結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移局部治療的應(yīng)用研究

商志遠(yuǎn)，易青群

1 廣西科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外一科 廣西柳州 545000

2 柳州市柳鐵中心醫(yī)院胃肛腸外科 廣西柳州 545007

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC） 的發(fā)病率、死亡率在全球范圍內(nèi)呈逐漸上升的趨勢(shì)，在我國(guó)的惡性腫瘤譜中亦均位居前列[1]。肝臟是結(jié)直腸癌的常見轉(zhuǎn)移部位，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal cancer liver metastases，CRLM）是導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者死亡的主要原因，也是結(jié)直腸癌臨床治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)[2]。手術(shù)切除是CRLM 患者的優(yōu)選治療方法，對(duì)于確診時(shí)不可切除的CRLM 患者，采用轉(zhuǎn)化治療后有機(jī)會(huì)實(shí)現(xiàn)手術(shù)切除或達(dá)到無疾病證據(jù)（no evidence of disease，NED）狀態(tài)，有助于改善患者生存預(yù)后[2-4]。總的來說，近年來臨床診治理念的更新與外科技術(shù)的發(fā)展使得CRLM 患者的生存預(yù)后得以改善[5]。本文結(jié)合文獻(xiàn)資料，圍繞CRLM 局部治療的應(yīng)用研究進(jìn)行綜述。

1 外科手術(shù)

目前治療CRLM的最佳方法是外科手術(shù)完全切除肝轉(zhuǎn)移灶[2]。初診時(shí)評(píng)估肝轉(zhuǎn)移灶可達(dá)到根治性切除條件的患者，或者初始不可切除但經(jīng)過轉(zhuǎn)化治療后評(píng)估可切除肝轉(zhuǎn)移灶的患者，均建議適時(shí)接受手術(shù)治療[2,4]。

1.1 一期同步切除

一期同步切除是指同步手術(shù)切除結(jié)直腸癌原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移灶。《中國(guó)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南（V2023）》指出，對(duì)于肝轉(zhuǎn)移灶小、多位于周邊或局限于半肝時(shí)，肝切除量低于60%，且肝門部淋巴結(jié)、腹腔或其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均可手術(shù)切除的患者建議一期同步切除[2]。關(guān)于同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的手術(shù)治療，傳統(tǒng)方案更傾向于分階段手術(shù)切除[6]。Slesser等[6]納入24個(gè)非隨機(jī)研究共計(jì)3 159例同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，其中1 381例患者進(jìn)行同步切除、1 778例接受分階段切除，結(jié)果顯示同步切除的治療方式有效縮短了患者的住院時(shí)間，但是兩者在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后并發(fā)癥、總生存期及無病生存期等方面均相近。腹腔鏡手術(shù)相比開放手術(shù)具有手術(shù)創(chuàng)傷小、患者術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，且有研究指出，隨著腹腔鏡手術(shù)技術(shù)及肝轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶切除方式的改進(jìn)，同期手術(shù)的安全性和有效性也有了大幅度提高[7]。Ferretti 等[8]開展了國(guó)際多中心數(shù)據(jù)分析，納入142例手術(shù)患者作為研究對(duì)象，從術(shù)中參數(shù)、手術(shù)安全性、病理指標(biāo)、術(shù)后恢復(fù)情況及預(yù)后等方面進(jìn)行手術(shù)治療效果評(píng)價(jià)，研究結(jié)果顯示在手術(shù)經(jīng)驗(yàn)豐富的診療中心施行的腹腔鏡同步切除手術(shù)對(duì)于同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者而言是安全有效的，且患者的腫瘤學(xué)預(yù)后較為理想。

1.2 二期分階段切除

二期分階段切除指先切除結(jié)直腸癌原發(fā)灶，再分階段切除肝轉(zhuǎn)移灶，常用于術(shù)前評(píng)估不能滿足一期同步切除條件的CRLM 患者。關(guān)于二期切除的時(shí)機(jī)選擇，《中國(guó)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南（V2023）》指出時(shí)機(jī)為結(jié)直腸癌根治術(shù)后4～6 周，若在肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)前進(jìn)行系統(tǒng)性治療，則肝轉(zhuǎn)移灶的切除可延至原發(fā)灶切除后的3 個(gè)月內(nèi)進(jìn)行[2]。張寧等[9]回顧性分析了78例CRLM患者的臨床資料，以探討開放手術(shù)與腹腔鏡手術(shù)治療CRLM 患者的療效（患者入組時(shí)已完成原發(fā)灶切除術(shù)），研究結(jié)果顯示腹腔鏡手術(shù)的治療效果更好。對(duì)于CRLM 患者，需要考慮到分階段切除的等待期間可能出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展的情況，目前也有優(yōu)先切除肝轉(zhuǎn)移灶、再切除結(jié)直腸癌原發(fā)灶的“肝優(yōu)先模式”。de Jong等[10]回顧性分析了2005—2015年來自單中心的70例患者的診療數(shù)據(jù)，以探討“肝優(yōu)先模式”對(duì)于同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療效果，研究結(jié)果顯示該治療模式的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率與死亡率均在可接受范圍內(nèi)。Wang等[11]納入18例同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行分析，研究結(jié)果顯示“肝優(yōu)先模式”的治療有效性及安全性均良好，患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率均與傳統(tǒng)治療模式相近，研究者認(rèn)為“肝優(yōu)先模式”可為肝轉(zhuǎn)移癌負(fù)荷較重的患者提供獲得治愈的機(jī)會(huì)?！案蝺?yōu)先模式”為CRLM 的手術(shù)治療模式提供了新的選擇，但是如何篩選適用的患者仍然需要進(jìn)一步探討[10-11]，治療效果也有待進(jìn)一步證實(shí)。

1.3 復(fù)發(fā)后再切除

手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶后仍有60%的患者在術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)[12-14]；對(duì)于評(píng)估后認(rèn)為可切除的肝轉(zhuǎn)移灶復(fù)發(fā)病灶，在經(jīng)MDT討論后可再次選擇手術(shù)切除治療[2]。目前已有文獻(xiàn)報(bào)道了重復(fù)肝切除術(shù)的治療效果。一項(xiàng)納入709例接受肝切除術(shù)的CRLM患者的研究比較了接受單次肝切除術(shù)（n=649）和重復(fù)肝切除術(shù)（n=60）的短期療效和腫瘤學(xué)結(jié)果，該研究表明接受重復(fù)肝切除術(shù)的患者的手術(shù)時(shí)間、估計(jì)出血量、住院時(shí)間、并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率均與單次肝切除術(shù)患者相近，且兩者的總生存率、無病生存率均相近，該研究提示重復(fù)肝切除術(shù)是安全可行的[15]。但是，有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于復(fù)發(fā)病灶位置不理想及術(shù)后殘肝體積不足的患者，進(jìn)行再次手術(shù)切除的效果仍有待探究[12,14.16]。

2 介入治療

2.1 肝動(dòng)脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）

HAIC 可用于CRLM 的新輔助治療與術(shù)后輔助治療。HAIC直接在肝動(dòng)脈內(nèi)灌注化療藥物，削弱了肝臟“首過效應(yīng)”對(duì)化療藥物治療效果的影響，可以增強(qiáng)藥物的抗腫瘤效應(yīng)并降低藥物的全身毒性[17]。盧欣等[18]收集HAIC 治療CRLM 的相關(guān)文獻(xiàn)資料進(jìn)行綜述得出的研究結(jié)論認(rèn)為，與系統(tǒng)化療相比，HAIC聯(lián)合系統(tǒng)化療可以使CRLM 患者有機(jī)會(huì)獲得更高的總生存率與更長(zhǎng)的無病生存期，患者的預(yù)后得以改善。此外，有研究者認(rèn)為，HAIC可以作為初始不可切除或不宜接受消融治療的CRLM 患者的一種有效的治療選擇[17]。

2.2 經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transarterial chemoembolization，TACE）

TACE通過肝動(dòng)脈內(nèi)灌注化療并栓塞病灶供血?jiǎng)用}而導(dǎo)致腫瘤組織局部缺血壞死，該治療方法引起的化療并發(fā)癥發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生率均較低。在傳統(tǒng)TACE基礎(chǔ)上發(fā)展而來的載藥微球—經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（drug-eluting beads-based transarterial chemoembolization，DEB-TACE）則是將藥物洗脫微球加載抗腫瘤藥物后栓塞肝轉(zhuǎn)移灶的供血?jiǎng)用}，如此可以在栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}的同時(shí)緩慢釋放抗腫瘤藥物。李臻等[19]納入了48 例消化道腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者（含結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移33 例），以對(duì)比分析傳統(tǒng)TACE與DEB-TACE 的治療效果，研究結(jié)果顯示這兩種治療方式的疾病客觀緩解率、疾病控制率均相近；其中，DEB-TACE 治療后1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月的疾病客觀緩解率分別是80%、52%、27%，疾病控制率分別是84%、64%、41%。

2.3 選擇性內(nèi)放射治療（slective internal radiotherapy，SIRT）

SIRT 根據(jù)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶供血?jiǎng)用}的特點(diǎn)，聯(lián)合采用介入治療與放射治療的方式進(jìn)行干預(yù)，主要操作方式為將微導(dǎo)管超選擇置入腫瘤供血?jiǎng)用}，注入經(jīng)放射性標(biāo)記的微球進(jìn)行栓塞，同時(shí)實(shí)現(xiàn)選擇性局部放射治療[20]；與外科手術(shù)切除及消融治療相比，SIRT 不受肝轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目、位置的限制，且適用于合并門靜脈癌栓的情況，故具有一定的治療優(yōu)勢(shì)，但是需要注意觀察微球在肝內(nèi)的分布情況及其產(chǎn)生的實(shí)際效用，以避免發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥[20]。柴斌等[20]認(rèn)為，該治療方式對(duì)肝臟病灶的控制效果良好，總體的治療安全性良好，但是未能給患者帶來確切的延長(zhǎng)總生存期的治療獲益。關(guān)于該方案的治療效果與如何篩選患者的問題還需要繼續(xù)探究。

3 消融治療

3.1 射頻消融

射頻消融在超聲、CT 等影像設(shè)備引導(dǎo)下將多針電極直接置入肝轉(zhuǎn)移灶內(nèi)，通過熱毀損技術(shù)有效破壞肝轉(zhuǎn)移灶的腫瘤細(xì)胞，操作方便且安全性高，但應(yīng)注意避免消融不徹底、針道轉(zhuǎn)移、感染和肝外熱損傷等問題[2]，目前該治療方法可作為不適宜手術(shù)切除、全身化療無效或手術(shù)后復(fù)發(fā)的治療選擇?！吨袊?guó)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南（V2023）》建議臨床應(yīng)用時(shí)選擇消融的肝轉(zhuǎn)移灶最大徑小于3 cm，且單次消融不超過5個(gè)[2]。van de Geest等[21]采用傾向性評(píng)分匹配分析的方法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以探討射頻消融（n=36）與外科手術(shù)（n=36）治療CRLM 患者的療效，研究結(jié)果顯示兩種治療方式的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及復(fù)發(fā)率均相近，且兩者的5年無病生存率、5年總生存率均相近，研究者認(rèn)為當(dāng)手術(shù)切除為次優(yōu)治療方案時(shí)，射頻消融可以作為替代選擇。周飛等[22]基于281例患者（共477個(gè)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶）的臨床資料分析射頻消融治療CRLM的療效及其影響因素，結(jié)果顯示68個(gè)（14.3%）腫瘤殘余，多因素分析結(jié)果提示足夠的消融邊緣、較低的腫瘤負(fù)荷有利于治療后的腫瘤控制和患者的長(zhǎng)期生存，同時(shí)認(rèn)為存在肝外轉(zhuǎn)移是總生存預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。

3.2 微波消融

微波消融同樣屬于熱毀損技術(shù)，該治療方式利用電磁能量來創(chuàng)建一個(gè)加熱的橢圓球區(qū)，可在較短的時(shí)間內(nèi)在腫瘤內(nèi)部產(chǎn)生較高的溫度和更大的消融帶，從使腫瘤細(xì)胞的壞死更徹底[2]，可用于較大腫瘤的治療。張雪婷等[23]納入13篇文獻(xiàn)共計(jì)1 470例患者開展Meta 分析以探討微波消融與手術(shù)治療CRLM 的臨床療效，數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示兩者的療效相近，而且微波消融治療可縮短住院時(shí)間、減少治療費(fèi)用、減少嚴(yán)重并發(fā)癥，研究者指出該Meta 分析的原始文獻(xiàn)大多為樣本量較小的單中心回顧性研究，故認(rèn)為微波消融治療CRLM 的療效還需要更大樣本量的前瞻性研究加以證實(shí)。

3.3 冷凍消融

冷凍消融可以直接破壞腫瘤細(xì)胞，而且該治療方式引發(fā)的腫瘤細(xì)胞低溫?fù)p傷可以釋放腫瘤抗原，觸發(fā)腫瘤相關(guān)的免疫反應(yīng)，但治療效果相對(duì)有限，有較高的局部復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率[24]，這也限制了該技術(shù)在臨床中的應(yīng)用[2]。Seifert 等[25]研究結(jié)果提示，將冷凍消融用于CRLM 的治療需要考慮患者肝轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目及最大徑的問題，建議在探討該治療方法的臨床療效的研究中根據(jù)這兩個(gè)指標(biāo)進(jìn)行分層分析，而且該研究結(jié)果提示治療過程中的輸血干預(yù)與患者預(yù)后不良存在關(guān)聯(lián)。許立國(guó)等[26]納入68 例CRLM 患者作為研究對(duì)象，對(duì)比分析CT 引導(dǎo)下氬氦刀冷凍消融術(shù)與CT引導(dǎo)下氬氦刀冷凍消融術(shù)聯(lián)合樹突狀細(xì)胞—細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（dendritic cell-cytokine-induced killer，DC-CIK）免疫治療技術(shù)的療效，研究結(jié)果顯示聯(lián)合組的疾病緩解率更高，患者的免疫功能及生活質(zhì)量更好，也為抗腫瘤治療提供了新的思路。

3.4 納米刀

納米刀基于細(xì)胞膜不可逆電穿孔（irreversible electroporation，IRE）的原理發(fā)揮作用，電極針介導(dǎo)高壓直流脈沖電流作用于腫瘤組織，使細(xì)胞膜通透性增大，細(xì)胞內(nèi)環(huán)境紊亂及其引發(fā)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路變化導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，具有手術(shù)時(shí)間短、定位準(zhǔn)確、沒有“熱沉效應(yīng)”、消融區(qū)域再生修復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)[27]，屬于非熱消融治療。高壓脈沖可能誘發(fā)動(dòng)作電位而導(dǎo)致肌肉劇烈收縮，故需要在全身麻醉、肌肉松弛條件下進(jìn)行，除此之外，高壓脈沖也可能誘發(fā)心律失常，在施行治療之前需要嚴(yán)格慎重篩選患者[27]。Hosein等[28]對(duì)納米刀治療CRLM的臨床療效進(jìn)行回顧性分析，納入的研究對(duì)象存在接受熱消融治療的絕對(duì)禁忌證或相對(duì)禁忌證，28例患者接受經(jīng)皮納米刀治療的效果提示該治療方式安全可行。關(guān)于該治療方式的有效性及安全性還需要更多的臨床實(shí)踐證據(jù)加以證實(shí)。

4 放射治療

《中國(guó)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南（V2020）》不推薦采用常規(guī)放射治療技術(shù)（30 Gy）治療CRLM，因?yàn)闆]有依據(jù)表明其能延長(zhǎng)生存期[4]。《中國(guó)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南（V2023）》指出，立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）是一種精確的外放射治療技術(shù)，采用單次高劑量（5～30 Gy）大分割（1～5次）照射，以取得類似外科手術(shù)的效果，安全性較高，但仍應(yīng)避免危及胃腸、脊髓等器官組織的高劑量照射[2]。王宗燁等[29]的研究納入28例結(jié)直腸癌術(shù)后或結(jié)直腸癌手術(shù)治療+術(shù)后輔助化療后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移（含肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后再發(fā)）的患者進(jìn)行分析，以評(píng)價(jià)SBRT 的療效，中位隨訪15.1 個(gè)月（3～30 個(gè)月），經(jīng)SBRT 的局部控制率為79.2%，1 年、2 年的總生存率分別為82.7%、48.6%，研究者認(rèn)為SBRT可以作為特定的CRLM患者，特別是不能手術(shù)的CRLM患者的局部治療手段。

5 小結(jié)

CRLM 的治療是業(yè)內(nèi)關(guān)注的重點(diǎn)問題。近年來，隨著診療理念的革新、診療技術(shù)的發(fā)展及相關(guān)診療指南內(nèi)容的更新，臨床醫(yī)師開展診療工作有了更多的參考?？偟膩碚f，外科手術(shù)完全切除肝轉(zhuǎn)移灶是治療CRLM 的優(yōu)選方法，關(guān)于介入治療、消融治療、放射治療等治療方式的研究不斷深入及外科手術(shù)治療模式的進(jìn)一步探討也為CRLM 患者提供了更多的治療選擇。相信隨著治療方式及其治療模式的不斷優(yōu)化，規(guī)范化、個(gè)體化的局部治療方案可為改善CRLM患者的生存預(yù)后提供更多助力。

利益沖突聲明全體作者均聲明不存在與本文相關(guān)的利益沖突。