【摘要】 目的 提出并驗(yàn)證了一種雙層金屬絲網(wǎng)傳感器(MWMS)測量腫瘤治療電場(TTFields)的新方法。方法 通過COMSOL建立圓柱模型并進(jìn)行仿真,驗(yàn)證了雙層MWMS的有效性。明膠和NaCl按照一定比例配置來模擬頭顱內(nèi)部組織和用豬肌肉替代腫瘤組織,并設(shè)計(jì)單層MWMS測量系統(tǒng)驗(yàn)證單層MWMS測量效果。結(jié)果 仿真結(jié)果表明,雙層MWMS在測量精度上明顯優(yōu)于單層MWMS。實(shí)際測試結(jié)果表明,單層MWMS可以測出模擬頭顱內(nèi)部組織區(qū)域的電場強(qiáng)度和豬肌肉所在位置。結(jié)論 雙層MWMS為TTFields的電場測量提供了更加精確的工具。
【關(guān)鍵詞】 腫瘤治療電場;單層/雙層金屬絲網(wǎng)傳感器;單層MWMS電場測量系統(tǒng);頭顱內(nèi)部組織;圓柱模型
【中圖分類號】 R651 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號】 1672-7770(2024)05-0529-07
Research on the electric field testing method of double-layer metal wire mesh sensors for tumor treating fields PENG Qingen, CAO Qunsheng, LYU Zhuhai, WANG Yang, QIU Xianxin, HONG Feng, GE Binghua. College of Electronic and Information Engineering,Nanjing University of Aeronautics and Astronautics,Nanjing 211106,China
Corresponding author: CAO Qunsheng
Abstract: Objective To proposed and validated a new method for measuring tumor treating fields(TTFields) using a double-layer metal wire mesh sensor(MWMS). Methods A cylindrical layered model was established by using COMSOL and simulated to verify the effectiveness of the double-layer MWMS. Gelatin and NaCl were configured in a certain ratio to simulate the internal tissues of the skull, and pig muscle was used to replace tumor tissue. A single-layer MWMS measurement system was designed to verify the measurement effect of single-layer MWMS. Results The simulation results showed that the double-layer MWMS had significantly better measurement accuracy than the single-layer MWMS. The actual test results showed that single-layer MWMS could measure the electric field strength in the simulated internal tissue area of the head and the location of pig muscles. Conclusions The double-layer MWMS provides a more accurate instrument for measuring the electric field of TTFields.
Key words: tumor treating fields; single-layer/double-layer metal wire mesh sensor; single-layer MWMS electrical field measurement system; internal tissue of the skull; cylindrical model
基金項(xiàng)目:2023年南京航空航天大學(xué)研究生研究與實(shí)踐創(chuàng)新項(xiàng)目(xcxjh20230402)
作者單位:211106 南京,南京航空航天大學(xué)電子信息工程學(xué)院(彭慶恩,曹群生,洪峰,葛秉鏵); 南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院神經(jīng)外科(呂著海);復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院放療中心(汪洋,邱獻(xiàn)新)
通信作者:曹群生
直流或低頻交變電場會影響細(xì)胞膜的極化特性[1],高頻電場可以用于熱透療法、組織和腫瘤消融等醫(yī)學(xué)手段[2-3]。直到21世紀(jì)初,有研究發(fā)現(xiàn)中頻電場會影響和擾亂癌細(xì)胞的細(xì)胞分裂[4-5]。中頻電場可以破壞腫瘤細(xì)胞的分裂,被用來治療腫瘤疾病[6]。腫瘤治療電場(tumor treating fields,TTFields)是一種使用中頻(100~300 kHz)交流電壓在腫瘤中產(chǎn)生低強(qiáng)度(1~3 V/cm)交流電場以破壞癌癥細(xì)胞分裂的治療方法[7-10]。目前,TTFields已經(jīng)作為第四種治療腫瘤的方式,在治療腫瘤上取得了很大的療效[11-12]。本研究提出并驗(yàn)證了一種雙層金屬絲網(wǎng)傳感器(metal wire mesh sensor,MWMS)測量TTFields的新方法。
1 材料與方法
1.1 材料 仿真是由COMSOL Multiphysics 5.6完成。實(shí)際測試中,模擬顱內(nèi)組織由NaCl溶液和明膠配置而成,用豬肌肉代替腫瘤。
1.2 方法
1.2.1 拉普拉斯三維有限差分法 利用拉普拉斯三維有限差分法[13]可計(jì)算出中心的電壓值V:
V=VA+VB+VC+VD+VE+VF6(1)
其中:VA、VB、VC、VD、VE和VF為A點(diǎn)(前)、B點(diǎn)(后)、C點(diǎn)(左)、D點(diǎn)(右)、E點(diǎn)(下)和F點(diǎn)(上)的電壓值,見圖1。
1.2.2 ECCT系統(tǒng) 參考由多個電容電極組成的ECCT,設(shè)計(jì)出圓筒模型。圓筒的頂部和底部放置電極板,與信號源的正負(fù)極相連,見圖2。其工作原理是利用電容板之間產(chǎn)生的電場來破壞癌細(xì)胞的生長。
1.2.3 單層MWMS 傳統(tǒng)的MWMS是由兩層存在間距且呈90°夾角的金屬絲組成[14],用來測試層間液面的微小變化。上層金屬絲為激勵端,下層金屬絲為接收端。信號源依次激勵上層金屬絲,接收器并行讀取下層金屬絲所傳出的數(shù)據(jù),從而確定液面的氣泡大小、形狀及位置等[15]。隨后,研究人員取消了傳統(tǒng)MWMS中兩層金屬絲之間的間距,將所有的金屬絲作為接收通道[31],形成了單層MWMS,見圖3。單層MWMS是利用公式(1)和勻強(qiáng)電場公式[16]計(jì)算電場強(qiáng)度。
1.2.4 雙層MWMS 在對單層MWMS進(jìn)行研究的基礎(chǔ)上,將單層金屬絲網(wǎng)增加為雙層金屬絲網(wǎng),且每根金屬絲覆蓋上絕緣層(除測量點(diǎn)以外),形成雙層MWMS,見圖4A。兩層金屬絲網(wǎng)上的測量點(diǎn)位置相同,每根金屬絲僅有一個測量點(diǎn)(5×5雙層MWMS每層的測量點(diǎn)數(shù)目為10),見圖4B,未進(jìn)行測量的點(diǎn)利用雙線性插值法[17]補(bǔ)全。雙層MWMS利用勻強(qiáng)電場公式計(jì)算電場強(qiáng)度值。
1.2.5 單層MWMS測試系統(tǒng) 單層MWMS測試系統(tǒng)由直流電壓源、交流變壓電路板、示波器、單層MWMS、采集卡和電腦組成。直流電壓源提供30 V和1 A的輸出激活交流變壓電路板;交流變壓電路板輸出頻率為200 kHz的4.2 V正弦波激勵;交流變壓電路板的正負(fù)極分別接單層MWMS圓筒的頂部和底部的電極板,使得圓筒內(nèi)部產(chǎn)生電場;采集卡與單層MWMS的銅絲相連,并采集工作時銅絲的電壓值后傳送到電腦;電腦用于對數(shù)據(jù)進(jìn)行保存并處理;示波器用于測量交流變壓電路板和銅絲端的電壓值。
1.2.6 模擬顱內(nèi)組織 大腦中白質(zhì)電導(dǎo)率為0.12 S/m [18]。0.01 mol/L的NaCl溶液電導(dǎo)率為0.1左右[19]。在該溶液中加入明膠將溶液凝固成固體。再利用如下方法進(jìn)行計(jì)算驗(yàn)證[20-21]。利用儀器LCR阻抗分析儀測得樣品的電阻值,再根據(jù)公式(2)計(jì)算出樣品的電導(dǎo)率。
σ=LRS(2)
其中:σ為樣品的電導(dǎo)率,L為樣品的長度,R為測得樣品的電阻值,S為樣品的截面積。
2 結(jié) 果
2.1 單層MWMS的電場仿真計(jì)算 采用COMSOL 電磁軟件對MWMS建模,圓筒內(nèi)、外徑為9 cm和10 cm,高度為14 cm,有效高度為13.6 cm。豬肌肉的尺寸為2 cm×2 cm×2 cm,電導(dǎo)率為0.273 4 S/m[22],相對介電常數(shù)為2 000;模擬顱內(nèi)組織的電導(dǎo)率經(jīng)測量計(jì)算為0.1 S/m,相對介電常數(shù)為500[19]。銅絲半徑為0.1 mm。電極板材料為鐵,分別接4.2 V和0 V。
與無MWMS模型結(jié)果相比,單層MWMS對于模擬顱內(nèi)組織的電場強(qiáng)度無影響,但使豬肌肉的電場增加約2.08 V/m。該方法可檢測出豬肌肉的位置,但其電場值與模擬顱內(nèi)組織的電場值相近,見圖5、表1。
2.2 雙層MWMS的電場仿真計(jì)算
2.2.1 5×5雙層MWMS測量豬肌肉的電場仿真計(jì)算在單層MWMS測量方法基礎(chǔ)上,提出了雙層MWMS測量方法。在單層MWMS的基礎(chǔ)上構(gòu)建雙層MWMS電磁建模,銅絲半徑0.1 mm,測量點(diǎn)露出長度為1 mm,在銅絲其余部分覆蓋上0.1 mm絕緣層。測量點(diǎn)選取如圖4B。絕緣層材料選擇聚氯乙烯,電阻率為108 [23],相對介電常數(shù)為3.2[24]。
無雙層WMS仿真與添加雙層MWMS后計(jì)算出的電場分布圖一致,表明雙層MWMS可準(zhǔn)確地測量不同位置的電場強(qiáng)度,見圖5A、圖6B,其中標(biāo)記的字母點(diǎn)為測量點(diǎn)。結(jié)果表明,加入雙層MWMS對于原電場無影響。在模擬顱內(nèi)組織區(qū)域,絲網(wǎng)模型計(jì)算的與原電場強(qiáng)度最大差值為0.71 V/m,誤差為2.50%;在豬肌肉區(qū)域,中心測量點(diǎn)F的電場強(qiáng)度差值僅在0.03 V/m,誤差為0.15%;而在兩區(qū)域交界處的測量點(diǎn)C、D、E和G點(diǎn),差值最大值為1.31 V/m,誤差為5.41%。見圖6。
2.2.2 5×5雙層MWMS在顱內(nèi)組織分層模型中的電場仿真計(jì)算 為了驗(yàn)證雙層MWMS技術(shù)對于頭顱復(fù)雜情況測量的準(zhǔn)確性,建立了上、下對稱的顱內(nèi)組織分層模型[25],見圖7。電極板分別接±30 V電壓。
在白質(zhì)區(qū)域,絲網(wǎng)模型計(jì)算的電場與原電場最大差值約為4.17 V/m,誤差為1.58%;在腫瘤區(qū)域中心測量點(diǎn)F的差值為0.41 V/m,誤差為0.19%;在交界處測量點(diǎn)場強(qiáng)最大差值約為6.77 V/m,誤差為2.80%。見圖8。
對于分層模型,雙層MWMS可以準(zhǔn)確地測量出腫瘤的電場強(qiáng)度。同樣,在分層模型中,改變腫瘤的位置、大小或者形狀,雙層MWMS同樣適用。且增加金屬絲網(wǎng)提升至9×9后,電場分辨率提高。
2.3 單層MWMS電場測量系統(tǒng)和測試結(jié)果 為了驗(yàn)證單層MWMS方法的準(zhǔn)確度,建立了5×5的單層MWMS電場測量系統(tǒng),對模擬顱內(nèi)組織進(jìn)行電場測量和呈現(xiàn)電場分布圖。測試系統(tǒng)由直流電壓源、交流變壓電路板、示波器、單層MWMS圓筒、采集卡和PC組成。見圖9。
實(shí)際的圓筒尺寸同電磁建模尺寸相同(圖10A),金屬絲選用銅絲,其半徑為0.1 mm。圓筒的材料為橡膠。金屬絲網(wǎng)的位置位于圓筒高度的一半,同一方向上的金屬絲間距離為1 cm(圖10B)。
模擬顱內(nèi)組織由400 g明膠和3.6 kg的NaCl溶液配制而成。將1.96 g的NaCl顆粒融入適量蒸餾水中,待其完全溶解后,繼續(xù)加入蒸餾水至4 L,期間用攪拌機(jī)攪拌均勻。取出3.6 kg的NaCl溶液,進(jìn)行加熱并保持在70 ℃左右。再將400 g的明膠分批加入,同時用攪拌機(jī)攪拌,待明膠完全融化且分布均勻后,停止加熱。待溶液溫度降至40 ℃左右后,倒入溶液直至與金屬絲網(wǎng)齊平,同時讓剩下的溶液保持溫度維持液體形態(tài)。待圓筒中溶液逐漸凝固后,在金屬絲上放入豬肌肉,再注入剩下一半溶液,常溫下凝固24 h[26-27]。豬肌肉區(qū)域內(nèi)的電場強(qiáng)度小于模擬顱內(nèi)組織區(qū)域的電場強(qiáng)度。豬肌肉組織區(qū)域的電場為30.54 V/m,誤差為49.63%;模擬頭顱內(nèi)部組織中的最大電場為30.69 V/m,誤差為0.71%。見圖10。
單層MWMS電場測試系統(tǒng)可以檢測出豬肌肉在模擬頭顱內(nèi)部組織中的位置,較為準(zhǔn)確地測量出豬肌肉的電場強(qiáng)度。測量的誤差來源于實(shí)驗(yàn)中的人體組織厚度較難控制及相應(yīng)的電參數(shù)數(shù)值誤差。盡管如此,實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了該系統(tǒng)的可行性和實(shí)用性,解決了TTFields內(nèi)部電場測試問題,并避免探針測試導(dǎo)致電場畸變的問題,為TTFields的實(shí)際頭顱內(nèi)部電場測試奠定了基礎(chǔ)。未來可通過加工雙層MWMS和改善頭顱內(nèi)部組織構(gòu)成來改進(jìn)測試精度。
3 討 論
為了解決TTFields方法對頭顱內(nèi)部電場測試的困難,本研究提出并驗(yàn)證了改進(jìn)型的雙層MWMS方法和單層MWMS的實(shí)驗(yàn)測試系統(tǒng)。有研究[5]對腦腫瘤患者的TTFields進(jìn)行電場測量,結(jié)果表明測量值與仿真結(jié)果值相差小于10%。在一項(xiàng)老鼠研究[28]中,對其體內(nèi)不同深度的TTFields電場進(jìn)行測量,確定了在不同頻率和深度下施加電流值與體內(nèi)場強(qiáng)的關(guān)系。雖然上述研究進(jìn)行了體內(nèi)電場測量,但并未闡明具體的測量方法。一些研究人員使用立體定向腦電圖電極測量經(jīng)顱電刺激所產(chǎn)生的電場,利用立體定向腦電圖電極觸點(diǎn)之間的電位差除以觸點(diǎn)間距,得到場強(qiáng)[29-31]。然而,體內(nèi)電場的測量方法依然缺失。
有研究搭建了實(shí)驗(yàn)平臺,用瓊脂模型模擬人體組織,對其進(jìn)行電場測量[32-33],準(zhǔn)確地測量出瓊脂模型內(nèi)多個位置的電場,但均勻的瓊脂模型中缺乏腫瘤的存在。Nismayanti等[34]在仿真和實(shí)際測試中,通過電極板加壓的方法在圓柱內(nèi)部產(chǎn)生電場,利用單層MWMS測量空氣中模擬人體組織的電場,二者對比給出初步較理想的結(jié)果,但空氣與顱內(nèi)組織的電參數(shù)相差較大。該研究中電極板加壓方法類似中頻交變電場治療癌癥的替代方法之一的電場療法(ECCT)[35-36]。
在生物醫(yī)學(xué)中,使用人體活組織存在局限性[37]。模擬人體組織為了模擬真實(shí)人體組織的電特性和力學(xué)性能而制作,并已經(jīng)被用于無線通信系統(tǒng)[38-39]、醫(yī)學(xué)成像系統(tǒng)[40]、治療應(yīng)用[41]等多個領(lǐng)域。秦麗平等[42]提到組織的介電常數(shù)對于電場的影響很小,所以本研究在實(shí)際測試中重視組織的電導(dǎo)率。
為了驗(yàn)證雙層MWMS測試方法對于不同環(huán)境的準(zhǔn)確度,本研究使用圓柱體顱內(nèi)組織分層模型來模擬真實(shí)的頭顱特征。圓柱上、下表面用電極板加載電壓,利用雙層MWMS進(jìn)行電場測量,并進(jìn)行電場分布圖的繪制。雙層MWMS測試方法較單層MWMS方法提高了頭顱內(nèi)部電場的準(zhǔn)確度。其中,5×5的雙層MWMS方法計(jì)算出的電場強(qiáng)度與電磁軟件計(jì)算出的電場強(qiáng)度對比,誤差介于0.19%~2.79%,而誤差最小點(diǎn)均在腫瘤的中心點(diǎn),最大點(diǎn)均在腫瘤區(qū)域和模擬頭顱內(nèi)部組織區(qū)域的交界處。雙層MWMS方法計(jì)算出的電場分布圖與電磁軟件仿真出的電場分布圖一致。
此外,利用明膠和NaCl溶液按照一定比例配置成模擬顱內(nèi)組織,并在其中放入豬肌肉模擬腦腫瘤,測試了單層MWMS電場測試系統(tǒng),對豬肌肉周圍進(jìn)行了實(shí)際電場測量并繪制內(nèi)部的電場分布圖。結(jié)果發(fā)現(xiàn),模擬頭顱內(nèi)部組織區(qū)域的電場強(qiáng)度的誤差僅在0.71%,而在豬肌肉區(qū)域的電場強(qiáng)度的誤差在49.63%,并可以準(zhǔn)確地測量出豬肌肉組織所在的位置。單層MWMS實(shí)驗(yàn)測試系統(tǒng)的建立確定了TTFields實(shí)際測試方法。確定了頭顱內(nèi)部組織的電場強(qiáng)度測量的可行性。
在未來,雙層MWMS會進(jìn)行實(shí)際測試。雙層MWMS的制作關(guān)鍵在于測量點(diǎn),露出恰當(dāng)長度的測量點(diǎn)以保證測量結(jié)果的準(zhǔn)確性,選擇合適的測量點(diǎn)以便于測量所需位置的電場。同時雙層MWMS測量易受到周圍設(shè)備的干擾,使得測量結(jié)果誤差增大,因此在測量時需要一個干擾較少的環(huán)境。
綜上所述,提出的單層/雙層MWMS方法和建立的單層MWMS的實(shí)驗(yàn)測試系統(tǒng)對TTFields未來準(zhǔn)確測量頭顱內(nèi)部電場數(shù)值和醫(yī)療效果的有效評判均具有重要的理論意義和應(yīng)用價值。對于TTFields的多個電極片同時工作,雙層MWMS依然會具有較高的精度。目前,TTFields已經(jīng)開始用于治療身體其他部位的腫瘤[43-44],雙層MWMS測量出的電場可以有效評判TTFields的治療效果。
利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻(xiàn)聲明:彭慶恩負(fù)責(zé)建模仿真、測試系統(tǒng)設(shè)計(jì)、實(shí)際測試和文章撰寫;曹群生負(fù)責(zé)把握整體方向和文章指導(dǎo);呂著海負(fù)責(zé)技術(shù)支持;汪洋負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)步驟指導(dǎo);邱獻(xiàn)新負(fù)責(zé)材料支持;洪峰負(fù)責(zé)測試指導(dǎo);葛秉鏵負(fù)責(zé)輔助測試和文章修改。
[參 考 文 獻(xiàn)]
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(收稿2024-04-11 修回2024-05-20)