鞏固化療對(duì)接受根治性同步放化療的臨床Ⅱ~Ⅲ期食管鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后的影響分析

【摘要】 背景 根治性同步放化療后行鞏固化療能否改善局部晚期食管癌患者預(yù)后存在較大爭議。臨床中缺乏能夠穩(wěn)定、準(zhǔn)確判斷食管癌患者生存的營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查工具。目的 探討鞏固化療對(duì)接受根治性同步放化療的局部晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后的影響。方法 選取2013年1月—2018年12月于河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院放療科行根治性同步放化療的食管鱗狀細(xì)胞癌患者223例為研究對(duì)象，依據(jù)患者采用的放化療方案，將患者分為單純同步放化療組（87例）和聯(lián)合鞏固化療組（136例）。通過電子病歷系統(tǒng)收集患者一般資料、美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分、腫瘤部位、腫瘤長度、TNM分期、放療劑量、照射方式、化療方案等。應(yīng)用營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2002（NRS 2002）對(duì)患者放化療前營養(yǎng)狀況進(jìn)行評(píng)分?；颊咄椒呕熃Y(jié)束1個(gè)月內(nèi)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）及疾病進(jìn)展（PD）?；颊咄ㄟ^電話（本院隨訪中心完成）及門診復(fù)查進(jìn)行隨訪，收集患者的總生存期（OS）、無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存期（LRRFS）及無遠(yuǎn)轉(zhuǎn)生存期（DMFS）情況，隨訪截至2022-09-30。采用Kaplan-Meier法繪制患者OS、LRRFS、DMFS的生存曲線，生存曲線的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。采用單因素及多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析探討患者預(yù)后的影響因素。結(jié)果 單純同步放化療組和聯(lián)合鞏固化療組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。兩組總生存率、無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率、無遠(yuǎn)轉(zhuǎn)生存率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.942、0.743、1.272，P=0.163、0.389、0.259）。治療前NRS 2002評(píng)分lt;3分患者172例，NRS 2002評(píng)分≥3分患者51例，兩組總生存率、無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率、無遠(yuǎn)轉(zhuǎn)生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.585、4.858、7.814，P=0.010、0.028、0.005）。多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果顯示，TNM分期、NRS 2002評(píng)分為患者OS、DMFS的影響因素（Plt;0.05），照射方式為患者LRRFS、DMFS的影響因素（Plt;0.05），臨床療效為患者OS、LRRFS、DMFS的影響因素（Plt;0.05）。分層分析結(jié)果顯示，在TNM分期Ⅱ期及臨床療效CR的患者中，聯(lián)合鞏固化療組（74例、33例）總生存率高于單純同步放化療組（43例、28例）（χ2=4.811、3.932，P=0.028、0.047）。結(jié)論 鞏固化療并未改善臨床Ⅱ～Ⅲ期食管鱗狀細(xì)胞癌患者根治性同步放化療后的預(yù)后生存，但對(duì)于臨床分期偏早、病變緩解良好、營養(yǎng)狀況良好的患者，鞏固化療可能帶來一定的生存獲益。NRS 2002作為營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查工具對(duì)局部晚期食管癌患者放化療后的長期生存有顯著的預(yù)測價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 食管癌；癌，鱗狀細(xì)胞；化放療；同步放化療；鞏固化療；預(yù)后；影響因素分析

【中圖分類號(hào)】 R 735.1 R 730.261 R 459.4 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0202

【引用本文】 閆可，魏菀怡，李曙光，等. 鞏固化療對(duì)接受根治性同步放化療的臨床Ⅱ～Ⅲ期食管鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后的影響分析［J］. 中國全科醫(yī)學(xué)，2023，26（30）：3772-3779. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0202. ［www.chinagp.net］

YAN K，WEI W Y，LI S G，et al. Effect of consolidation chemotherapy on prognosis of stage Ⅱ-Ⅲ esophageal squamous cell carcinoma patients treated with definitive concurrent chemotherapy and radio-therapy［J］. Chinese General Practice，2023，26（30）：3772-3779.

Effect of Consolidation Chemotherapy on Prognosis of StageⅡ-Ⅲ Esophageal Squamous Cell Carcinoma Patients Treated with Definitive Concurrent Chemotherapy and Radio-therapy YAN Ke1，WEI Wanyi2，LI Shuguang1，YAO Weinan1，DONG Jing1，WANG Xiaobin1，ZHANG Xueyuan1，YANG Jie1，SHEN Wenbin1，ZHU Shuchai1*

1.Department of Radiotherapy，the Fourth Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050011，China

2.Department of Neurology，Hebei General Hospital，Shijiazhuang 050051，China

*Corresponding author：ZHU Shuchai，Chief physician；E-mail：sczhu1965@163.com

【Abstract】 Background The improvement efficacy of consolidation chemotherapy after definitive concurrent chemotherapy and radio-therapy（CCRT）on the prognosis of patients with locally advanced esophageal squamous cell carcinoma（ESCC）remains controversial. In addition，there is a lack of nutritional risk screening tools which can consistently and accurately predict the survival of patients with esophageal cancer. Objective To investigate the effect of consolidation chemotherapy on the prognosis of patients with locally advanced ESCC receiving definitive CCRT. Methods A total of 223 patients with ESCC who received definitive CCRT in the department of radiotherapy，the Fourth Hospital of Hebei Medical University from January 2013 to December 2018 were selected as the research objects and divided into the simple CCRT group（n=87） and combined consolidation chemotherapy group（n=136） according to chemoradiotherapy regimen adopted by the patients. General data，ECOG score，tumor site，tumor length，TNM stage，radiotherapy dose，irradiation mode and chemotherapy regimen of the included patients were collected by electronic medical record system. Nutritional Risk Screening 2002（NRS 2002）was used to score the nutritional status of the patients before chemoradiotherapy. Efficacy evaluation was performed within 1 month after CCRT，including complete response（CR），partial response（PR），stable disease（SD），and progressive disease（PD）. Patients were followed up by telephone（completed by the follow-up center）and outpatient review until 2022-09-30，with overall survival（OS），local relapse-free survival（LRRFS）and distant metastasis-free survival（DMFS）collected. Survival curves of OS，LRRFS and DMFS were plotted by Kaplan-Meier method and compared by Log-rank test. Univariate and multivariate Cox risk regression models were used to explore the influencing factors of patient prognosis. Results There was no significant difference in baseline data between the simple CCRT group and combined consolidation chemotherapy group（Pgt;0.05）. There was no significant difference in the rates of OS，LRRFS and DMFS between the two groups（χ2=1.942，0.743，1.272；P=0.163，0.389，0.259）. There were significant differences in the rates of OS，LRRFS and DMFS between patients with NRS 2002 score lt;3（n=172） and patients with NRS 2002 score≥3（n=51） before treatment（χ2=6.585，4.858，7.814；P=0.010，0.028，0.005）. Multivariate Cox proportional hazard regression analysis showed that TNM stage and NRS 2002 score were influencing factors of OS and DMFS（Plt;0.05），irradiation mode was an influencing factor of LRRFS and DMFS（Plt;0.05），and clinical efficacy was an influencing factors of OS，LRRFS and DMFS（Plt;0.05）. Stratified analysis showed that in patients with TNM stage Ⅱ and clinical efficacy of CR，the OS rates in the combined consolidation chemotherapy group（n=74，n=33）were significantly higher than those in the simple CCRT group（n=43，n=28），with statistically significant differences（χ2=4.811，3.932；P=0.028，0.047）. Conclusion Consolidation chemotherapy did not improve the prognosis of stageⅡ-Ⅲ ESCC patients after definitive CCRT，but may bring survival benefits for patients with early clinical stage，good response and nutritional status. As a nutritional risk screening tool，NRS 2002 has significant predictive value for the long-term survival of patients with locally advanced ESCC after chemoradiotherapy.

【Key words】 Esophageal cancers；Carcinoma，squamous cell；Chemoradiotherapy；Synchronous chemoradiotherapies；Consolidation chemotherapy；Prognosis；Root cause analysis

食管癌是我國常見的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率及病死率均位居全部腫瘤前列［1］。研究表明，對(duì)于局部晚期不能手術(shù)或拒絕手術(shù)的食管癌患者，相較于單純放療或序貫放化療，根治性同步放化療可以改善患者預(yù)后，因此也成為這部分患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［2-3］。近些年，隨著精準(zhǔn)放療技術(shù)的廣泛應(yīng)用以及化療藥物的不斷推陳出新，食管癌患者放化療相關(guān)毒副作用發(fā)生率有所下降，但總體預(yù)后生存率并未顯著提高，治療后常出現(xiàn)食管局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［4-5］。臨床工作中，常在同步放化療后應(yīng)用多周期的鞏固化療，但其對(duì)患者預(yù)后的作用與價(jià)值存在較大的爭議［6-8］。另外，食管癌患者營養(yǎng)狀況對(duì)其預(yù)后的影響已成為研究熱點(diǎn)［9-10］，但尚缺乏穩(wěn)定、可靠的營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查指標(biāo)?；诖耍狙芯炕仡櫺苑治鲇诤颖贬t(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院放療科行根治性同步放化療的臨床Ⅱ～Ⅲ期食管鱗狀細(xì)胞癌患者臨床病理資料，探討鞏固化療對(duì)于該部分患者預(yù)后的影響，并評(píng)估患者治療前營養(yǎng)狀況并分析其與預(yù)后的關(guān)系，為局部晚期食管癌患者臨床診療方案的制訂提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2013年1月—2018年12月于河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院放療科行根治性同步放化療的食管鱗狀細(xì)胞癌患者223例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)為食管鱗狀細(xì)胞癌；（2）依據(jù)《非手術(shù)治療食管癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)草案》［11］的標(biāo)準(zhǔn)，臨床分期為Ⅱ或Ⅲ期；（3）美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分0～2分，可以耐受同期化療及鞏固化療；（3）接受50 Gy及以上的根治性放療劑量；（4）化療方案為氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類（FP）或紫杉醇聯(lián)合鉑類（TP）的雙藥聯(lián)合方案；（5）預(yù)期生存期不低于3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腺癌、小細(xì)胞癌等其他病理類型；（2）放療同期未接受化療或行單藥方案化療；（3）治療期間出現(xiàn)病情進(jìn)展，更換化療方案；（4）有其他惡性腫瘤病史；（5）臨床資料缺失。本研究經(jīng)河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批號(hào)：2021KY134），患者治療前均簽署知情同意書。

1.2 放療方案 患者均采用三維適形調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)，放療劑量為50～66 Gy，中位劑量60.8 Gy，1.8～2.1 Gy/次，1次/d，5次/周。依據(jù)患者胃鏡、胸部CT、食管造影等影像學(xué)資料勾畫靶區(qū)并結(jié)合病變部位、患者年齡、體質(zhì)等因素綜合考慮確定照射范圍，分為選擇性淋巴引流區(qū)照射（ENI）和累及野照射（IFI），具體勾畫方法參考《中國食管癌放射治療指南（2022年版）》［12］。

1.3 化療方案 本研究中同期化療定義為放療開始前2周內(nèi)至放療結(jié)束1周期間應(yīng)用雙藥聯(lián)合方案靜脈化療，方案為FP或TP；鞏固化療定義為同步放化療結(jié)束1周后且病情未進(jìn)展開始應(yīng)用1～6周期與放療期間相同方案的全身化療，以上化療方案均每3～4周重復(fù)為1個(gè)治療周期。

1.4 分組 依據(jù)患者采用的放化療方案，將患者分為單純同步放化療組（87例）和聯(lián)合鞏固化療組（136例）。

1.5 資料收集 通過電子病歷系統(tǒng)收集患者一般資料、ECOG評(píng)分、腫瘤部位、腫瘤長度、TNM分期、放療劑量、照射方式、化療方案等。

1.6 營養(yǎng)狀況評(píng)估指標(biāo) 應(yīng)用營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2002（NRS 2002）［13］對(duì)患者放化療前營養(yǎng)狀況進(jìn)行評(píng)分，該評(píng)分系統(tǒng)主要包括營養(yǎng)不良程度（0～3分）、疾病嚴(yán)重程度（0～3分）、年齡評(píng)分（0～1分），總評(píng)分≥3分的患者提示存在營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)。

1.7 療效評(píng)價(jià)及隨訪 患者同步放化療結(jié)束1個(gè)月內(nèi)復(fù)查食管鋇餐造影及胸腹部CT，并依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［14］（RESIST）進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）及疾病進(jìn)展（PD）?；颊咄ㄟ^電話（本院隨訪中心完成）及門診復(fù)查進(jìn)行隨訪，其中放療1年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查1次，2～5年內(nèi)每半年復(fù)查1次，5年后每年復(fù)查1次。本次隨訪截至2022-09-30，收集患者的總生存期（OS）、無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存期（LRRFS）及無遠(yuǎn)轉(zhuǎn)生存期（DMFS）資料。其中3例患者失訪，隨訪率98.7%（220/223），失訪患者的OS、LRRFS、DMFS時(shí)間以末次隨訪時(shí)間計(jì)算。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制患者OS、LRRFS、DMFS的生存曲線，生存曲線的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。采用單因素及多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸分析探討患者預(yù)后的影響因素。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料 共納入符合入組標(biāo)準(zhǔn)的食管鱗狀細(xì)胞癌患者223例，其中男156例，女67例。兩組患者性別、年齡、ECOG評(píng)分、腫瘤部位、腫瘤長度、T分期、N分期、TNM分期、放療劑量、照射方式、化療方案、NRS 2002評(píng)分、臨床療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 患者整體隨訪情況 在隨訪過程中，89例患者出現(xiàn)局部區(qū)域復(fù)發(fā)，其中食管復(fù)發(fā)81例，區(qū)域內(nèi)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移8例；80例患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中血行臟器轉(zhuǎn)移71例，區(qū)域外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移9例；25例患者合并局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。截止末次隨訪時(shí)82例患者生存，患者1、3、5年總生存率分別為81.2%、51.1%、39.1%，中位OS為38.3〔95%CI（26.6，50.0）〕個(gè)月，1、3、5年無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率分別為74.4%、45.3%、36.3%，中位LRRFS為30.4〔95%CI（23.0，37.8）〕個(gè)月，1、3、5年無遠(yuǎn)轉(zhuǎn)生存率分別為75.3%、42.2%、34.3%，中位DMFS為26.5〔95%CI（20.6，32.4）〕個(gè)月。

2.3 聯(lián)合鞏固化療組與單純同步放化療組患者的隨訪情況比較 聯(lián)合鞏固化療組中位OS、LRRFS、DMFS為分別為41.8〔95%CI（22.2，61.4）〕個(gè)月、30.4〔95%CI（15.0，45.8）〕個(gè)月、27.3〔95%CI（19.4，35.2）〕個(gè)月，單純同步放化療組中位OS、LRRFS、DMFS為分別為32.0〔95%CI（19.2，44.8）〕個(gè)月、27.2〔95%CI（18.8，35.6）〕個(gè)月、24.1〔95%CI（16.5，31.7）〕個(gè)月。繪制兩組OS、LRRFS、DMFS的Kaplan-Meier生存曲線，兩組總生存率、無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率、無遠(yuǎn)轉(zhuǎn)生存率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.942、0.743、1.272，P=0.163、0.389、0.259），見圖1。

2.4 NRS 2002評(píng)分lt;3分與NRS 2002評(píng)分≥3分患者的隨訪情況比較 治療前NRS 2002評(píng)分lt;3分患者172例，中位OS、LRRFS、DMFS分別為41.8〔95%CI（26.2，57.4）〕個(gè)月、32.0〔95%CI（20.3，43.7）〕個(gè)月、29.4〔95%CI（19.6，39.3）〕個(gè)月，NRS 2002評(píng)分≥3分患者51例，中位OS、LRRFS、DMFS分別為23.7〔95%CI（11.8，35.6）〕個(gè)月、18.6〔95%CI（7.8，29.4）〕個(gè)月、17.8〔95%CI（12.2，23.4）〕個(gè)月，兩組總生存率、無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率、無遠(yuǎn)轉(zhuǎn)生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.585、4.858、7.814，P=0.010、0.028、0.005），見圖2。

2.5 患者預(yù)后影響因素分析 分別以預(yù)后指標(biāo)OS（賦值：0=生存，1=死亡）、LRRFS（0=無復(fù)發(fā)，1=復(fù)發(fā)或死亡）、DMFS（0=無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，1=遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡）為因變量，以基線資料為自變量（賦值情況見表2），行單因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示腫瘤部位、腫瘤長度、T分期、N分期、TNM分期、照射方式、NRS 2002評(píng)分、臨床療效分別為患者OS、LRRFS、DMFS的影響因素（Plt;0.05），見表3。進(jìn)一步將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果納入多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示TNM分期、NRS 2002評(píng)分為患者OS、DMFS的影響因素（Plt;0.05），照射方式為LRRFS、DMFS的影響因素（Plt;0.05），臨床療效為OS、LRRFS、DMFS的影響因素（Plt;0.05），見表4。

2.6 不同分層的聯(lián)合鞏固化療組與單純同步放化療組患者OS比較 依據(jù)患者OS的獨(dú)立影響因素TNM分期、NRS 2002評(píng)分及臨床療效進(jìn)行分層分析，結(jié)果顯示在TNM分期Ⅱ期及臨床療效CR的患者中，聯(lián)合鞏固化療組（74例、33例）總生存率高于單純同步放化療組（43例、28例），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.811、3.932，P=0.028、0.047），見圖3。

2.7 化療方案及周期數(shù)對(duì)鞏固化療作用的影響分析 接受FP方案化療的71例患者中，聯(lián)合鞏固化療組（45例）和單純同步放化療組（26例）中位OS分別為29.4〔95%CI（16.9，41.9）〕個(gè)月和30.5〔95%CI（16.8，44.2）〕個(gè)月，兩組總生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.130，P=0.719）；接受TP方案化療的152例患者中，聯(lián)合鞏固化療組（91例）和單純同步放化療組（61例）中位OS分別為56.5〔95%CI（35.3，77.7）〕個(gè)月和32.0〔95%CI（9.2，54.8）〕個(gè)月，兩組總生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.394，P=0.122）；聯(lián)合鞏固化療組中接受鞏固化療≥3周期和lt;3周期患者與單純放化療組患者總生存率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.680、0.501，P=0.102、0.479）。

3 討論

根治性同步放化療作為局部晚期不可手術(shù)食管癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，其遠(yuǎn)期生存結(jié)果不甚理想，5年總生存率為15%～40%［15-16］。為改善患者預(yù)后，臨床上嘗試了提高放療劑量、改變放療射野、更換化療方案等多種方式，但收效甚微［17-19］。鞏固化療作為同步放化療結(jié)束后的強(qiáng)化治療方式，意在繼續(xù)發(fā)揮化療藥物對(duì)亞臨床病灶的細(xì)胞毒作用，清除血液中殘留腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到進(jìn)一步控制原發(fā)腫瘤，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的目的。多項(xiàng)回顧性研究也報(bào)道了鞏固化療所帶來的生存獲益：XIA等［20］一項(xiàng)回顧性研究納入了186例接受根治性同步放化療的不可手術(shù)食管癌患者，結(jié)果顯示同步放化療后接受鞏固化療患者的3年總生存率為42.5%，優(yōu)于單純同步放化療患者的29.5%。LIN等［21］分析了368例行根治性同步放化療的局部晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者，結(jié)果顯示鞏固化療較未行鞏固化療可顯著降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。但同時(shí)部分研究的陰性結(jié)果也對(duì)鞏固化療提高食管鱗狀細(xì)胞癌患者生存的觀點(diǎn)提出了質(zhì)疑和挑戰(zhàn)，如LIU等［22］報(bào)道了244例行同步放化療的食管鱗狀細(xì)胞癌患者，接受鞏固化療患者與未接受鞏固化療患者中位OS時(shí)間分別為34.0和30.0個(gè)月，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CHEN等［23］對(duì)Ⅱ～Ⅲ期食管鱗狀細(xì)胞癌患者的預(yù)后進(jìn)行分析，結(jié)果表明相較于單純同步放化療，接受后續(xù)鞏固化療并未延長患者的無進(jìn)展生存期及OS。針對(duì)這種情況，本研究團(tuán)隊(duì)對(duì)本中心接受根治性同步放化療的223例臨床Ⅱ～Ⅲ期食管鱗狀細(xì)胞癌患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示兩組總生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明鞏固化療不是OS的獨(dú)立影響因素。這些研究結(jié)果的差異可能歸因于不同醫(yī)療研究中心之間的異質(zhì)性，包括納入患者臨床分期、放化療方案、營養(yǎng)狀態(tài)等不同。隨著免疫治療時(shí)代到來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為鞏固治療手段在局部晚期非小細(xì)胞肺癌的治療中取得較好的預(yù)后［24］，而聯(lián)合放化療一線治療局部晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者的初步研究結(jié)果也表現(xiàn)出較好的療效患者耐受良好［25-26］，加之鞏固化療對(duì)預(yù)后影響的差異性結(jié)果，因此包括美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）腫瘤臨床實(shí)踐指南［27］在內(nèi)的多項(xiàng)臨床指南均未將鞏固化療納入局部晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，后續(xù)需要開展證據(jù)級(jí)別更高的多中心、前瞻性對(duì)照研究來明確鞏固化療的價(jià)值。

根治性放化療后病變CR被認(rèn)為是食管癌患者預(yù)后良好的一項(xiàng)重要標(biāo)志［28］，本研究同樣顯示近期臨床療效為CR是患者遠(yuǎn)期生存的獨(dú)立影響因素。本研究依據(jù)臨床療效、腫瘤TNM分期等因素對(duì)患者生存的影響因素進(jìn)行分層分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)放化療后療效為CR的患者更能從鞏固化療中獲益，這說明對(duì)于放化療敏感性好、腫瘤負(fù)荷快速下降的食管癌患者行進(jìn)一步強(qiáng)化化療藥物治療可能有助于提高腫瘤控制，改善患者預(yù)后生存。而對(duì)于初始放化療不敏感的患者即使繼續(xù)應(yīng)用全身化療仍不能獲益，反而會(huì)增加額外的毒副作用，可能需要尋找新的治療方案如免疫治療、靶向治療等來改善患者預(yù)后?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，后續(xù)對(duì)鞏固化療的可能獲益人群研究可能需要從分子生物學(xué)層面建立相關(guān)預(yù)測獲益模型來進(jìn)行更加精細(xì)化、個(gè)體化的探索和選擇。

近年來，腫瘤患者的營養(yǎng)狀況問題愈發(fā)引起臨床的重視。對(duì)于局部晚期食管癌患者，由于較為明顯的進(jìn)食梗阻及腫瘤消耗等原因，部分患者治療前已存在營養(yǎng)不良，而營養(yǎng)不良會(huì)降低腫瘤組織對(duì)放化療的敏感性，增加治療相關(guān)毒副作用，導(dǎo)致患者不良預(yù)后［29］。因此，選擇穩(wěn)定、可靠的營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查工具并在放化療開始前準(zhǔn)確評(píng)估患者營養(yǎng)狀況至關(guān)重要。NRS 2002是歐洲腸內(nèi)腸外營養(yǎng)學(xué)會(huì)提出的一項(xiàng)營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查工具，已經(jīng)證實(shí)對(duì)多種惡性腫瘤預(yù)后有明確的指示作用［30-32］，但關(guān)于其與接受根治性同步放化療的局部晚期食管癌患者預(yù)后相關(guān)性研究相對(duì)較少。WANG等［33］應(yīng)用NRS 2002評(píng)估97例行根治性放化療的食管癌患者的營養(yǎng)狀況，結(jié)果顯示治療前營養(yǎng)狀況正常的71例患者中位OS為45.8個(gè)月，高于存在營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)的26例患者的30.0個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究納入的223例患者均接受根治性同步放化療，由于治療強(qiáng)度大，要求納入病例一般狀況較好，但應(yīng)用NRS 2002評(píng)估后仍有22.9%（51/223）的患者存在營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)。同樣，本研究顯示NRS 2002評(píng)分lt;3分即營養(yǎng)狀況正?；颊哳A(yù)后生存顯著優(yōu)于NRS 2002評(píng)分≥3分即營養(yǎng)不良患者，中位OS分別為41.8個(gè)月和23.7個(gè)月，且NRS 2002評(píng)分為OS的獨(dú)立影響因素，與上述研究結(jié)果一致。另外，關(guān)于鞏固化療對(duì)患者預(yù)后影響的分層分析中，本研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)接受鞏固化療的患者僅在NRS 2002評(píng)分lt;3分的亞組中OS優(yōu)于單純同步放化療組，而在NRS 2002評(píng)分≥3分的亞組中兩組患者OS未見差異，這說明營養(yǎng)狀況良好，可以耐受同步放化療及后續(xù)鞏固化療所引起的放化療毒性，才能真正發(fā)揮鞏固化療所帶來的生存獲益。這也說明NRS 2002作為營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查工具不僅能準(zhǔn)確反映局部晚期食管癌患者的營養(yǎng)狀況，顯著預(yù)測患者預(yù)后，同時(shí)作為一項(xiàng)客觀指標(biāo)為患者臨床治療方案的決策提供

參考。

本研究存在一定的局限性：首先，作為單中心回顧性研究，雖然兩組患者臨床資料均衡，但仍不除外存在混雜因素的干擾以及病例選擇偏倚；其次，缺乏對(duì)患者生活質(zhì)量及放化療毒副作用的記錄和分析，這可能對(duì)患者選擇鞏固化療產(chǎn)生影響；最后，由于是非手術(shù)治療患者，應(yīng)用CT、造影等影像學(xué)檢查對(duì)于患者分期及臨床療效評(píng)估的準(zhǔn)確性有一定的影響。

綜上所述，鞏固化療并未改善臨床Ⅱ～Ⅲ期食管鱗狀細(xì)胞癌患者根治性同步放化療后的預(yù)后生存，但對(duì)于臨床分期偏早、病變緩解良好以及營養(yǎng)狀況良好的患者，鞏固化療可能帶來一定的生存獲益，今后需要開展多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來進(jìn)一步探討鞏固化療的作用與價(jià)值。NRS 2002作為營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查工具對(duì)局部晚期食管癌患者放化療后的長期生存有顯著的預(yù)測價(jià)值。

作者貢獻(xiàn)：閆可、祝淑釵提出研究思路，設(shè)計(jì)研究方案并由閆可負(fù)責(zé)撰寫論文；魏菀怡、李曙光、董靜、楊潔負(fù)責(zé)收集整理病例資料和隨訪；么偉楠、王曉斌、張雪原負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)分析和繪制圖表；沈文斌、祝淑釵負(fù)責(zé)最終版本修訂并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。

參考文獻(xiàn)

SUNG H，F(xiàn)ERLAY J，SIEGEL R L，et al. Global cancer statistics 2020：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries［J］. CA Cancer J Clin，2021，

71（3）：209-249. DOI：10.3322/caac.21660.

ZHU H P，LU X L，JIANG J，et al. Radiotherapy combined with concurrent nedaplatin-based chemotherapy for stage II-III esophageal squamous cell carcinoma［J］. Dose Response，2022，20（1）：15593258221076720. DOI：10.1177/15593258221076720.

LI C，TAN L J，LIU X，et al. Concurrent chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for patients with locally advanced esophageal squamous cell carcinoma in the era of intensity modulated radiotherapy：a propensity score-matched analysis［J］. Thorac Cancer，2021，12（12）：1831-1840. DOI：10.1111/1759-7714.13971.

DENG W Z，ZHANG X Y，SU J W，et al. Efficacy and safety of simultaneous integrated boost intensity-modulation radiation therapy combined with systematic and standardized management for esophageal cancer［J］. Front Surg，2022，9：905678. DOI：10.3389/fsurg.2022.905678.

FAVARETO S L，SOUSA C F，PINTO P J，et al. Clinical prognostic factors for patients with esophageal cancer treated with definitive chemoradiotherapy［J］. Cureus，2021，13（10）：e18894. DOI：10.7759/cureus.18894.

ZHANG A D，SU X H，SHI G F，et al. Survival comparision of three-dimensional radiotherapy alone vs. chemoradiotherapy for esophageal squamous cell carcinoma［J］. Arch Med Res，2020，

51（5）：419-428. DOI：10.1016/j.arcmed.2020.04.013.

XIA X J，LIU Z Y，QIN Q，et al. Long-term survival in nonsurgical esophageal cancer patients who received consolidation chemotherapy compared with patients who received concurrent chemoradiotherapy alone：a systematic review and meta-analysis［J］. Front Oncol，2021，10：604657. DOI：10.3389/fonc.2020.604657.

MARTIN J T. Consolidation therapy in esophageal cancer［J］. Surg Clin North Am，2021，101（3）：483-488. DOI：10.1016/j.suc.2021.03.009.

LI Y P，LUO H C，YE B，et al. Prognostic value of nutritional and inflammatory indicators in females with esophageal squamous cell cancer：a propensity score matching study［J］. Front Genet，2022，13：1026685. DOI：10.3389/fgene.2022.1026685.

QIAN J C，SI Y J，ZHOU K，et al. Sarcopenia is associated with prognosis in patients with esophageal squamous cell cancer after radiotherapy or chemoradiotherapy［J］. BMC Gastroenterol，2022，22（1）：211. DOI：10.1186/s12876-022-02296-9.

中國非手術(shù)治療食管癌臨床分期專家小組. 非手術(shù)治療食管癌的臨床分期標(biāo)準(zhǔn)草案［J］. 中華放射腫瘤學(xué)雜志，2010，

19（3）：179-180. DOI：10.3760/cma.j.issn.1004-4221.2010.03.001.

中國醫(yī)師協(xié)會(huì)放射腫瘤治療醫(yī)師分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射腫瘤治療學(xué)分會(huì)，中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤放射治療專業(yè)委員會(huì). 中國食管癌放射治療指南（2022年版）［J］. 國際腫瘤學(xué)雜志，2022，49（11）：12-25. DOI：10.3760/cma.j.cn371439-20221011-00129.

KONDRUP J，RASMUSSEN H H，HAMBERG O，et al. Nutritional risk screening（NRS 2002）：a new method based on an analysis of controlled clinical trials［J］. Clin Nutr，2003，

22（3）：321-336. DOI：10.1016/s0261-5614（02）00214-5.

CHOI H C，KIM J H，KIM H S，et al. Comparison of the RECIST 1.0 and RECIST 1.1 in non-small cell lung cancer treated with cytotoxic chemotherapy［J］. J Cancer，2015，6（7）：652-657. DOI：10.7150/jca.11794.

KUBO K，WADASAKI K，SHINOZAKI K. Treatment outcomes according to the macroscopic tumor type in locally advanced esophageal squamous cell carcinoma treated by chemoradiotherapy［J］. Jpn J Radiol，2019，37（4）：341-349. DOI：10.1007/s11604-019-00814-6.

XIAO L L，CZITO B G，PANG Q S，et al. Do higher radiation doses with concurrent chemotherapy in the definitive treatment of esophageal cancer improve outcomes？ A meta-analysis and systematic review［J］. J Cancer，2020，11（15）：4605-4613. DOI：10.7150/jca.44447.

YOU J，ZHU S C，LI J C，et al. High-dose versus standard-dose intensity-modulated radiotherapy with concurrent paclitaxel plus carboplatin for patients with thoracic esophageal squamous cell carcinoma：a randomized，multicenter，open-label，phase 3 superiority trial［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2023，115（5）：1129-1137. DOI：10.1016/j.ijrobp.2022.11.006.

WANG H S，SONG C Y，ZHAO X H，et al. The role of involved field irradiation versus elective nodal irradiation in definitive radiotherapy or chemoradiotherapy for esophageal cancer- a systematic review and meta-analysis［J］. Front Oncol，2022，12：1034656. DOI：10.3389/fonc.2022.1034656.

KUMAR D，DEY T，KHOSLA D，et al. Comparative analyses of paclitaxel/carboplatin with cisplatin/5-fluorouracil-based chemoradiation in locally advanced inoperable upper and middle third esophageal cancer：a randomized prospective pilot study［J］. J Cancer Res Ther，2022，18（3）：747-753. DOI：10.4103/jcrt.jcrt_100_21.

XIA X J，WU M X，GAO Q，et al. Consolidation chemotherapy rather than induction chemotherapy can prolong the survival rate of inoperable esophageal cancer patients who received concurrent chemoradiotherapy［J］. Curr Oncol，2022，29（9）：6342-6349. DOI：10.3390/curroncol29090499.

LIN C Y，LIEN M Y，CHEN C C，et al. Consolidative chemotherapy after definitive concurrent chemoradiotherapy for esophageal squamous cell carcinoma patients：a population based cohort study［J］. BMC Gastroenterol，2022，22（1）：1-13. DOI：10.1186/s12876-022-02464-x.

LIU A，WANG Y L，WANG X，et al. Short-term response might influence the treatment-related benefit of adjuvant chemotherapy after concurrent chemoradiotherapy for esophageal squamous cell carcinoma patients［J］. Radiat Oncol，2021，16（1）：195. DOI：10.1186/s13014-021-01921-3.

CHEN Y S，GUO L Y，CHENG X Y，et al. With or without consolidation chemotherapy using cisplatin/5-FU after concurrent chemoradiotherapy in stageⅡ-Ⅲsquamous cell carcinoma of the esophagus：a propensity score-matched analysis［J］. Radiother Oncol，2018，129（1）：154-160. DOI：10.1016/j.radonc.2017.10.031.

GIRARD N，BAR J，GARRIDO P，et al. Treatment characteristics and real-world progression-free survival in patients with unresectable stageⅢ NSCLC who received durvalumab after chemoradiotherapy：findings from the PACIFIC-R study［J］. J Thorac Oncol，2023，18（2）：181-193. DOI：10.1016/j.jtho.2022.10.003.

PARK S，OH D，CHOI Y L，et al. Durvalumab and tremelimumab with definitive chemoradiotherapy for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma［J］. Cancer，2022，128（11）：2148-2158. DOI：10.1002/cncr.34176.

ZHANG W C，YAN C H，ZHANG T，et al. Addition of camrelizumab to docetaxel，cisplatin，and radiation therapy in patients with locally advanced esophageal squamous cell carcinoma：a phase 1b study［J］. Oncoimmunology，2021，

10（1）：1971418. DOI：10.1080/2162402X.2021.1971418.

AJANI J A，D'AMICO T A，BENTREM D J，et al. Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers，Version 2.2023，NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology［J］. J Natl Compr Canc Netw，2023，21（4）：393-422. DOI：10.6004/jnccn.2023.0019.

MORI K，SUGAWARA K，AIKOU S，et al. Esophageal cancer patients' survival after complete response to definitive chemoradiotherapy：a retrospective analysis［J］. Esophagus，2021，18（3）：629-637. DOI：10.1007/s10388-021-00817-1.

CAO J J，XU H X，LI W，et al. Nutritional assessment and risk factors associated to malnutrition in patients with esophageal cancer［J］. Curr Probl Cancer，2021，45（1）：100638. DOI：10.1016/j.currproblcancer.2020.100638.

RUAN X L，WANG X N，ZHANG Q，et al. The performance of three nutritional tools varied in colorectal cancer patients：a retrospective analysis［J］. J Clin Epidemiol，2022，149：12-22. DOI：10.1016/j.jclinepi.2022.04.026.

NOH J H，NA H K，KIM Y H，et al. Influence of preoperative nutritional status on patients who undergo upfront surgery for esophageal squamous cell carcinoma［J］. Nutr Cancer，2022，74（8）：2910-2919. DOI：10.1080/01635581.2022.2042573.

CHEN X X. A novel nomogram based on the nutritional risk screening 2002 score to predict survival in hepatocellular carcinoma treated with transarterial chemoembolization［J］. Nutr Hosp，2022，39（4）：835-842. DOI：10.20960/nh.03983.

WANG J，YU B Q，YE Y J，et al. Predictive value of nutritional risk screening 2002 and prognostic nutritional index for esophageal cancer patients undergoing definitive radiochemotherapy［J］. Nutr Cancer，2018，70（6）：879-885. DOI：10.1080/01635581.2018.1470656.

（收稿日期：2023-03-08；修回日期：2023-05-23）

（本文編輯：鄒琳）