔穿刺大量放液后的循環(huán)功能障礙(證據(jù)質(zhì)量:A;推薦等級:強(qiáng)推薦)。

    一項系統(tǒng)評價分析顯示,對于因肝硬化腹腔積液接受大容量腹腔穿刺放液術(shù)的患者(ALB 23~32 g·L-1),與其他血漿擴(kuò)容劑或血管加壓素相比,人血白蛋白能顯著降低循環(huán)功能障礙的發(fā)生率[RR=0.48,95%CI=(0.36,0.63)]及住院病死率[RR=0.58,95%CI=(0.36,0.93)],并能降低腎損傷發(fā)生率[RR=0.88,95%CI=(0.53,1.44)]。亞組分析顯示,與其他血漿擴(kuò)容劑相比,人血白蛋白能顯著降低循環(huán)功能障礙的發(fā)生率[RR=0.43,95%CI=(0.31,0.59)];與血管加壓素相比,能降低循環(huán)功能障礙發(fā)生率[RR=0.84,95%CI=(0.44,1.62)][108]。2018年《人血白蛋白用于肝硬化治療的快速建議指南》[109]指出,大量放腹腔積液(>5 L),推薦給予白蛋白,劑量為每放腹腔積液1 L應(yīng)用人血白蛋白6~8 g。應(yīng)在放腹腔積液的最后階段或放腹腔積液結(jié)束,并且放腹腔積液所致的心輸出量增加開始恢復(fù)至基線時,開始緩慢輸注人血白蛋白以避免心臟超負(fù)荷風(fēng)險。

    (3)聯(lián)合抗菌藥物減少自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎后的腎損害(證據(jù)質(zhì)量:B;推薦等級:強(qiáng)推薦)。

    一項系統(tǒng)評價分析表明,對于自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(ALB 23~26 g·L-1)的患者,人血白蛋白(劑量為0.5~1.5 g·kg-1輸注至少3 d或最小劑量10 g·d-1輸注3 d)聯(lián)合第3代頭孢菌素與單獨使用第3頭孢菌素相比,可顯著降低腎損害發(fā)生率[OR=0.21,95%CI=(0.11,0.42),P=0.11][110]。2018年《人血白蛋白用于肝硬化治療的快速建議指南》指出,自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者有效血容量明顯減少,動脈壓明顯降低,腎臟灌注減少,從而導(dǎo)致腎功能障礙。國外研究中人血白蛋白的普遍使用劑量為第1天15 g·kg-1,第3天劑量為10 g·kg-1;而國內(nèi)目前缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)明確人血白蛋白的使用劑量,需結(jié)合臨床情況個體化治療。

    (4)用于肝臟功能衰竭患者人工肝支持系統(tǒng)(證據(jù)質(zhì)量:B;推薦等級:強(qiáng)推薦)。

    一項系統(tǒng)評價顯示,對于肝臟功能衰竭需要使用人工肝支持的患者,與標(biāo)準(zhǔn)治療透析液中不含白蛋白的血液濾過、血液透析等系統(tǒng)相比,使用透析液中含有白蛋白的分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(molecular adsorption recycling system,MARS)和成分血漿分離吸附系統(tǒng)能顯著降低總膽紅素水平[MD=7.97,95%CI=(-10.58,5.35)],輕微降低全因死亡率[RR=0.95,95%CI=(0.84,1.07)][111]。2018《人血白蛋白用于肝硬化治療的快速建議指南》推薦常規(guī)透析液中含有10%~20%人血白蛋白的MARS和成分血漿分離吸附系統(tǒng) 可以用于肝臟衰竭患者人工肝支持治療。

    3 總結(jié)與說明

    本專家共識旨在為國家重點監(jiān)控藥品拓展性臨床應(yīng)用的規(guī)范使用和監(jiān)管提供參考,需進(jìn)行重點藥學(xué)監(jiān)護(hù),權(quán)衡患者的獲益情況與風(fēng)險,確認(rèn)該用法是當(dāng)前符合患者利益的最佳方案[112]。部分問題因目前研究成果有限,尚未形成標(biāo)準(zhǔn),有待后續(xù)進(jìn)一步研究更新。需要注意的是并非重點監(jiān)控藥品目錄中所有藥品都進(jìn)行超說明書用藥建議,寫作組充分考慮證據(jù)質(zhì)量和專家組建議,對于可能引起濫用風(fēng)險的和并未達(dá)成共識的超說明書適應(yīng)證進(jìn)行剔除。本共識并非重點監(jiān)控藥品的臨床使用標(biāo)準(zhǔn),僅作為學(xué)術(shù)指導(dǎo)建議,不作為法律依據(jù)。在臨床實際工作中,具體臨床用藥方案需結(jié)合患者情況因人而異。隨著醫(yī)學(xué)科技發(fā)展,本共識內(nèi)容將進(jìn)一步完善。

    利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。

    寫作組成員(以姓氏漢語拼音為序):

    邊原(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院)

    陳岷(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院)

    陳祝君(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院)

    崔小嬌(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院)

    杜姍(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院)

    韓麗珠(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院)

    韓勇(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院)

    侯盈盈(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院)

    黃雪飛(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院)

    雷洋(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院)

    李煉(電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院)

    李文淵(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院)

    梁淑紅(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

    劉心霞(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院)

    呂子彥(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院)

    任為(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院)

    申青(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院)

    王娜(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)

    王玥媛(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院)

    武劉蕓(電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院)

    吳越(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院)

    陽柳(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院)

    楊佳丹(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)

    易小清(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院)

    尹琪楠(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院)

    張青霞(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)

    鄭兮(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院)

    鄭星月(電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院)

    周逸夢(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院)

    指導(dǎo)組成員(以姓氏漢語拼音為序):

    曹力(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

    陳劍鴻(陸軍特色醫(yī)學(xué)中心大坪醫(yī)院)

    陳攀(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)

    陳世財(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院)

    陳維紅(山西白求恩醫(yī)院)

    陳孝(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)

    程虹(武漢大學(xué)中南醫(yī)院)

    董得時(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)

    董梅(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院)

    方晴霞(浙江省人民醫(yī)院)

    封衛(wèi)毅(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

    葛衛(wèi)紅(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院)

    貢雪芃(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院)

    顧智淳(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院)

    郭玉金(山東省濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院)

    韓方璇(海南省人民醫(yī)院)

    侯銳鋼(山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)

    胡明(四川大學(xué)華西藥學(xué)院)

    黃品芳(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)

    賈樂川(寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)

    姜玲(中國科技大學(xué)附屬醫(yī)院)

    李國輝(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院)

    李朋梅(中日友好醫(yī)院)

    林厚文(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院)

    劉東(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院)

    劉皋林(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院)

    劉高峰(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)

    劉景豐(福建省腫瘤醫(yī)院)

    劉世霆(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院)

    盧海儒(青海省人民醫(yī)院)

    盧曉陽(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院)

    馬滿玲(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院)

    梅丹(北京協(xié)和醫(yī)院)

    齊曉勇(河北省心血管疾病介入質(zhì)控中心)

    錢妍(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)

    邱峰(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)

    沈愛宗(中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院)

    宋燕青(吉林大學(xué)第一醫(yī)院)

    隋忠國(青島大學(xué)附屬醫(yī)院)

    童榮生(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院)

    王婧雯(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院)

    文愛東(第四軍區(qū)大學(xué)西京醫(yī)院)

    吳東方(武漢大學(xué)中南醫(yī)院)

    吳逢波(四川大學(xué)華西醫(yī)院)

    夏培元(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

    謝娟(貴州省人民醫(yī)院)

    閆峻峰(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院)

    楊勇(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院)

    張波(北京協(xié)和醫(yī)院)

    張?zhí)m(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)

    張幸國(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院)

    張弋(天津市第一中心醫(yī)院)

    張志清(云南省第一人民醫(yī)院)

    張志仁(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)

    趙慶春(中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院)

    趙榮生(北京大學(xué)第三醫(yī)院)

    肇麗梅(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院)

    秘書組成員(以姓氏漢語拼音為序):

    邊原(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院)

    陳岷(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院)

    韓麗珠(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院)

    李煉(電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院)

    梁淑紅(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

    呂子彥(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院)

    武劉蕓(電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院)

    徐菲飛(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院)

    熊萱(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院)

    尹琪楠(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院)

    鄭星月(電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院)

    朱昶宇(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院)

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