菖蒲麻膽湯結(jié)合丙戊酸鈉對(duì)卒中后癲癇的康復(fù)影響研究

李琳琳 鄧倩

南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南陽(yáng) 473000

卒中后癲癇是指腦卒中發(fā)病后一段時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的癲癇癥狀，經(jīng)腦電監(jiān)測(cè)可見(jiàn)患者癲癇灶與卒中部位具有一致性特征，此類患者一般無(wú)其他腦部疾病或代謝性疾病，且首次癲癇發(fā)作前并無(wú)相關(guān)病史［1］。目前認(rèn)為，卒中后癲癇的發(fā)病原因較為復(fù)雜，考慮與血腦屏障損傷后導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞膜穩(wěn)定性異常及梗死血管再通后的再灌注損傷密切相關(guān)［2］。卒中后癲癇可給患者腦組織造成實(shí)質(zhì)性損害，多數(shù)患者發(fā)病后可伴明顯記憶、學(xué)習(xí)、行為等認(rèn)知障礙表現(xiàn)。目前，針對(duì)卒中后癲癇臨床多以應(yīng)用抗癲癇藥物為主要治療措施，丙戊酸鈉為一種鈉通道調(diào)節(jié)劑，可通過(guò)上調(diào)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)而降低神經(jīng)元的興奮性，為目前用于治療癲癇等腦神經(jīng)性疾病患者的常見(jiàn)藥物［3］。但實(shí)踐表明，卒中后癲癇患者病程較長(zhǎng)、病情易反復(fù)，長(zhǎng)期應(yīng)用抗癲癇藥可引發(fā)藥物不良反應(yīng)，不利于患者預(yù)后［4］。中醫(yī)認(rèn)為，此病屬“癇證”范疇，為一種本虛標(biāo)實(shí)證，其發(fā)病與痰濁瘀阻、氣機(jī)逆亂所致頭部神經(jīng)損傷及臟腑功能失調(diào)密切相關(guān)［5］?；硖甸_(kāi)竅、息風(fēng)止痙為其主要中醫(yī)治法。本研究通過(guò)應(yīng)用菖蒲麻膽湯結(jié)合丙戊酸鈉治療卒中后癲癇患者獲得良好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1.一般資料

本文為前瞻性研究。選取2021 年1 月至2022 年12 月南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院收治的121 例卒中后癲癇患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（60 例）和聯(lián)合組（61 例）。對(duì)照組男32 例，女28 例；年齡50～70（61.22±5.33）歲；卒中病程2～6（4.33±1.36）年；卒中類型：缺血性卒中38 例，出血性卒中22 例；癲癇發(fā)作類型［6］：?jiǎn)渭冃园l(fā)作40例，復(fù)雜性發(fā)作20例。聯(lián)合組男31例，女30 例；年齡48～72（60.33±5.25）歲；卒中病程3～5（4.14±1.21）年；卒中類型：缺血性卒中40 例，出血性卒中21 例；癲癇發(fā)作類型：?jiǎn)渭冃园l(fā)作41 例，復(fù)雜性發(fā)作20 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴入組患者均符合缺血性卒中［7］、出血性卒中［8］診斷要點(diǎn)；⑵經(jīng)臨床診斷為腦卒中后癲癇［9］；⑶入院時(shí)體征穩(wěn)定、意識(shí)清楚；⑷均已知悉此次研究試驗(yàn)?zāi)康募皟?nèi)容，同意且自愿參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴存在其他感染癥狀或免疫功能異常者；⑵凝血功能異常者；⑶惡性腫瘤者；⑷有精神、認(rèn)知障礙性疾病者；⑸依從性差，不愿配合完成研究者。兩組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。

本研究經(jīng)南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)（212lW）。

2.方法

所有患者針對(duì)原發(fā)病予以相應(yīng)調(diào)脂、降壓、降糖、抗凝、腦神經(jīng)保護(hù)及改善微循環(huán)治療，然后予以口服左乙拉西坦片（浙江京新藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143178，規(guī)格0.5 g），1.5 g/次，2次/d及拉莫三嗪片［葛蘭素史克（天津）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130026，規(guī)格50 mg］，50 mg/次，1次/d；在上述常規(guī)治療基礎(chǔ)上對(duì)照組采用丙戊酸鈉（遼寧格林生物藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H21022462，規(guī)格200 mg）治療，首先按15～20 mg/kg，3次/d劑量連續(xù)服藥7 d，若癥狀控制不佳則將單次用藥劑量增加至20～30 mg/kg，3次/d，本組連續(xù)治療1 個(gè)月。聯(lián)合組采用菖蒲麻膽湯結(jié)合丙戊酸鈉治療，菖蒲麻膽湯組方及用法如下：取15 g 石菖蒲、15 g 天麻、15 g 白芍、15 g 茯苓、15 g 太子參、15 g 丹參、10 g 膽南星、10 g 法半夏、10 g 白術(shù)、10 g 陳皮、10 g 僵蠶、6 g 全蝎及炙甘草一同加入至500 ml清水中以文火煎煮，煮開(kāi)后去除渣滓并取藥汁450 ml 為1 劑，于早、中、晚三餐后30 min 服用，本組連續(xù)服藥1個(gè)月，其余常規(guī)治療及丙戊酸鈉用法同對(duì)照組。

3.觀察指標(biāo)

⑴于治療開(kāi)始前24 h 內(nèi)、連續(xù)服藥1 個(gè)月后分別記錄并對(duì)比兩組患者癲癇癥狀發(fā)作情況，包括每月發(fā)作頻率和每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間。⑵于治療開(kāi)始前24 h 內(nèi)、連續(xù)服藥1個(gè)月后分別采集患者外周靜脈血作抗凝處理，然后按轉(zhuǎn)速3 000 r/min，半徑10 cm，離心5 min 后將血清樣本送入AU5800 全自動(dòng)生化分析儀［美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司，國(guó)食藥監(jiān)械（進(jìn)）字2010 第2402510 號(hào)］中檢測(cè)并對(duì)比兩組患者腦神經(jīng)功能生化指標(biāo)改善情況，檢測(cè)方法為酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)，檢測(cè)指標(biāo)包括神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、神經(jīng)元軸突輕鏈（NF-L）等；同期采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）［10］評(píng)估兩組患者認(rèn)知功能，MMSE 量表滿分30 分，分值越高提示認(rèn)知功能越好。⑶于治療開(kāi)始前24 h 內(nèi)、連續(xù)服藥1 個(gè)月后分別采用Fugl-Meyer 運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分（FMA）［11］評(píng)估兩組患者運(yùn)動(dòng)功能，F(xiàn)MA 量表評(píng)分項(xiàng)目包括上肢運(yùn)動(dòng)功能和下肢運(yùn)動(dòng)功能，分值范圍分別為0～66 分、0～34 分，分值越高提示運(yùn)動(dòng)功能越好。⑷于連續(xù)服藥1 個(gè)月后統(tǒng)計(jì)并對(duì)比兩組患者藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)均采用軟件SPSS 22.0 處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示，組間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.兩組患者癲癇發(fā)作情況比較（表1）

表1 兩組卒中后癲癇患者治療前后癲癇發(fā)作情況比較（± s）

表1 兩組卒中后癲癇患者治療前后癲癇發(fā)作情況比較（± s）

注：對(duì)照組采用丙戊酸鈉治療，聯(lián)合組采用菖蒲麻膽湯結(jié)合丙戊酸鈉治療；與本組治療前比較，aP＜0.05

組別聯(lián)合組對(duì)照組t值P值例數(shù)61 60癲癇發(fā)作次數(shù)（次/月）治療前5.26±1.33 5.41±1.25 0.639 0.524癥狀持續(xù)時(shí)間（min/次）治療前4.66±1.23 4.58±1.41 0.333 0.740治療后1.25±0.36a 2.29±0.46a 13.862＜0.001治療后2.15±0.27a 3.31±0.42a 18.102＜0.001

治療前，兩組患者癲癇發(fā)作情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，聯(lián)合組癲癇發(fā)作次數(shù)低于對(duì)照組，癥狀持續(xù)時(shí)間短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.兩組患者神經(jīng)功能康復(fù)情況比較（表2）

表2 兩組卒中后癲癇患者治療前后神經(jīng)功能康復(fù)情況比較（± s）

表2 兩組卒中后癲癇患者治療前后神經(jīng)功能康復(fù)情況比較（± s）

注：對(duì)照組采用丙戊酸鈉治療，聯(lián)合組采用菖蒲麻膽湯結(jié)合丙戊酸鈉治療；NSE 為神經(jīng)元特異性烯醇化酶，NF-L 為神經(jīng)元軸突輕鏈，MMSE為簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表；與本組治療前比較，aP＜0.05

組別聯(lián)合組對(duì)照組t值P值例數(shù)61 60 NSE（μg/L）治療前60.33±10.61 60.24±10.35 0.047 0.962 NF-L（μg/L）治療前1 844.33±200.61 1 825.71±200.26 0.511 0.610治療后35.25±10.61a 42.11±10.77a 3.560＜0.001 MMSE評(píng)分（分）治療前20.25±5.12 20.32±5.23 0.074 0.941治療后1 033.46±200.27a 1 192.72±200.64a 4.370＜0.001治療后26.11±5.15a 23.32±5.19a 2.968 0.004

治療前，兩組患者神經(jīng)功能康復(fù)情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，聯(lián)合組NSE、NF-L均低于對(duì)照組，MMSE評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

3.兩組患者運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)情況比較（表3）

表3 兩組卒中后癲癇患者治療前后運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)情況比較（分，± s）

表3 兩組卒中后癲癇患者治療前后運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)情況比較（分，± s）

注：對(duì)照組采用丙戊酸鈉治療，聯(lián)合組采用菖蒲麻膽湯結(jié)合丙戊酸鈉治療；FMA 為Fugl-Meyer 運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分；與本組治療前比較，aP＜0.05

組別聯(lián)合組對(duì)照組t值P值例數(shù)61 60 FMA上肢功能評(píng)分治療前40.22±5.15 40.33±5.21 0.117 0.907 FMA下肢功能評(píng)分治療前15.22±5.33 15.16±5.41 0.062 0.951治療后28.72±5.31a 25.21±5.28a 3.643＜0.001治療后58.44±10.33a 51.15±10.11a 3.923＜0.001

治療前，兩組患者運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，聯(lián)合組FMA上肢功能評(píng)分、下肢功能評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

4.兩組患者用藥安全性比較（表4）

表4 兩組卒中后癲癇患者用藥安全性比較[例（%）]

經(jīng)不同方案治療1 個(gè)月后，聯(lián)合組藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率［6.56%（4/61）］與對(duì)照組［5.00%（3/60）］比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

討論

卒中后癲癇為腦卒中患者發(fā)病后，因神經(jīng)功能損傷所致的常見(jiàn)并發(fā)癥，此病可見(jiàn)于卒中任何階段，但卒中后24 h內(nèi)及卒中后6個(gè)月或12個(gè)月為其發(fā)病的高峰階段［12］。目前認(rèn)為，卒中后癲癇患者病情嚴(yán)重程度與其卒中部位密切相關(guān)，大腦皮質(zhì)受損為導(dǎo)致卒中后癲癇發(fā)病的危險(xiǎn)因素［13］。此前臨床多會(huì)通過(guò)應(yīng)用丙戊酸鈉等抗癲癇藥物對(duì)患者進(jìn)行治療，但此病病程較長(zhǎng)、病情易反復(fù)，單純依賴西藥可有效緩解臨床癥狀，但卻難以從根本上消除病因，多數(shù)患者經(jīng)西藥治療后病情復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍較高［14］。中醫(yī)認(rèn)為，卒中后癲癇的病機(jī)與機(jī)體遭受痰濁侵入，導(dǎo)致體內(nèi)氣機(jī)逆亂、臟腑功能受損等密切相關(guān)［15］。此病屬“癇證”范疇，頭部神經(jīng)損傷為其本，臟腑功能紊亂為其標(biāo)，痰瘀互結(jié)、氣機(jī)逆亂為其根本病機(jī)，針對(duì)此類患者需施以豁痰開(kāi)竅、息風(fēng)解痙為其主要治法［16］。

菖蒲麻膽湯是一種可息風(fēng)止痙的中藥方劑，此方由石菖蒲、天麻、膽南星及其他多種中藥材制成，其中石菖蒲為其君藥，此藥歸心、胃經(jīng)，有開(kāi)竅、豁痰、理氣、活血等多種功效，天麻、膽南星均為其臣，天麻歸肝經(jīng)，為息風(fēng)止痙、祛風(fēng)通絡(luò)之要藥；膽南星歸肝、膽、肺經(jīng)，有清火化痰、息風(fēng)定驚之效果。除上述主要藥材外，方中白芍、茯苓、太子參、丹參、法半夏、白術(shù)、陳皮、僵蠶、全蝎及炙甘草可分別用于平抑肝陽(yáng)、利水消腫、活血祛瘀、化痰散結(jié)，以上諸藥合用即可共奏扶正固本、豁痰開(kāi)竅之功效。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組癲癇發(fā)作次數(shù)低于對(duì)照組，癥狀持續(xù)時(shí)間短于對(duì)照組，這提示將此中藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療能促進(jìn)患者癲癇癥狀恢復(fù)，考慮原因如下：現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，石菖蒲內(nèi)含有0.11%～0.42%揮發(fā)油成分，石菖蒲揮發(fā)油能有效減少大腦功能區(qū)支配的自發(fā)活動(dòng)，進(jìn)而緩解癲癇癥狀［17］。且經(jīng)水煎此藥后亦可通過(guò)抑制大腦神經(jīng)中樞系統(tǒng)而改善腦組織缺氧或記憶、認(rèn)知障礙。NSE 為反映大腦神經(jīng)功能的重要生物學(xué)指標(biāo)，可通過(guò)參與糖酵解途徑而廣泛分布于神經(jīng)組織及神經(jīng)內(nèi)分泌組織，其表達(dá)水平會(huì)隨腦神經(jīng)功能損傷而不斷上升［18］。Gaetani 等［19］研究指出，NF-L 為一種可反映大腦軸突功能的生物學(xué)指標(biāo)，也是用于診斷多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的前沿指標(biāo)，高表達(dá)NF-L與腦損傷患者不良預(yù)后也有密切關(guān)聯(lián)。本研究中，聯(lián)合組治療后NSE、NF-L 均低于對(duì)照組，MMSE 評(píng)分高于對(duì)照組，這提示通過(guò)應(yīng)用菖蒲麻膽湯結(jié)合西藥治療能顯著改善患者大腦神經(jīng)功能并促進(jìn)認(rèn)知功能恢復(fù)，其機(jī)制考慮與菖蒲麻膽湯的鎮(zhèn)靜作用相關(guān)。隨大腦神經(jīng)功能逐步恢復(fù)，受中樞神經(jīng)支配的肢體功能也能得到明顯改善，故聯(lián)合組治療后FMA 上肢功能、下肢功能評(píng)分也均高于對(duì)照組，與范建嶺和汪愛(ài)萍［20］研究結(jié)果近似。本研究中，聯(lián)合組經(jīng)此中藥配合治療后的藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)明顯差異，這提示此中西醫(yī)結(jié)合療法的安全性較高，具有一定推廣價(jià)值。

綜上所述，菖蒲麻膽湯聯(lián)合丙戊酸鈉治療卒中后癲癇能有效改善患者臨床癥狀，對(duì)促進(jìn)神經(jīng)功能、運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)有積極意義，且聯(lián)合應(yīng)用此藥未明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性較高。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 李琳琳：采集、分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章，統(tǒng)計(jì)分析，指導(dǎo)；鄧倩：統(tǒng)計(jì)分析，指導(dǎo)