丁香管食通含化丸單用及聯(lián)合附桂管食通顆粒治療晚期食管癌的臨床研究

【摘要】 背景 中醫(yī)藥已成為不能手術(shù)、放療、化療或化療后疾病進(jìn)展的晚期食管癌患者的重要選擇，本研究旨在探討丁香管食通含化丸單用及聯(lián)合附桂管食通顆粒的應(yīng)用效果，以期提高晚期食管癌患者生活質(zhì)量，為食管癌的中醫(yī)治療提供療效確切的方案。目的 評(píng)價(jià)丁香管食通含化丸單用及聯(lián)合附桂管食通顆粒對(duì)食管癌患者治療6周后生存率和生活質(zhì)量的影響。方法 選取2020年1月—2021年4月河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、林州市中醫(yī)院、郟縣中醫(yī)院等9個(gè)中心收治的晚期食管癌患者109例為研究對(duì)象。利用區(qū)組隨機(jī)法將晚期食管癌患者分為三組：對(duì)照組、試驗(yàn)1組、試驗(yàn)2組，各40例。對(duì)照組給予當(dāng)歸補(bǔ)血湯合桂枝人參湯顆粒；試驗(yàn)1組給予丁香管食通含化丸聯(lián)合附桂管食通顆粒；試驗(yàn)2組給予丁香管食通含化丸，療程6周。比較三組患者治療6周后的生存率及治療前后生活質(zhì)量（QOL）評(píng)分、體力狀況（KPS）評(píng)分、中醫(yī)證候積分（吞咽困難、胸骨后疼痛、嘔吐黏液、食欲減退、神疲乏力），并進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。結(jié)果 治療6周后，對(duì)照組生存率為72.7%，試驗(yàn)1組生存率為88.6%，試驗(yàn)2組生存率為86.8%，三組患者治療6周后生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.036，P=0.133）。組別和時(shí)間對(duì)QOL評(píng)分、KPS評(píng)分、中醫(yī)證候積分不存在交互作用（P交互gt;0.05），組別在QOL評(píng)分、KPS評(píng)分、中醫(yī)證候積分上主效應(yīng)不顯著（P組間gt;0.05），時(shí)間在QOL評(píng)分、KPS評(píng)分、中醫(yī)證候積分上主效應(yīng)顯著（P時(shí)間lt;0.05）。組別和時(shí)間對(duì)嘔吐黏液評(píng)分存在交互作用（P交互lt;0.05）；且治療6周后試驗(yàn)2組患者食欲減退、嘔吐黏液評(píng)分均低于試驗(yàn)1組（Plt;0.05）。三組患者不良事件包括腹瀉、發(fā)熱、口干、咽痛、不能進(jìn)食、肺部感染等，均無嚴(yán)重相關(guān)并發(fā)癥；三組患者不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.063，P=0.969）。結(jié)論 三種治療方案均可緩解晚期食管癌患者的臨床癥狀，提高其生活質(zhì)量，且單用丁香管食通含化丸對(duì)食欲減退、嘔吐黏液的療效優(yōu)于當(dāng)歸補(bǔ)血湯合桂枝人參湯顆粒及丁香管食通含化丸聯(lián)合附桂管食通顆粒。

【關(guān)鍵詞】 食管腫瘤；晚期食管癌；脾腎陽虛，頑痰痼血證；丁香管食通含化丸；附桂管食通顆粒；方劑；臨床研究

【中圖分類號(hào)】 R 735.1 R 289 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0177

【引用本文】 鄭玉玲，張亞玲，劉懷民，等. 丁香管食通含化丸單用及聯(lián)合附桂管食通顆粒治療晚期食管癌的臨床研究［J］. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2023，26（30）：3765-3771. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0177. ［www.chinagp.net］

ZHENG Y L，ZHANG Y L，LIU H M，et al. Clinical observation of Dingxiang Guanshitong Hanhua Pills alone and its combination with Fugui Guanshitong Granules in the treatment of advanced esophageal cancer［J］. Chinese General Practice，2023，26（30）：3765-3771.

Clinical Observation of Dingxiang Guanshitong Hanhua Pills Alone and Its Combination with Fugui Guanshitong Granules in the Treatment of Advanced Esophageal Cancer ZHENG Yuling1*，ZHANG Yaling2，LIU Huaimin3，XU Yanchao4，JIA Xiaolin5，LI Junsai6，HE Wenlong7，TONG Xinduo8，QIN Shanwen2，ZHANG Lihan3

1.Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450046，China

2.The First Affiliated Hospital of Henan University of CM，Zhengzhou 450003，China

3.Henan Cancer Hospital，Zhengzhou 450003，China

4.Henan Province Hospital of TCM，Zhengzhou 450003，China

5.Linzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine，Linzhou 456500，China

6.Jia County Hospital of Traditional Chinese Medicine，Pingdingshan 467100，China

7.Nanyang Zhang Zhongjing Hospital，Nanyang 473000，China

8.Third Affiliated Hospital of Traditional Chinese Medicine，Zhengzhou 450003，China

*Corresponding author：ZHENG Yuling，Professor/Postdoctoral supervisor；E-mail：zhengyl@hactcm.edu.cn

【Abstract】 Background Traditional Chinese medicine（TCM）has become an important option for patients with advanced esophageal cancer（EC）who are not able to undergo surgery，radiotherapy，chemotherapy，or with disease progression after chemotherapy. The purpose of this study is to investigate the application effects of Dingxiang Guanshitong Hanhua Pills alone and its combination with Fugui Guanshitong Granules，in order to improve the quality of life of patients with advanced EC，and provide an effective TCM treatment schemes for EC. Objective To evaluate the effects of Dingxiang Guanshitong Hanhua Pills alone and its combination with Fugui Guanshitong Granules on survival rate and quality of life of patients with EC after 6 weeks of treatment. Methods A total of 109 patients with advanced EC admitted to nine centers such as the First Affiliated Hospital of Henan University of CM，Linzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine and Jia County Hospital of Traditional Chinese Medicine from January 2020 to April 2021 were selected as the research objects and divided into the control group，experimental group 1 and experimental group 2 by block randomization method. The control group received Danggui Buxue Decoction and Guizhi Renshen Decoction Granules，the experimental group 1 received Fugui Guanshitong Granules and Dingxiang Guanshitong Hanhua Pills，the experimental group 2 received Dingxiang Guanshitong Hanhua Pills，with the course of 6 weeks in the above three groups. The survival rate after 6 weeks of treatment，Quality of Life（QOL）score，Karnofsky Performance Status（KPS）score，TCM syndrome score（dysphagia，poststernal chest pain，mucus vomiting，loss of appetite，fatigue）before and after treatment of the three groups were compared，and safety evaluation was conducted. Results After 6 weeks of treatment，the survival rate was 72.7% in the control group，88.6% in the experimental group 1，and 86.8% in the experimental group 2，and there was no statistically significant difference in the survival rates among the three groups after 6 weeks of treatment（χ2=4.036，P=0.133）. There was no interaction effect of group and time on QOL score，KPS score，and TCM syndrome score（Pinteractiongt;0.05）. The main effect of group was not significant on QOL score，KPS score and TCM syndrome score（Pinterclassgt;0.05）. The main effect of time was significant on QOL score，KPS score and TCM syndrome score（Ptimelt;0.05）. There was an interaction effect of group and time on mucus vomiting score（Pinteractionlt;0.05），the scores of loss of appetite and mucus vomiting in the experimental group 2 were significantly lower than the experimental group 1（Plt;0.05）. Adverse events in the three groups included diarrhea，fever，dry mouth，sore throat，inability to eat，lung infection，without serious complications. There was no significant difference in the incidence of adverse events among the three groups（χ2=0.063，P=0.969）. Conclusion All three treatment schemes can relieve the clinical symptoms and improve the quality of life of the patients with advanced EC. Moreover，the efficacy of Dingxiang Guanshitong Hanhua Pills alone on appetite loss and mucus vomiting was better than that of Danggui Buxue Decoction and Guizhi Renshen Decoction Granules and the combination of Dingxiang Guanshitong Hanhua Pills and Fugui Guanshitong Granules.

【Key words】 Esophageal neoplasms；Advanced esophageal cancer；Spleen-kidney yang deficiency，stubborn phlegm and stagnant blood syndrome；Dingxiang Guanshitong Hanhua Pills；Fugui Guanshitong Granules；Chinese medical formula；Clinical study

我國(guó)食管癌的發(fā)病率和死亡率分別居惡性腫瘤的第6位和第4位，每年新發(fā)病例約32萬例，死亡病例約30萬例，占全球該類癌癥的55.3%［1-2］。目前對(duì)食管癌的治療多采取中西醫(yī)結(jié)合的方法，即中醫(yī)藥結(jié)合手術(shù)、放療、化療、離子支架植入、光動(dòng)力治療等方法，可以顯著提高患者的生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間［3］。針對(duì)不能手術(shù)、放療、化療或化療后疾病進(jìn)展的晚期食管癌患者，中醫(yī)藥成為其重要的選擇。中醫(yī)具有整體觀念、辨證論治、因人制宜的特色，且性價(jià)比高、治療方便。為尋求合適的治療方案，提高晚期食管癌患者的生存率及生活質(zhì)量，鄭玉玲課題組根據(jù)長(zhǎng)期臨床經(jīng)驗(yàn)并結(jié)合中醫(yī)基礎(chǔ)理論，認(rèn)為晚期食管癌患者以脾腎陽虛、頑痰痼血證多見，研制出治療并緩解晚期食管癌臨床癥狀的藥物丁香管食通含化丸［4］。課題組前期進(jìn)行初步臨床觀察，發(fā)現(xiàn)附桂管食通顆粒聯(lián)合丁香管食通含化丸或是單用丁香管食通含化丸均能改善患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量?；诖耍捎秒S機(jī)、對(duì)照、前瞻性研究方法，評(píng)價(jià)丁香管食通含化丸單用或是聯(lián)合應(yīng)用附桂管食通顆粒治療晚期食管癌的臨床療效及安全性，以期提高晚期食管癌患者生活質(zhì)量，為食管癌的中醫(yī)治療提供療效確切的方案。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2020年1月—2021年4月河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、林州市中醫(yī)院、郟縣中醫(yī)院等9個(gè)中心收治的晚期食管癌患者120例為研究對(duì)象。利用區(qū)組隨機(jī)法將晚期食管癌患者分為三組：對(duì)照組、試驗(yàn)1組、試驗(yàn)2組，各40例。本研究方案通過河南省中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)〔批件號(hào)：2019醫(yī)院倫理審第（36）號(hào)〕。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合食管癌中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）不能手術(shù)、放療、化療或化療后疾病進(jìn)展的患者；（3）性別不限，年齡不限；（4）預(yù)計(jì)生存時(shí)間gt;20 d者；（5）體力狀況（KPS）評(píng)分≥40分；（6）治療前尚能口服中藥者；（7）血常規(guī)和心、肝、腎功能正常者；（8）患者在知情同意的情況下，自愿簽署知情同意書者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）妊娠及哺乳期婦女；（2）患有精神疾病難以配合治療者；（3）對(duì)藥物過敏者；（4）有嚴(yán)重肝、腎、心臟和造血系統(tǒng)疾病者；（5）無明確病理診斷者；（6）已參加其他臨床研究者；（7）根據(jù)研究者的判斷，具有降低入組可能性或使入組復(fù)雜化的其他病變或情況，如工作環(huán)境經(jīng)常變動(dòng)、生活環(huán)境不穩(wěn)定等易造成失訪的情況者。

1.1.3 剔除標(biāo)準(zhǔn) （1）服藥后無任何可評(píng)價(jià)記錄的病例；（2）符合納入標(biāo)準(zhǔn)而因各種原因未完成試驗(yàn)的受試者，包括受試者自行退出和受試者被動(dòng)退出兩種情況。剔除的病例應(yīng)說明原因，其病例報(bào)告表（case report form，CRF）應(yīng)保留備查。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）所有患者經(jīng)過明確病理診斷后確診為食管癌。參考2017年頒布實(shí)施的國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）及美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（AJCC）食管癌TNM分期（第8版）標(biāo)準(zhǔn)［5］。（2）組織學(xué)分型為鱗狀細(xì)胞癌。（3）病理分級(jí)（G）：Gx分級(jí)情況下不能確定按G1分期；G1分化好；G2中分化；G3分化差；G4未分化按G3鱗狀細(xì)胞癌分期。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照普通高等教育“十一五”國(guó)家級(jí)規(guī)劃教材《中醫(yī)腫瘤學(xué)》［6］中食管癌證型以及鄭玉玲教授團(tuán)隊(duì)共同擬定食管癌脾腎陽虛、頑痰痼血證的臨床診斷。主癥：進(jìn)食不下；有哽噎感；泛吐清涎泡沫；舌質(zhì)淡胖，少苔，脈沉細(xì)或細(xì)弱。兼癥：面色蒼白；乏力少氣；形寒怕冷；面部或雙下肢水腫；大便不調(diào)。診斷依據(jù)：（1）進(jìn)食不下；（2）有哽噎感；（3）泛吐水或涎或稀痰或泡沫；（4）面色蒼白或乏力少氣；（5）形寒怕冷；（6）面部或雙下肢水腫；（7）大便不調(diào)；（8）舌質(zhì)淡胖，少苔，脈沉細(xì)或細(xì)弱。具備前3項(xiàng)中的2項(xiàng)，加后5項(xiàng)中的2項(xiàng)即可診斷。由2位副主任醫(yī)師以上級(jí)別的醫(yī)師判定后，方可入組。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 對(duì)照組給予中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)《腫瘤中醫(yī)診療指南：ZYYXH/T136～156-2008》［7］中食管癌推薦的主方當(dāng)歸補(bǔ)血湯合桂枝人參湯顆粒（四川新綠色股份有限公司；組成：黃芪15 g，當(dāng)歸30 g，干姜6 g，黨參15 g，白術(shù)15 g，熟地15 g，白芍12 g，桂枝9 g，急性子5 g，制半夏9 g），1劑/d，3次/d，連用6周。

1.3.2 試驗(yàn)1組 試驗(yàn)1組給予丁香管食通含化丸聯(lián)合附桂管食通顆粒：（1）丁香管食通含化丸（四川新綠色股份有限公司，河南省中醫(yī)院藥房制成丸劑；生產(chǎn)批號(hào)：20200801）為經(jīng)驗(yàn)方，原名：管食通含化丸，組成：人參15 g、熟地黃30 g、肉桂6 g、海藻30 g等，含化服用，1丸/次，3次/d，連用6周。（2）附桂管食通顆粒（四川新綠色股份有限公司）原名：扶正固本通噎顆粒，組成：制附子9 g、肉桂5 g、黨參15 g、熟地15 g、淮山藥15 g，1劑/d，3次/d，連用6周。

1.3.3 試驗(yàn)2組 試驗(yàn)2組給予丁香管食通含化丸，用法用量同上。

藥物均由河南省中醫(yī)院藥房按每位受試者應(yīng)診順序發(fā)放并記錄在冊(cè)。每次隨訪均需記錄受試者本周期服用及歸還的藥品數(shù)量。考慮到晚期食管癌患者的身體狀況較差，生存時(shí)間比較短，在本試驗(yàn)研究者的知情下，允許服用中藥期間可以同時(shí)給予基礎(chǔ)治療，如適當(dāng)營(yíng)養(yǎng)支持、對(duì)癥治療等。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 一般資料 收集患者的一般資料，包括性別、年齡、食管癌病程、過敏史、吸煙史（戒煙：入組前戒煙至少2年者；吸煙：≥1支/d，持續(xù)6個(gè)月以上，吸煙與戒煙均為吸煙史）、飲酒史（戒酒：入組前戒酒至少2年者；飲酒：≥1次/周，持續(xù)6個(gè)月以上，飲酒與戒酒均為飲酒史）、手術(shù)切除史、化療史、放療史、靶向治療史、免疫治療史、冠心病史、高血壓史、糖尿病史。

1.4.2 主要指標(biāo) 治療6周后生存率、生活質(zhì)量（QOL）評(píng)分［8］（滿分為60分，極差為lt;20分，差為21～30分，一般為31～40分，較好為41～50分，良好為51～60分，分?jǐn)?shù)越高，生活質(zhì)量越高）、KPS評(píng)分［8］（滿分為100分，分?jǐn)?shù)越高，生活質(zhì)量越高）、中醫(yī)證候積分［9］（將食欲減退、嘔吐黏液、吞咽困難、胸骨后疼痛、神疲乏力進(jìn)行評(píng)分，Ⅲ級(jí)為3分、Ⅱ級(jí)為2分、Ⅰ級(jí)為1分、0級(jí)為0分，總分15分，分?jǐn)?shù)越低表明生活質(zhì)量越高）。

1.4.3 安全性評(píng)價(jià) 生命體征包括心率、呼吸、血壓、體溫；實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖以及不良事件記錄。

1.4.4 毒副作用 對(duì)患者治療過程中因治療出現(xiàn)的毒副作用進(jìn)行記錄，常見毒副作用包括消化道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能損害以及神經(jīng)毒性等。

1.5 隨訪 通過患者定期復(fù)診或電子通訊方式進(jìn)行隨訪，服藥開始每周隨訪1次，2周為1個(gè)節(jié)點(diǎn)，隨訪至6周，記錄各節(jié)點(diǎn)（基線、治療2周、4周、6周）觀察指標(biāo)的變化。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x-±s）表示，三組間比較采用單因素ANOVA方差分析；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，三組間比較采用Kruskal-Wallis H秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法。三組患者不同時(shí)間點(diǎn)QOL評(píng)分、KPS評(píng)分、中醫(yī)證候積分比較采用廣義估計(jì)方程。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者一般資料比較 本研究最終納入晚期食管癌患者109例：對(duì)照組患者36例，試驗(yàn)1組患者35例，試驗(yàn)2組患者38例。三組患者性別、年齡、食管癌病程、過敏史、吸煙史、飲酒史、手術(shù)切除史、化療史、放療史、靶向治療史、免疫治療史、冠心病史、高血壓史、糖尿病史比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 三組患者治療6周后生存率比較

治療6周后，對(duì)照組生存率為72.2%（26/36），試驗(yàn)1組生存率為88.6%（31/35），試驗(yàn)2組生存率為86.8%（33/38），三組患者治療6周后生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ²=4.036，P=0.133）。

2.3 三組患者治療前后QOL評(píng)分比較 組別和時(shí)間對(duì)QOL評(píng)分不存在交互作用（P交互gt;0.05），組別在QOL評(píng)分上主效應(yīng)不顯著（P組間gt;0.05），時(shí)間在QOL評(píng)分上主效應(yīng)顯著（P時(shí)間lt;0.05）。三組患者治療4周、6周時(shí)QOL評(píng)分均高于基線和治療2周，治療6周時(shí)QOL評(píng)分均高于治療4周，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表2。

2.4 三組患者治療前后KPS評(píng)分比較 組別和時(shí)間對(duì)KPS評(píng)分不存在交互作用（P交互gt;0.05），組別在KPS評(píng)分上主效應(yīng)不顯著（P組間gt;0.05），時(shí)間在KPS評(píng)分上主效應(yīng)顯著（P時(shí)間lt;0.05）。三組患者治療6周時(shí)KPS評(píng)分均高于治療4周，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表3。

2.5 三組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 組別和時(shí)間對(duì)中醫(yī)證候積分不存在交互作用（P交互gt;0.05），組別在中醫(yī)證候積分上主效應(yīng)顯著（P組間lt;0.05），時(shí)間在中醫(yī)證候積分上主效應(yīng)顯著（P時(shí)間lt;0.05）。三組患者治療2周、4周、6周時(shí)中醫(yī)證候積分均低于基線，治療4周、6周時(shí)均低于治療2周，治療6周時(shí)均低于治療4周，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表4。

組別和時(shí)間對(duì)嘔吐黏液評(píng)分存在交互作用（P交互lt;0.05），組別和時(shí)間對(duì)食欲減退、吞咽困難、胸骨后疼痛、神疲乏力評(píng)分不存在交互作用（P交互gt;0.05）；組別在食欲減退、嘔吐黏液評(píng)分上主效應(yīng)顯著（P組間lt;0.05），時(shí)間在食欲減退、嘔吐黏液、吞咽困難、胸骨后疼痛評(píng)分上主效應(yīng)顯著（P時(shí)間lt;0.05）。治療6周后試驗(yàn)2組患者食欲減退、嘔吐黏液評(píng)分均低于試驗(yàn)1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。

治療2周時(shí)，三組患者食欲減退、嘔吐黏液、胸骨后疼痛評(píng)分均低于基線，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；治療4周時(shí)，三組患者食欲減退、嘔吐黏液、吞咽困難、胸骨后疼痛評(píng)分均低于基線，食欲減退、嘔吐黏液評(píng)分均低于治療2周，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；治療6周時(shí)，三組患者食欲減退、嘔吐黏液、吞咽困難、胸骨后疼痛、神疲乏力評(píng)分均低于基線，食欲減退、嘔吐黏液、吞咽困難評(píng)分均低于治療2周，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表5。

2.6 安全性評(píng)價(jià) 三組患者不良事件包括腹瀉、發(fā)熱、口干、咽痛、不能進(jìn)食、肺部感染等，經(jīng)分析考慮以上絕大多數(shù)不良反應(yīng)與藥物無關(guān)，均無嚴(yán)重相關(guān)并發(fā)癥。三組患者不良事件發(fā)生率分別為：對(duì)照組19.4%（7/36）、試驗(yàn)1組17.1%（6/35）、試驗(yàn)2組18.4%（7/38）；三組患者不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.063，P=0.969）。

3 討論

本研究出于倫理學(xué)考慮，不設(shè)置安慰劑對(duì)照組，選擇《腫瘤中醫(yī)診療指南：ZYYXH/T136～156-2008》［7］中推薦的食管癌治療藥物作為對(duì)照。中醫(yī)方劑經(jīng)過歷代醫(yī)家長(zhǎng)期的治療經(jīng)驗(yàn)的積累和臨床治療需要，逐步形成湯、酒、丸、散、膏等不同的內(nèi)服、外服劑型，其中丸劑藥物多用于慢性或是虛弱性病癥。研究藥物丁香管食通含化丸是丸劑，腫瘤患者一般病程較長(zhǎng)，不經(jīng)手術(shù)、放療、化療等治療方案，病機(jī)相對(duì)穩(wěn)定，丸劑可長(zhǎng)期服用。同時(shí)含化可以使藥物直達(dá)病灶，提高藥物濃度。此外，丸劑具有服用方便［10］、經(jīng)濟(jì)適用的特點(diǎn)。故本研究應(yīng)用丁香管食通含化丸治療晚期食管癌，將中醫(yī)理念與臨床研究創(chuàng)新性結(jié)合，為研究中醫(yī)治療食管癌疾病的機(jī)制提供了新思路。

本研究發(fā)現(xiàn)三種治療方案在晚期食管癌生存率方面的比較差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。時(shí)間在三組患者QOL評(píng)分、KPS評(píng)分、中醫(yī)證候積分上主效應(yīng)均顯著（Plt;0.05）。治療后QOL評(píng)分和KPS評(píng)分隨時(shí)間變化而變化，通過測(cè)量時(shí)間點(diǎn)兩兩比較發(fā)現(xiàn)，經(jīng)三種方案治療后，QOL評(píng)分均得到提高。中醫(yī)證候積分隨時(shí)間變化而變化，三種治療方案均降低中醫(yī)癥狀積分，尤其在食欲減退、吞咽困難、胸骨后疼痛、嘔吐黏液和神疲乏力等方面療效明顯。三組組間比較，在改善食欲減退、嘔吐黏液癥狀上，試驗(yàn)2組優(yōu)于對(duì)照組。安全性方面，試驗(yàn)1組、試驗(yàn)2組不良反應(yīng)發(fā)生率雖低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），均無嚴(yán)重相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。說明三種治療方案均能有效改善患者臨床癥狀、提高生活質(zhì)量，且試驗(yàn)2組在改善患者臨床癥狀方面更為明顯?？紤]可能是藥物連續(xù)服用增加患者服藥方面不適感覺，表現(xiàn)出試驗(yàn)1組與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

丁香管食通含化丸是鄭玉玲教授長(zhǎng)期臨床實(shí)踐結(jié)合豐富的理論知識(shí)總結(jié)而來，已獲國(guó)家發(fā)明專利［4］。丁香管食通含化丸由丁香、沉香、人參、熟地黃、肉桂、細(xì)辛等組成。方劑中丁香為治療氣逆、脾胃之要藥；沉香入腎、命門二經(jīng)，引藥入腎經(jīng)，補(bǔ)五臟，壯元陽，屬陽而性沉，既溫中行氣、降逆止嘔，又溫腎納氣；兩者相合，奏溫中降逆、理氣通噎之功，共為君藥。人參為補(bǔ)氣第一要藥，味甘益血，主補(bǔ)五臟，腎者精之處也，精充則伎巧出；熟地黃溫而不熱，補(bǔ)而不膩，善補(bǔ)腎陰血，也可益精填髓，陰中求陽；兩者合用則一身氣血陰陽共調(diào)，共彰益氣養(yǎng)血之功。肉桂溫腎助火，火能生土，所以溫中，有補(bǔ)火助陽、溫通經(jīng)脈之功，專治腎陽不足，命門火衰之證，也治“臟腑癥結(jié)”；細(xì)辛善溫通胸膈、化痰利竅；兩者相伍，共起溫腎陽之效，配伍養(yǎng)血滋陰之人參、熟地黃，可使陰得陽助而生化無窮，盡顯“陰中求陽”之效，四者合用，共為臣藥。姜黃苦能破血，主破瘀血宿癥；三七行瘀血而斂新血，通脈行血，兩者共起活血消癥之功，血行則氣行，增君藥行氣通噎之效，又可防四味臣藥溫補(bǔ)太過，同為佐藥。海藻咸入腎經(jīng)，為化痰軟堅(jiān)散結(jié)要藥，引諸藥之力于軟堅(jiān)散結(jié)中，為使藥。以上九味藥物相輔相成，共奏益氣養(yǎng)血、消痰化瘀之功。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，丁香通過上調(diào)凋亡細(xì)胞、下調(diào)抗凋亡細(xì)胞的表達(dá)，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［11］。丁香提取物可增強(qiáng)熒光磁性納米粒介導(dǎo)的癌細(xì)胞凋亡，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)是控制腫瘤較有效的方法之一，研究顯示，24 h后細(xì)胞增殖顯著降低，并且48 h后以劑量依賴性方式進(jìn)一步降低［12］。沉香記載首見于《名醫(yī)別錄》，沉香具有抗腫瘤、鎮(zhèn)痛［13］、抗氧化［14］等活性。人參皂苷可能通過降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子從而抑制腫瘤血管網(wǎng)的產(chǎn)生［15］；通過抑制血管新生、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期阻滯、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥等途徑實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用［16］。熟地黃具有抗衰老、抗腫瘤、調(diào)節(jié)血脂血糖、抑菌、抗胃潰瘍、抗抑郁、保肝的藥理活性［17］。肉桂抗腫瘤并提高人體免疫力、抗輻射、抗誘變［18］。目前文獻(xiàn)報(bào)道了細(xì)辛的多種藥理活性，其中α-細(xì)辛醚成分可通過調(diào)節(jié)線粒體凋亡途徑的相關(guān)基因的表達(dá)來抑制人食管癌細(xì)胞的增殖，也可通過調(diào)節(jié)基因控制人肺癌細(xì)胞的增殖，具有一定的抗癌作用［19］。細(xì)辛體外具有調(diào)節(jié)免疫抑制的作用，體內(nèi)及體外均有抗炎作用，揮發(fā)油具有解熱鎮(zhèn)痛作用［20］。姜黃素具有抗腫瘤作用，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和自噬，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移，進(jìn)而抑制腫瘤的早期擴(kuò)散和復(fù)發(fā)，改善患者預(yù)后［21］。三七及其總皂苷提取物通過抑制癌前細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化、抑制癌細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)移等發(fā)揮抗腫瘤作用，還具有抗心肌缺血、抗腦缺血或缺血再灌注損傷以保護(hù)腦組織提高記憶力，促進(jìn)腦缺血后神經(jīng)干細(xì)胞增殖以保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)，具有抗炎抗菌、抗衰老作用等［22］。海藻具備一定的抗腫瘤作用，其機(jī)制主要為抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，已知其體內(nèi)還具有抗轉(zhuǎn)移和抗血管生成活性等作用［23-24］。

由此可見，丁香管食通含化丸的主要組成藥物都具有不同程度的抗腫瘤、抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫力等作用，這從藥理學(xué)角度證實(shí)其治療食管癌的有效性。本研究數(shù)據(jù)為重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)，符合線性混合模型和廣義估計(jì)方程的應(yīng)用要求，對(duì)于小樣本數(shù)據(jù)，應(yīng)用廣義估計(jì)方程能得到更為穩(wěn)定的結(jié)果。課題研究因受疫情影響，部分患者存在數(shù)據(jù)缺失，加上樣本量相對(duì)較少，數(shù)據(jù)存在不符合正態(tài)分布、缺失值較多等問題，故本研究采用廣義估計(jì)方程分析更為合理。

綜上所述，單純應(yīng)用丁香管食通含化丸、丁香管食通含化丸聯(lián)合附桂管食通顆粒、當(dāng)歸補(bǔ)血湯合桂枝人參湯加減顆粒治療晚期食管癌均能緩解患者癥狀，提高患者生活質(zhì)量，且丁香管食通含化丸在改善患者臨床癥狀方面更為明顯。丁香管食通含化丸單用或聯(lián)合應(yīng)用在一定程度上均可提高食管癌患者生存率，適合晚期食管癌患者應(yīng)用，安全有效，值得臨床推廣。但本研究也存在部分分中心樣本量偏少、觀察時(shí)間短等局限性，未來仍需多中心、大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證研究結(jié)論。丁香管食通含化丸治療晚期食管癌的具體作用機(jī)制尚不明確，今后將通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探索。

致謝：感謝參與本次研究的河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院、河南省腫瘤醫(yī)院、郟縣中醫(yī)院、嵩縣中醫(yī)院、洛陽市中醫(yī)院、濟(jì)源市中醫(yī)院、林州市中醫(yī)院、南陽張仲景醫(yī)院的大力支持（排名不分先后）。

作者貢獻(xiàn)：鄭玉玲進(jìn)行研究的構(gòu)思與設(shè)計(jì)及可行性分析；張亞玲、劉懷民、許彥超、賈曉琳、李軍賽、賀文龍、仝新朵、秦善文、張麗涵進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；張亞玲進(jìn)行研究實(shí)施、數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文；鄭玉玲、劉懷民進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2023-03-28；修回日期：2023-05-18）

（本文編輯：康艷輝）