基于分段論治理論治療肝硬化腹水研究進(jìn)展

陳毅然,張文富

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué),廣西 南寧 530200;2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,廣西 南寧 530023)

肝硬化是各種慢性肝病的終末期,以感染乙型肝炎病毒(HBV)常見(jiàn),據(jù)統(tǒng)計(jì)全球感染HBV人數(shù)達(dá)2.57億[1]。長(zhǎng)期受肝炎病毒刺激,肝星形細(xì)胞被持續(xù)激活,過(guò)度增殖、壞死,形成瘢痕,最終演變成肝硬化。肝硬化腹水是以門(mén)靜脈高壓為主要病理因素引起機(jī)體循環(huán)障礙所誘導(dǎo)產(chǎn)生的顯著并發(fā)癥,是肝硬化進(jìn)入失代償期典型標(biāo)志。近年來(lái)西醫(yī)采取三線(xiàn)療法取得一定的進(jìn)展,出現(xiàn)了不良反應(yīng)較小的新型藥物及器械輔助治療技術(shù),但礙于經(jīng)濟(jì)制約及技術(shù)熟練程度,仍未進(jìn)行臨床大范圍應(yīng)用。隨著中醫(yī)藥療效在臨床應(yīng)用中被發(fā)掘,并通過(guò)現(xiàn)代藥理學(xué)驗(yàn)證,近代醫(yī)家通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)總結(jié)出,以分段論治理論治療肝硬化腹水取得較為理想的療效,中西醫(yī)聯(lián)合治療能有效減輕腹水生成、改善肝功能指標(biāo)、提高患者生活質(zhì)量。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)肝硬化腹水的認(rèn)識(shí)

肝硬化是各種慢性肝臟疾病進(jìn)展結(jié)果,以肝細(xì)胞變性壞死,肝內(nèi)外血管增殖為特征的病理階段。肝硬化腹水形成是提示肝硬化進(jìn)入失代償期的重要標(biāo)志,亦是肝硬化的首要并發(fā)癥,臨床上75%～85%的腹水病例與肝硬化密切相關(guān),伴肝硬化腹水患者病死率約為20%[2-3]。其中門(mén)脈高壓是腹水形成的主要原因和始動(dòng)因素,同時(shí)門(mén)脈高壓促使炎性因子如一氧化氮的釋放,這一變化反向?qū)е卵懿±硇詳U(kuò)張,血漿膠體滲透壓下降,組織回流吸收減少,有效循環(huán)容量降低,加劇內(nèi)循環(huán)障礙,形成惡性循環(huán)[4]。此外肝功能下降,合成蛋白減少、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活(RAAS)、淋巴液回流受阻等亦參與腹水形成。肝硬化腹水后期易合并低鈉血癥,誘發(fā)肝性腦病,除了既往氨中毒學(xué)說(shuō),亦有研究表明腸-肝軸與肝性腦病形成存在一定的聯(lián)系,腸道細(xì)菌在腸系膜屏障受損,血管通透性增加的狀態(tài)下,可經(jīng)過(guò)血腦屏障影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)[5];大量腹腔積液使腹內(nèi)壓升高,進(jìn)入腎臟血流減少,腎皮質(zhì)灌注不足導(dǎo)致腎急性衰竭誘發(fā)肝腎綜合征。近年來(lái)有研究表明肝硬化腹水患者因感染死亡的機(jī)制可能與肝硬化相關(guān)免疫功能障礙相關(guān),其特征包括炎癥反應(yīng)及肝臟免疫缺陷。在肝細(xì)胞損傷、血流動(dòng)力學(xué)系統(tǒng)紊亂、腸內(nèi)菌群環(huán)境失調(diào)、腸系膜通透性增加的狀態(tài)下,腹腔積液在體內(nèi)大量堆積,細(xì)菌產(chǎn)物從腸道轉(zhuǎn)運(yùn)至血液中,將產(chǎn)生全身炎癥反應(yīng),加劇了感染的發(fā)生,同時(shí)肝硬化抑制免疫球蛋白補(bǔ)體受體(CRIg)分泌及其他免疫蛋白的合成,加劇了腹膜炎和病死率的上升[6]。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)肝硬化腹水的治療進(jìn)展

針對(duì)肝硬化腹水治療,根據(jù)目前臨床上對(duì)肝硬化腹水治療指南,主要以消除或延緩腹水形成、改善臨床癥狀、延長(zhǎng)生存期為目標(biāo)。根據(jù)患者臨床癥狀分三階段用藥[7]。

2.1 一線(xiàn)治療 首先病因治療,對(duì)HBV肝硬化患者予抗病毒治療。目前恩替卡韋仍是抗病毒首選藥物,通過(guò)抑制HBV多聚酶活性,促使乙肝表面抗原轉(zhuǎn)陰,抑制患者血清中LK4LP及CEA表達(dá)等多途徑實(shí)現(xiàn)拮抗肝纖維化發(fā)展進(jìn)程,且耐藥程度較其他抗肝炎病毒低[7-8]。其次限制鈉鹽攝入,以螺內(nèi)酯、呋塞米為主的利尿劑在國(guó)內(nèi)外指南中一直作為治療腹水的基本用藥,但長(zhǎng)期使用這類(lèi)利尿劑易導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂、低鈉血癥風(fēng)險(xiǎn)。托伐普坦作為新型口服類(lèi)血管升壓素V2受體拮抗劑被廣泛用于治療心力衰竭患者,減輕心臟前負(fù)荷、增加心肌耗氧量,減輕下肢浮腫癥狀[9]。近年來(lái)被視為肝硬化腹水患者治療的新方向,備受關(guān)注。其作用機(jī)制在不激活RAAS系統(tǒng)的作用下,促進(jìn)游離水排泄,抑制重吸收,對(duì)血鈉和血鉀影響較小,對(duì)肝硬化腹水合并低鈉血癥的患者療效甚優(yōu)[10]。

2.2 二線(xiàn)治療 腹水引流配合輸注白蛋白、應(yīng)用抑制血管活性藥物、經(jīng)頸靜脈-肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)(TIPS)等。特利加壓素通過(guò)抑制血管平滑肌上的V1受體,減輕內(nèi)臟血管壓力,抑制RAAS激活,增加腎臟灌注,保護(hù)腎臟功能,有效預(yù)防肝腎綜合征的發(fā)生。同時(shí)能有效防止食管胃底靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險(xiǎn),普遍應(yīng)用于肝硬化并發(fā)癥的預(yù)防及治療[11]。腹腔積液蛋白漏出增多,長(zhǎng)期腹水引流導(dǎo)致體內(nèi)蛋白丟失,免疫功能下降是造成感染的主要因素。特利加壓素聯(lián)合人血白蛋白治療肝硬化,能有效提高肝功能水平、改善血清生化指標(biāo)、提高尿鈉含量[12]。針對(duì)長(zhǎng)期頑固性腹水患者,臨床研究發(fā)現(xiàn)TIPS術(shù)通過(guò)肝內(nèi)血管分流,有效減輕門(mén)靜脈壓力梯度,能有效降低食管胃底靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險(xiǎn),延長(zhǎng)患者的生存期限[13-14]。

2.3 三線(xiàn)治療 肝移植、腹水濃縮回輸(CART)等手段。針對(duì)頑固性腹水運(yùn)用腹腔穿刺、TIPS術(shù)及CART術(shù)對(duì)比療效,發(fā)現(xiàn)CART可以濾去多余內(nèi)毒素,避免內(nèi)毒素血癥發(fā)生,減輕肝臟損傷,較穿刺引流療效顯著,較TIPS術(shù)預(yù)后更優(yōu)。亦有研究表明CART療效與大容量穿刺引流術(shù)配合蛋白輸注療效相當(dāng)[15]。CART主要針對(duì)肝硬化失代償末期,出現(xiàn)頑固性腹水及嚴(yán)重低蛋白血癥患者。將腹水通過(guò)超濾膜使水分子物質(zhì)清除體外,使分子量較大的蛋白質(zhì)回輸患者體內(nèi),可減少白蛋白的丟失,促進(jìn)補(bǔ)體C3重吸收,提高血漿膠體滲透壓,減輕腹內(nèi)壓力,恢復(fù)腎臟有效循環(huán)血容量、增加尿量,維持水電解質(zhì)平衡,同時(shí)減輕腹水誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng),是近年腹水治療研究的新方向[16]。但對(duì)于Child C級(jí)肝硬化腹水患者,尤其出現(xiàn)頑固性腹水、低鈉血癥等其他嚴(yán)重并發(fā)癥,肝移植仍值得優(yōu)先考慮。

因此近年來(lái)針對(duì)該疾病治療方案有了新的研究方向和進(jìn)展,但對(duì)于應(yīng)用腹水濃縮回輸治療、腹腔-頸靜脈引流術(shù)等新興技術(shù)及新型利尿劑(托伐普坦)、抑制血管活性藥物,但仍需通過(guò)大量臨床試驗(yàn)證實(shí)其療效及明確其不良反應(yīng)。

3 中醫(yī)對(duì)肝硬化腹水的闡述

肝硬化腹水歸屬中醫(yī)學(xué)“臌(鼓)脹”范疇,被稱(chēng)為四大難病之一,以腹大如鼓,皮色蒼黃,脈絡(luò)暴露為主要臨床表現(xiàn)的一種病癥。最早見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》:“有病心腹?jié)M,旦食則不能暮食,……名為鼓脹?！睘楹笫泪t(yī)家深入了解奠定基礎(chǔ)。臌脹病性多屬本虛標(biāo)實(shí),虛實(shí)夾雜之證。根據(jù)《黃帝內(nèi)經(jīng)》十九條:“諸濕腫滿(mǎn),皆屬于脾”探討臌脹形成病機(jī),腫滿(mǎn)責(zé)之于脾,脾為太陰濕土,脾氣虛弱,則濕濁盛行,氣機(jī)不暢。水濕太過(guò),脾土運(yùn)化不及,日久易形成脾虛[17]。旴江醫(yī)家龔氏認(rèn)為,臌脹病機(jī)在于臟腑氣機(jī)失調(diào),水谷精微停駐中焦,濕濁、血瘀、水飲進(jìn)一步妨礙氣機(jī)通暢。氣、血、水三者互為因果,氣旺則血生,氣充則津行[18]。臌脹之證初期多因血與水結(jié)發(fā)為氣滯血瘀之證。發(fā)展中期,木旺乘土,累及脾臟,肝郁脾虛,脾氣受累,運(yùn)化失常則臟腑失養(yǎng);脾腎兩臟以先后天互為滋養(yǎng),臌脹脾虛日久,后天生化無(wú)權(quán),傷及先天之本,腎陽(yáng)虧損致元陰不足,后期發(fā)為腎陰陽(yáng)俱損之證。雖各流派關(guān)于臌脹病機(jī)認(rèn)識(shí)不盡相同,但對(duì)肝郁血瘀為原,脾胃氣虛、升降無(wú)權(quán)是基本的觀點(diǎn)。

4 中醫(yī)治療肝硬化腹水進(jìn)展

臌脹治療多從肝脾出發(fā),滋陰流派學(xué)家朱丹溪認(rèn)為,臌脹病變?cè)谄?清氣不升、濁氣不降。清濁相混,隧道壅塞,而生脹滿(mǎn)。提出以“補(bǔ)”為首的臌脹治療八法。認(rèn)為治療應(yīng)以大補(bǔ)中氣為先,中氣健則脾胃健運(yùn)化生水谷精微,經(jīng)脈通暢,滋養(yǎng)全身[19]。陳文慧教授主張分期論治,提出“進(jìn)展期宜利水治標(biāo)、緩解期宜養(yǎng)陰固本,消退期宜軟肝散結(jié)固療效”,在臨床應(yīng)用中得到證實(shí)[20]。張氏肝病流派提出“補(bǔ)肝體,強(qiáng)肝用”,治療臌脹是遵循整體觀念、臟腑陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)“肝體陰用陽(yáng),肝腎精血同源”的理論,恢復(fù)肝主升發(fā)、疏泄、腎臟溫煦的功能[21]。因此通過(guò)中醫(yī)辨證準(zhǔn)確把握氣、血、水三者關(guān)系,根據(jù)疾病發(fā)展的臟腑傳變規(guī)律,實(shí)施辨證分段治療,能進(jìn)一步延緩疾病發(fā)展,改善預(yù)后[22]。

4.1 健脾化濕,行氣利水 趙丹等[23]觀察發(fā)現(xiàn)海珠益肝方以健脾益氣治本、利水化濕治標(biāo),可顯著提高臨床療效。且通過(guò)臨床試驗(yàn)證明該方具有抗病毒、保護(hù)肝功能、拮抗纖維化等療效[24]。沈峰等[25]認(rèn)為白牽牛散組方具有祛濕利尿作用,以穴位貼敷方式治療乙型肝炎肝硬化腹水療效可觀。趙莉萍等[26]基于子午流注法理論基礎(chǔ),選取93例氣滯水停型腹水患者設(shè)對(duì)照組、巳時(shí)貼敷組、非巳時(shí)貼敷組。予兩組貼敷組貼七味消脹于神闕穴。觀察發(fā)現(xiàn),巳時(shí)貼敷組較非巳時(shí)貼敷組尿量、腹圍、腹水深度的改善程度更高。證明根據(jù)子午流注法巳時(shí)(9:00—11:00)脾經(jīng)之氣最旺時(shí)運(yùn)用七味消脹貼能更好地提高患者臨床療效。宋曉丹[27]認(rèn)為選取中脘、神闕、期門(mén)、陽(yáng)陵泉、內(nèi)關(guān)、足三里為主穴進(jìn)行雷火灸聯(lián)合五苓散治療肝硬化腹水患者是通過(guò)降低血清中ET-1及VEGF水平,從而改善門(mén)靜脈壓力及肝功能水平。蔣鑫等[28]總結(jié)椒目泄水穴位貼敷治療經(jīng)驗(yàn),認(rèn)為該方可通過(guò)貼敷神闕、氣海、關(guān)元、中脘等脾胃疾病治療要穴發(fā)揮健脾滲濕、行氣利水兼有清熱的作用。

4.2 疏肝理氣、活血利水 謝蓉等[29]運(yùn)用護(hù)肝利水湯聯(lián)合中藥臍敷療法治療65例肝硬化腹水患者,總有效率達(dá)86.15%,經(jīng)治療后觀察組患者的肝功指標(biāo)、門(mén)脈內(nèi)徑、腹水深度等改善程度均較對(duì)照組優(yōu),表明護(hù)肝利水方可通過(guò)消腫利水、行氣散結(jié)的方法減少腹水形成,同時(shí)又可降低門(mén)靜脈壓力,減少并發(fā)癥產(chǎn)生。高玲等[30]運(yùn)用馬蘭草臍灸結(jié)合健脾活血祛濕方治療30例腹水患者,馬蘭草護(hù)肝抗炎作用可有效改善肝功能指標(biāo),增加肝臟血流,聯(lián)合健脾活血祛濕方使腹水深度、臨床癥狀均較對(duì)照組改善明顯,可提高整體療效,且不良反應(yīng)少。王崗等[31]認(rèn)為利水消臌膏外敷聯(lián)合肝病治療儀器,能通過(guò)提高機(jī)體免疫功能,改善血流動(dòng)力學(xué),降低血清炎癥因子釋放促進(jìn)腹水消退,減少并發(fā)癥發(fā)生概率。由此可見(jiàn),中醫(yī)外治法療效確切,且安全系數(shù)高,適合臨床應(yīng)用。盧慧民[32]發(fā)現(xiàn)四逆散合膈下逐瘀湯合苓桂術(shù)甘湯能調(diào)節(jié)腹水生成量,改善肝功能指標(biāo),拮抗肝纖維化。

4.3 滋腎益肝,養(yǎng)陰利水 梁浩衛(wèi)等[33]運(yùn)用補(bǔ)腎益肝方治療50例肝硬化腹水患者,有效率可達(dá)92%,且經(jīng)治療后患者的臨床積分、腹水量、血清白蛋白、前蛋白、膽堿酯酶、凝血酶原時(shí)間均較服藥前改善,兼可減輕肝臟硬度,表明補(bǔ)腎益肝方有補(bǔ)腎益肝、養(yǎng)陰利水之功。石磊等[34]認(rèn)為腹中水濕停留日久,累及腎臟,腎失氣化,營(yíng)陰受損。運(yùn)用甲苓飲治療45例辨為氣陰兩虛證的肝硬化腹水患者觀察其療效發(fā)現(xiàn),經(jīng)治療后治療組患者腹圍縮小、肝功能恢復(fù)及尿量增加均較對(duì)照組改善明顯,且能降低相關(guān)血清細(xì)胞炎癥因子水平。以此證明甲苓飲具有保肝護(hù)腎、促進(jìn)水液代謝且在一定程度上具有抗炎的作用,安全性良好。馬娟娟等[35]以滋腎柔肝、養(yǎng)陰利水為法,自擬養(yǎng)陰利水方治療頑固性腹水患者,能夠明顯改善肝脾靜脈血流量,增加尿量,抑制病情惡化。

4.4 溫陽(yáng)健脾,行氣利水 段成穎[36]觀察43例附子理中湯合五苓散治療脾腎陽(yáng)虛型腹水患者后,肝功能改善程度、中醫(yī)證候積分、SAAG下降水平均較對(duì)照組高,提示附子理中湯合五苓散治療脾腎陽(yáng)虛型肝硬化腹水,可改善機(jī)體狀態(tài),促進(jìn)腹水減退,提高肝功能,延緩病程進(jìn)展。李學(xué)等[37]用消臌軟堅(jiān)丸聯(lián)合脾腎陽(yáng)虧膠囊治療88例脾腎陽(yáng)虛型腹水患者治療3個(gè)月后,總有效率達(dá)94.3%,以此認(rèn)為消臌軟堅(jiān)丸聯(lián)合脾腎陽(yáng)虧膠囊有溫陽(yáng)利水,健脾之功,同時(shí)還能減輕胃腸組織炎癥反應(yīng),提升白蛋白,促進(jìn)腹水消退,且復(fù)發(fā)率較低。張譯文等[38]結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)研究《濟(jì)生方》中名方實(shí)脾飲,整理分析認(rèn)為實(shí)脾飲治療肝硬化腹水具有多個(gè)有效靶點(diǎn),驗(yàn)證實(shí)脾飲溫陽(yáng)健脾、行氣利水的功效。

5 小 結(jié)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為臌脹緣由肝脾受損,氣滯、血瘀、濕阻致水停腹中。準(zhǔn)確把握氣、血、水三者關(guān)系實(shí)施辨證論治,“補(bǔ)脾益氣,行氣利水”是中心治療原則貫穿其中,脾氣健則清氣升,濁氣得降,腹水得消。不僅可以實(shí)現(xiàn)對(duì)癥治療,同時(shí)調(diào)節(jié)臟腑功能,實(shí)現(xiàn)標(biāo)本兼治。近代醫(yī)家根據(jù)辨證論治的中醫(yī)治療特色理念,認(rèn)為臌脹發(fā)病涉及肝脾腎三臟,準(zhǔn)確把握氣、血、水與其三臟在不同階段的關(guān)系,提出治早宜疏肝、中宜利腸胃、晚宜扶正補(bǔ)虛的分段施治原則。通過(guò)上述整理,可初步分析認(rèn)為治法圍繞健脾化濕、行氣利水;疏肝理氣、活血利水;滋腎益肝、養(yǎng)陰利水;溫陽(yáng)健脾、行氣利水。近年來(lái)中西醫(yī)結(jié)合治療肝硬化腹水療效被發(fā)掘,在臨床西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上配合中醫(yī)內(nèi)服和(或)外治療法在改善肝功能、促進(jìn)凝血功能上的恢復(fù)作用得以佐證。結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)各選方藥物中具有多成分,多個(gè)有效作用靶點(diǎn),能從多方面調(diào)控腹水排出,減輕機(jī)體炎癥反應(yīng),保護(hù)肝功能。但中藥對(duì)腹水作用機(jī)制仍值得進(jìn)行大量臨床試驗(yàn)樣本進(jìn)行深入驗(yàn)證研究。

綜上所述,在臨床西醫(yī)對(duì)癥支持治療的基礎(chǔ)上結(jié)合中醫(yī)辨證治療具有獨(dú)到的優(yōu)勢(shì),療效得到認(rèn)可。運(yùn)用中藥內(nèi)服方劑治療在改善患者肝功能水平、血液中蛋白水平、降低血清炎癥因子、促進(jìn)腹水的排泄等方面有良好的優(yōu)勢(shì),并且能夠緩解患者的臨床癥狀,提高生活質(zhì)量,可為臨床治療該疾病提供新方案和新思路。此外應(yīng)努力發(fā)掘中西醫(yī)治療思路,西醫(yī)治療腹水針對(duì)病情進(jìn)展分三線(xiàn)治療,與中醫(yī)治療臌脹提倡分段論治理念相接近。一方面從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度看,腹水形成中期如何遏制肝硬化向終末期發(fā)展是關(guān)鍵階段。另一方面從中醫(yī)學(xué)角度看,認(rèn)為臌脹發(fā)展進(jìn)程總體圍繞肝脾腎三臟,維持氣機(jī)調(diào)暢是關(guān)鍵環(huán)節(jié),有賴(lài)于肝主疏泄、脾主運(yùn)化功能。久病及腎,腎為命門(mén),主一身陰陽(yáng)之氣,臌脹中期面臨如何改善機(jī)體瘀血、濕阻的病理狀態(tài),扭轉(zhuǎn)氣機(jī)失調(diào),防止進(jìn)一步損傷腎氣至關(guān)重要。