急性缺血性卒中合并顱內(nèi)未破裂動脈瘤機制及治療進展

【摘要】 顱內(nèi)未破裂動脈瘤（IUA）的檢出率在急性缺血性卒中（AIS）患者中遠高于健康正常人群，當二者合并出現(xiàn)時優(yōu)先治療何種疾病是治療的要點與難點所在。本文對缺血性卒中患者易于合并顱內(nèi)動脈瘤的可能機制及危險因素做一綜述，同時對AIS合并IUA患者的治療措施進行回顧整理，以期為后續(xù)臨床工作中該類患者的診治提供參考，使其從后續(xù)可能的治療措施中獲益。

【關(guān)鍵詞】 缺血性卒中；顱內(nèi)未破裂動脈瘤；危險因素；破裂風險；治療

【中圖分類號】 R651；R743 【文獻標志碼】 A 【文章編號】 1672-7770（2024）05-0572-05

Mechanism and treatment progress of acute ischaemic stroke with intracranial unruptured aneurysm WANG Yi， LU Dengfeng， WANG Shixin， LIU Guangjie， SUN Xiaoou. Department of Neurosurgery， The First Affiliated Hospital of Soochow University， Suzhou 215006， China

Corresponding author： SUN Xiaoou

Abstract： The prevalence of intracranial unruptured aneurysms（IUA） in patients with acute ischemic stroke（AIS） is much higher than that in the healthy people. The key and difficult point of treatment is to prioritize which disease to treat first when the two merge. This article reviews the possible mechanisms and risk factors of patients with ischemic stroke combined with intracranial aneurysm， and reviews the treatment method of patients with AIS and IUA， in order to provide reference for the diagnosis and treatment of such patients in subsequent clinical work， so that they can benefit from possible subsequent treatment measures.

Key words： ischemic stroke; intracranial unruptured aneurysm; risk factor; risk of rupture; treatment

基金項目：國家自然科學基金面上項目（81971171）

作者單位：215006 蘇州，蘇州大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科

通信作者：孫曉歐

急性腦卒中（acute stroke，AS）是指腦組織局部供血異常，從而引起相應供血區(qū)一系列神經(jīng)功能缺損的神經(jīng)系統(tǒng)急癥。急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）為其中最常見的類型，占AS總數(shù)的70%～80%^［1］，其具有較高的病死率、致殘率，給患者的治療和后續(xù)的護理帶來了一系列負擔。顱內(nèi)動脈瘤是指顱內(nèi)動脈血管內(nèi)腔的局限性異常擴大形成的動脈血管壁的囊性膨出，其病因多數(shù)是腦動脈血管壁局部先天性發(fā)育生長缺陷及血管腔內(nèi)壓力升高。未破裂顱內(nèi)動脈瘤（intracranial unruptured aneurysms，IUA）是指尚未破裂出血的顱內(nèi)動脈瘤，根據(jù)是否存在頭暈、頭痛、顱神經(jīng)麻痹等臨床癥狀又可以分為癥狀性和無癥狀性。顱內(nèi)動脈瘤破裂是造成蛛網(wǎng)膜下腔出血的最重要的病因^［2］，動脈瘤一旦破裂，其病死率高達19%^［3］，嚴重威脅患者的健康和生命安全。目前，有研究認為AIS和顱內(nèi)動脈瘤兩種疾病間有許多共同的危險因素，各類高危因素相互作用，從而誘導缺血性卒中患者顱內(nèi)動脈瘤的出現(xiàn)^［4］。本研究通過檢索近年相關(guān)文獻，整理匯總?cè)缦隆?/p>

1 流行病學

一項Meta分析表明，在全球不合并其他疾病的成年人群體中，IUA的綜合患病率約為3.2%，亞洲成年人群患病率略低于全球患病率，約為2.5%～3.0%^［5］。已有多項研究提示缺血性卒中患者相對正常健康人群更易發(fā)生顱內(nèi)動脈瘤，其中日本的一項回顧性研究結(jié)果表明，缺血性卒中人群中IUA的患病率約為3.5%，遠高于健康對照人群的2.0%^［6］；韓國的一項回顧性研究結(jié)果也提示，缺血性卒中人群中IUA的患病率約為6.6%^［7］，遠高于Rinkel等^［8］于1998年提出的一般人群發(fā)病率（約為3.7%～6%）。目前，中國IUA相關(guān)研究仍相對較少，有研究顯示，在中國35～75歲的人群中，IUA的發(fā)病率高達7%^［9］，但目前國內(nèi)研究大多是單中心、小規(guī)模的回顧性數(shù)據(jù)分析，不能提供高水平的研究證據(jù)。于2017年5月開始的中國顱內(nèi)動脈瘤計劃是國內(nèi)首個前瞻性、多中心的顱內(nèi)動脈瘤研究，預計納入來自位于不同地區(qū)的20個顱內(nèi)動脈瘤研究中心共5 000例IUA患者，并系統(tǒng)地建立數(shù)據(jù)庫。屆時中國IUA相關(guān)流行病學資料或可進一步完善。

2 缺血性卒中與顱內(nèi)動脈瘤共病因素假說

2.1 高血壓 高血壓是引起缺血性卒中和顱內(nèi)動脈瘤的重要危險因素。血管壁的主要組成成分是膠原蛋白、彈性蛋白和血管平滑肌細胞，血管內(nèi)壓力的長期持續(xù)性增高會對管壁造成超出負荷的壓迫，會引起血管內(nèi)膜增厚、退化，血管壁基質(zhì)改變、中層壞死等一系列病理學改變，使血管壁中彈性蛋白逐漸被膠原蛋白替代。血管壁中彈性蛋白的減少會增加血管內(nèi)皮的通透性，降低內(nèi)皮依賴的血管舒張性，導致血管內(nèi)皮損傷，動脈硬度增高。這一改變不僅會延長低密度脂蛋白與血管壁的接觸時間，增加低密度脂蛋白介導的粥樣硬化易感性，從而導致缺血性卒中；也會使血管壁產(chǎn)生局部薄弱，在長期受到血流沖擊的情況下變得局部凸起，形成動脈瘤^［10］。血壓的升高也會引發(fā)血流動力學改變，不僅會使粥樣斑塊更易堆積、血栓更易形成^［11］，也會進一步促進動脈瘤生長、發(fā)育。

2.2 血流動力學改變 血液在血管里流動時會對血管壁造成摩擦和沖擊，從而產(chǎn)生生理性應切力。血液與血管壁表面相互摩擦而產(chǎn)生方向平行于血管壁應切力，當血液在血管中流動時，血管壁應切力產(chǎn)生渦流。這種血液渦流會沖擊、摩擦血管壁，損傷血管內(nèi)皮細胞，當血流速度越快時，產(chǎn)生的渦流越大，對血管內(nèi)皮細胞損傷越大。這種血管壁應切力超過血管壁承受能力時，不僅會導致血管壁結(jié)構(gòu)重塑，更易出現(xiàn)管壁硬化、凹凸不平和管腔狹窄^［12］，增加缺血性卒中的發(fā)生可能，也會同時導致局部血管壁變得薄弱、凸起，進而促進動脈瘤的發(fā)生和發(fā)展^［13-14］。

2.3 動脈粥樣硬化 當動脈血管壁發(fā)生動脈粥樣硬化時，不僅會使粥樣斑塊更易堆積，從而使管腔狹窄，血流動力學改變，誘發(fā)缺血性卒中；同時也會使血管壁內(nèi)皮細胞受到損傷，發(fā)生變性甚至壞死，引起巨噬細胞和炎癥因子聚集，破壞血管壁彈力纖維和膠原纖維，使血管壁更為薄弱，易于局部膨出，從而引起顱內(nèi)動脈瘤形成。

2.4 血管內(nèi)炎性反應 血管病理學研究發(fā)現(xiàn)，在一些缺血性卒中患者的缺血組織^［15］和大多數(shù)動脈瘤組織^［16］中均能檢測到炎性因子并觀察到炎細胞浸潤表現(xiàn)。血管內(nèi)炎性反應導致血管內(nèi)皮損傷涉及多條細胞傳導通路，具體機制尚未完全闡明，但主流觀點認為白介素-6（interleukin 6，IL-6）及腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）通過激活基質(zhì)金屬蛋白酶，并誘導一氧化氮合酶表達^［17］，從而降解動脈血管壁中的蛋白成分，同時抑制血管平滑肌細胞的收縮，使血管壁結(jié)構(gòu)受損、順應性下降，產(chǎn)生局部薄弱，并引起血流動力學改變，在缺血性卒中和顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)生和發(fā)展中均發(fā)揮著重要作用。

3 診療進展

當缺血性卒中和可能導致出血性腦血管事件的IUA同時發(fā)生時，優(yōu)先處理何種疾病一直是治療的要點與難點。若優(yōu)先處理缺血性卒中，腦血流灌注的增加可能造成血流動力學的改變，從而誘發(fā)動脈瘤破裂；抗血小板聚集、抗凝等治療也會增加止血難度，一旦動脈瘤發(fā)生破裂，難以及時確切控制其出血性事件進展。若優(yōu)先處理未破裂動脈瘤，可能會出現(xiàn)圍手術(shù)期缺血性事件誘發(fā)因素，如術(shù)前停用抗血小板聚集、抗凝藥物；術(shù)中對血壓的嚴格控制及手術(shù)操作可能對于周邊血管和穿支動脈造成損傷；術(shù)中術(shù)后腦血管痙攣的發(fā)生等則可能加重缺血性卒中造成的腦神經(jīng)功能缺損，影響患者預后，甚至導致致死性大面積腦梗死。

3.1 缺血性卒中內(nèi)科特異性治療 針對缺血性卒中的內(nèi)科特異性治療主要包括靜脈溶栓、抗血小板聚集、調(diào)脂、抗凝、營養(yǎng)神經(jīng)、改善腦血微循環(huán)6種^［18］，因沒有研究顯示調(diào)脂和營養(yǎng)神經(jīng)治療會增加患者出血風險，靜脈溶栓、抗血小板聚集、抗凝和改善腦血循環(huán)4種治療方式是目前治療策略中的主要爭議點。

3.1.1 靜脈溶栓治療 研究表明，對于在時間窗或組織窗內(nèi)的缺血性卒中患者使用重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA） 靜脈溶栓可以顯著降低其致殘率和病死率。但rt-PA可能增加毛細血管的滲透性或破壞血管基底膜的完整性，動脈瘤患者的血管基底膜細胞變性導致動脈壁變薄，且缺血患者的出血閾值較健康正常人群降低，多種因素綜合作用下更易發(fā)生出血性事件。國內(nèi)外溶栓指南以往均將顱內(nèi)動脈瘤列為靜脈溶栓的禁忌，隨著當代影像診斷技術(shù)的發(fā)展，顱內(nèi)未破裂小動脈瘤檢出率也明顯提高，合并顱內(nèi)動脈瘤不再被認為是靜脈溶栓的絕對禁忌證^［19］。國外一項前瞻性研究^［20］及國內(nèi)一些單中心小樣本回顧性研究^［21-22］均表明，靜脈溶栓治療并不會增加缺血性卒中合并IUA患者的動脈瘤破裂率、出血性事件發(fā)生率或不良預后風險。但由于靜脈溶栓受到時間窗和組織窗的限制，且合并顱內(nèi)動脈瘤仍為其相對禁忌癥，靜脈溶栓的安全性和有效性仍需進一步研究分析評估。

3.1.2 抗血小板聚集治療 抗血小板聚集治療是缺血性卒中急性期的關(guān)鍵治療手段，可降低急性缺血性腦卒中患者卒中復發(fā)和死亡的風險^［23］，并用于缺血性卒中的二級預防。但抗血小板聚集藥物有可能導致患者發(fā)生蛛網(wǎng)膜下出血，從而增加后續(xù)臨床治療的難度^［24］。有研究指出，動脈瘤內(nèi)微血栓的形成是IUA導致患者出現(xiàn)腦缺血的重要原因^［25］，血小板黏附和聚集是血栓形成的關(guān)鍵步驟，抗血小板聚集治療對于瘤內(nèi)血栓形成有一定預防作用。對于未破裂動脈瘤患者，指導其規(guī)范服用抗血小板聚集藥物或可通過穩(wěn)定血流動力學，減輕血管壁損傷等機制降低其破裂風險，在合并IUA的缺血性卒中急性期患者的治療中相對有效^［26］。對于需要手術(shù)治療的缺血性卒中患者，一般于術(shù)前1周停止服藥，停藥期間如出現(xiàn)缺血發(fā)作，則應再次慎重評估，同時術(shù)后盡早恢復抗血小板聚集藥物使用。

3.1.3 抗凝治療 抗凝治療對于預防缺血性卒中復發(fā)效果明顯，但其導致出血性并發(fā)癥的案例多有報道，是腦卒中領(lǐng)域藥物治療中最受爭議的方式。目前抗凝藥物在缺血性卒中治療中的應用主要集中在合并房顫患者的二級預防，多項研究表明抗凝治療可明顯降低合并房顫患者復發(fā)性腦卒中和其他心腦血管事件風險，其效果優(yōu)于應用抗血小板聚集藥物^［27-28］。一項Meta分析^［29］表明，對缺血性腦卒中患者在急性期啟動抗凝治療無法增加患者的近期或遠期獲益，但明顯增加了患者顱內(nèi)外出血風險。另一項Meta分析^［30］表明，缺血性卒中急性期抗凝治療效果并不優(yōu)于抗血小板聚集治療。有部分研究認為，在缺血性卒中急性期應用抗凝聯(lián)合抗血小板聚集治療可以降低卒中早期死亡風險，但缺乏足夠強度證據(jù)支持，主流觀點仍然認為缺血性腦卒中急性期啟動抗凝治療弊大于利，不推薦腦卒中急性期常規(guī)使用低分子量肝素抗凝治療。

3.1.4 改善腦血循環(huán)治療 改善腦血循環(huán)藥物可以選擇性擴張腦血管，在不影響系統(tǒng)循環(huán)的條件下降低腦血管阻力，提高腦血流量，增加腦灌注，并可通過側(cè)支循環(huán)的建立改善缺血區(qū)灌注，同時為腦組織對葡萄糖和氧的攝取提供便利，從而改善卒中后神經(jīng)功能缺失。但該藥物的應用會引起顱內(nèi)血流動力學改變，從而誘發(fā)顱內(nèi)動脈瘤破裂。不同改善腦血循環(huán)藥物的具體作用機制也不盡相同，如長春西丁可通過提高紅細胞可塑性，改善血液高凝狀態(tài)，從而實現(xiàn)血液流變學改變；丁苯酞則通過建立局灶性缺血區(qū)側(cè)支循環(huán)實現(xiàn)血流動力學改變。改善腦血循環(huán)藥物成分較為復雜，且應用后出血性事件發(fā)生報道較少，目前國內(nèi)對其安全性仍缺乏系統(tǒng)性研究。

3.2 外科手術(shù)治療 無論是針對栓塞和血管狹窄因素的血管內(nèi)介入、頸動脈成形手術(shù)、改善缺血區(qū)血流供應的顱內(nèi)外血管搭橋手術(shù)等缺血性卒中相關(guān)外科干預，還是通過開顱夾閉、介入栓塞或孤立后血管搭橋等術(shù)式處理動脈瘤，手術(shù)治療均會不可避免地增加出血性事件及腦血管痙攣發(fā)生的風險，必須綜合考慮缺血進展和動脈瘤破裂風險。

3.2.1 缺血性卒中外科干預 缺血性卒中的血管內(nèi)介入治療主要包括1974年問世的經(jīng)皮血管成形術(shù)（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）和1986年應用于臨床的，以頸動脈成形術(shù)（carotid artery stenting，CAS）為代表的經(jīng)皮血管成形并支架植入術(shù)（pecutaneous transtuminl angioplasty and stenting，PTAS），以及動脈取栓、動脈溶栓等。國內(nèi)外研究表明，對于有血管內(nèi)介入治療適應證的缺血性卒中患者，血管內(nèi)介入治療相對安全有效，可使其從治療中獲益^［31-33］。

除介入治療中的經(jīng)皮血管成形術(shù)外，頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（carotidendarterectomy，CEA）以及顳淺動脈一大腦中動脈等顱內(nèi)外血管搭橋手術(shù)也是重建缺血區(qū)血運、治療缺血性腦血管病的重要方法。Zhao等^［34］的研究發(fā)現(xiàn)，CEA并不會增加圍手術(shù)期未破裂動脈瘤的破裂率和蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)生率。Murayama等^［35］發(fā)現(xiàn)，CEA和CAS均不會增加合并未破裂患者的中期出血性事件發(fā)生率，對患者的中期預后無明顯影響。需要注意的是，當前研究樣本量均較小，且納入分析的IUA均較?。ǘ鄶?shù)直徑≤5 mm），缺血性卒中相關(guān)手術(shù)治療是否會增加出血性事件發(fā)生或動脈瘤破裂風險仍需進一步評估。

3.2.2 IUA的手術(shù)處理 IUA的手術(shù)干預指征目前尚無確切定論。大部分研究認為，IUA尤其是小型動脈瘤的破裂風險很低，但IUA仍具有潛在的破裂風險，其一旦破裂會引起蛛網(wǎng)膜下腔出血，破裂出血發(fā)生后具有高達60.2%～73.3%的死亡率^［36］。如選擇手術(shù)干預治療，存在術(shù)后發(fā)生缺血性事件造成神經(jīng)功能缺損，未能使患者獲益的可能，對于破裂風險較低的患者而言過于激進；而選擇保守治療，定期隨訪，則需承擔動脈瘤破裂，以及破裂后手術(shù)治療錯過最佳干預時間的風險。當前大部分已有研究建議，對于直徑≤5 mm、破裂風險較低的動脈瘤無需積極手術(shù)處理，但需定期隨訪觀察；對于體積較大、破裂風險較高的動脈瘤則應當及時手術(shù)治療，從而規(guī)避其破裂后的風險^［37-38］。但對于小型動脈瘤的劃分和破裂風險的預測方法各有不同，目前尚缺少完整的動脈瘤破裂風險評估體系。

開顱夾閉手術(shù)和介入栓塞手術(shù)是目前治療顱內(nèi)動脈瘤應用最廣的兩種術(shù)式，一般認為對大腦中動脈動脈瘤的老年患者，更推薦開顱夾閉手術(shù)治療，而對后循環(huán)位置較深動脈瘤患者更推薦介入栓塞手術(shù)治療。在合并IUA的缺血性卒中患者中，優(yōu)先處理動脈瘤相關(guān)報道較少，但幾項小樣本研究表明優(yōu)先積極處理動脈瘤并不會增加近期缺血性事件發(fā)生的風險^［37-39］，但手術(shù)治療顱內(nèi)動脈瘤的時機，以及中遠期效果還需進一步研究。

4 總結(jié)和展望

缺血性卒中和顱內(nèi)動脈瘤因具有高血壓、血流動力學改變、動脈粥樣硬化、血管內(nèi)炎性反應等與血管壁破壞相關(guān)的共病因素，在臨床診療中相互伴發(fā)并不罕見。針對上述共病因素的?？浦委煟缈寡“寰奂?、調(diào)脂治療可能使患者從治療中獲益?，F(xiàn)有研究表明針對缺血性卒中的靜脈溶栓、血管內(nèi)介入治療，以及頸動脈成形手術(shù)和顱內(nèi)外血管搭橋手術(shù)治療均相對安全有效，但由于外科隨機對照試驗開展困難，小樣本觀察性研究較多，當前結(jié)論能否反映治療真實情況仍需進一步研究評估。

目前主流觀點認為，當缺血性卒中合并IUA時，對于動脈瘤直徑較小，破裂風險低、無明顯相關(guān)臨床癥狀的患者，應當常規(guī)結(jié)合患者具體情況行缺血性卒中專科治療，對于未破裂動脈瘤可采取保守治療-隨訪觀察的治療策略，包括靜脈溶栓、血管內(nèi)介入治療和手術(shù)治療在內(nèi)的缺血性卒中?？浦委煵⒉粫黾踊颊叨唐陬A后不良風險；而對于體積較大、破裂風險較高的動脈瘤則應當及時選擇合適的手術(shù)方式治療，但手術(shù)處理動脈瘤的安全性仍需進一步評估。對于IUA破裂風險的評估尚缺乏完備的手段，具有進一步研究探索的空間。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：王怡負責撰寫文章，查閱文獻及分析、解釋數(shù)據(jù)，整理匯總資料；陸登峰、劉廣杰負責獲取研究經(jīng)費，行政及材料支持；王世鑫、劉廣杰負責查閱文獻并匯總；孫曉歐負責課題監(jiān)管與指導，文章的審閱及修訂。

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（收稿2023-04-22 修回2023-12-30）