CD4+T 細(xì)胞在流感病毒感染誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴及急性肺損傷中的研究進(jìn)展①

黃家望 馬心悅 朱夢(mèng)晨 劉薇蓉 陳雨露 李 玲 （湖南中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，長(zhǎng)沙410208）

流感病毒是引起上呼吸道和下呼吸道感染的主要原因，對(duì)全球健康構(gòu)成持續(xù)威脅。當(dāng)前預(yù)防和治療流感的策略主要為每年接種疫苗和使用抗病毒藥物，然而，由于抗原轉(zhuǎn)移和漂移導(dǎo)致流感病毒表面抗原頻繁變化，使得流感病毒在接種疫苗后逃避抗體介導(dǎo)的免疫?？共《局委熞话阒辉诹鞲懈腥驹缙诘亩虝r(shí)間段內(nèi)有效，而且許多流行的流感病毒株已經(jīng)對(duì)目前的抗病毒藥物產(chǎn)生了耐藥性［1］。因此，迫切需要了解流感病毒感染的病理生理學(xué)以及機(jī)體的保護(hù)性免疫反應(yīng)應(yīng)答機(jī)制，以開發(fā)未來的預(yù)防和治療手段。

機(jī)體抵抗流感病毒感染及從流感病毒感染中恢復(fù)需要CD4+T 和CD8+T 細(xì)胞的作用。CD4+T 細(xì)胞通過幫助CD8+T 和B 細(xì)胞反應(yīng)促進(jìn)病毒清除來參與抗病毒免疫反應(yīng)，是適應(yīng)性免疫反應(yīng)的關(guān)鍵參與者，在流感病毒感染誘發(fā)的急性肺損傷中扮演關(guān)鍵角色［2］。本文在現(xiàn)有研究及文獻(xiàn)調(diào)研的基礎(chǔ)上，就CD4+T 細(xì)胞在流感病毒感染誘發(fā)的細(xì)胞因子風(fēng)暴及急性肺損傷中的影響進(jìn)行重點(diǎn)闡述，并總結(jié)提出了此研究領(lǐng)域的現(xiàn)有挑戰(zhàn)及前景展望。

1 流感病毒誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴的機(jī)制

甲型流感病毒（influenza A virus，IAV）感染引起的呼吸道傳染病是影響全球健康最大的潛在威脅，與僅在人類中發(fā)現(xiàn)的乙型流感病毒不同，當(dāng)出現(xiàn)新的亞型（通常來自動(dòng)物）時(shí)，IAV 會(huì)引起全球大流行［3］。在全球范圍內(nèi)，每年有流感病毒300～500 萬(wàn)例住院病例和25～50 萬(wàn)例病死病例［4-5］。僅在20 世紀(jì)，就記錄了4 次流感大流行，最嚴(yán)重的“西班牙流感”，在1918～1919 年間席卷各大洲，影響了5 億人，造成超過3 000萬(wàn)人病死［6］。近年來，針對(duì)流感病毒神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase，NA）的抗流感藥物已被用于預(yù)防和治療流感病毒感染，但NA 中的某些氨基酸變化會(huì)產(chǎn)生耐藥IAV 毒株［7-8］。由于耐藥病例的增加，從而降低了當(dāng)前治療的療效。

1.1 流感病毒在宿主內(nèi)誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴的機(jī)制 在對(duì)抗流感病毒感染中，人類先天免疫系統(tǒng)起著至關(guān)重要的作用。一旦先天免疫系統(tǒng)檢測(cè)到病毒RNA，就會(huì)啟動(dòng)一個(gè)快速的抗病毒信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致受感染的上皮細(xì)胞和先天免疫細(xì)胞產(chǎn)生各種細(xì)胞因子［9］。流感病毒RNA 在病毒感染宿主后會(huì)在宿主細(xì)胞核內(nèi)復(fù)制其片段化的基因組，因此，描述病毒復(fù)制所涉及的主要分子步驟在細(xì)胞水平上更好地理解流感病毒導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要［10］。流感病毒的復(fù)制循環(huán)始于血凝素（hemagglutinin，HA）與唾液酸的結(jié)合，這會(huì)觸發(fā)網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的胞吞作用進(jìn)入宿主細(xì)胞。M2 離子通道使內(nèi)體的酸化觸發(fā)了HA 介導(dǎo)的融合過程和病毒核糖核衣殼的釋放，這使得負(fù)責(zé)從M1 蛋白釋放病毒核糖核蛋白（Viral ribonucleoprotein，vRNP）復(fù)合物的病毒核心酸化，vRNP 可以通過使用輸入蛋白-α/輸入蛋白-β 兩種核輸入途徑自由遷移到細(xì)胞核中［11］。進(jìn)入細(xì)胞核后，所有基因組片段都被轉(zhuǎn)錄（其中兩個(gè)被宿主細(xì)胞機(jī)器剪接），由RNA 依賴的RNA 聚合酶加帽和聚腺苷酸化，用于病毒蛋白質(zhì)合成細(xì)胞質(zhì)階段。同時(shí)，RNA依賴的RNA聚合酶復(fù)合物與衣殼化RNA 段的前導(dǎo)序列結(jié)合并合成完整的互補(bǔ)反基因組，這將進(jìn)一步用于形成新RNA 基因組片段的模板［12-13］。病毒酶在基因組復(fù)制階段傳遞所有RNA 片段的轉(zhuǎn)錄信號(hào)。細(xì)胞質(zhì)中產(chǎn)生的病毒核糖核復(fù)合體的結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白都重新進(jìn)入細(xì)胞核并組裝。高水平的流感病毒M1 蛋白刺激核輸出蛋白介導(dǎo)的新合成病毒基因組片段轉(zhuǎn)移回細(xì)胞質(zhì)［13］。vRNP 的核輸出通道是肺細(xì)胞產(chǎn)生感染的另一個(gè)關(guān)鍵步驟，它也依賴于病毒誘導(dǎo)的受感染細(xì)胞中活性氧（reactive oxygen，ROS）的增加［14］。在組裝階段，核糖核衣殼與HA、NA 相互作用，在M2 介導(dǎo)的膜去極化后，病毒開始出芽，隨后是NA 介導(dǎo)的病毒釋放［15］。病毒出芽釋放后，單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞大量浸潤(rùn)到肺中，引起的肺炎會(huì)引起大量炎癥肺損傷及肺部炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引發(fā)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”［16］。

1.2 宿主免疫系統(tǒng)在流感病毒誘發(fā)的細(xì)胞因子風(fēng)暴中的作用機(jī)制 在流感病毒RNA 這個(gè)復(fù)制周期中，宿主防御機(jī)制不僅僅是一個(gè)被動(dòng)的旁觀者，許多病原體識(shí)別受體（pathogen recognition receptor，PRR）可以將病毒RNA 識(shí)別為病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP），從而促進(jìn)下游細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)，產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，即“細(xì)胞因子風(fēng)暴”［17］。流感病毒內(nèi)化到上下呼吸道上皮細(xì)胞后，可以被先天免疫傳感器檢測(cè)到并觸發(fā)下游免疫反應(yīng)過程，產(chǎn)生大量細(xì)胞因子。在病毒感染的細(xì)胞中直接誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞因子被稱為主要細(xì)胞因子，在主要細(xì)胞因子中，病毒感染的肺上皮、內(nèi)皮和其他免疫細(xì)胞產(chǎn)生Ⅰ型和Ⅲ型干擾素、IL-1β、IL-18、TNF-α、IL-6、IL-33 等細(xì)胞因子，主要是限制病毒復(fù)制和傳播并啟動(dòng)下游免疫反應(yīng)。在被原發(fā)細(xì)胞因子、CD8+T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞、ILC2s、Tregs 和Th2 細(xì)胞招募和激活后，可以分泌次要細(xì)胞因子IFN-γ、IL-10、雙調(diào)蛋白（amphiregulin，AREG）和IL-5 來消除病毒和病毒感染細(xì)胞，抑制炎癥并恢復(fù)肺功能［18］。在免疫反應(yīng)的適應(yīng)性階段，不同的T細(xì)胞亞群被激活和調(diào)節(jié)以分泌促進(jìn)病毒清除、組織穩(wěn)態(tài)和肺修復(fù)的次級(jí)細(xì)胞因子。正如1918 年流感大流行期間觀察到的病例中描述的那樣，原發(fā)性病毒性肺炎的肺損傷主要是由于炎癥細(xì)胞因子的過度產(chǎn)生，但這些細(xì)胞因子主要是由肺細(xì)胞中的病毒復(fù)制有效觸發(fā)Ⅱ型肺泡細(xì)胞、肺巨噬細(xì)胞，或在某些情況下由內(nèi)皮細(xì)胞激活釋放［19-20］。在這種情況下，活化的巨噬細(xì)胞和受感染的樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）都進(jìn)一步引發(fā)了大量的免疫反應(yīng)和“細(xì)胞因子風(fēng)暴”［21-22］。研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放可循環(huán)至全身并導(dǎo)致全身細(xì)胞因子風(fēng)暴，這可能不僅導(dǎo)致急性肺損傷，甚至導(dǎo)致多個(gè)器官功能障礙［23］。

以上既往研究表明，流感病毒誘發(fā)過激免疫反應(yīng)介導(dǎo)的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”過度釋放多種細(xì)胞因子（圖1），進(jìn)而引發(fā)的急性肺損傷是嚴(yán)重季節(jié)性大流行的流感病毒與高致病性禽流感病毒的臨床重癥病例甚至病死的重要原因。

圖1 流感病毒誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴機(jī)制Fig.1 Cytokine storm mechanism induced by influenza virus

2 CD4+T 細(xì)胞在流感病毒誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴與急性肺損傷的機(jī)制研究

2.1 CD4+T 細(xì)胞在流感病毒誘導(dǎo)的急性肺損傷中的作用機(jī)制 流感病毒是一種主要侵襲人上呼吸道和下呼吸道上皮細(xì)胞的呼吸道感染性病原體［24］。流感病毒感染有可能在受感染的宿主中引起過度的肺部炎癥和大量的組織損傷。近年來的研究表明，肺效應(yīng)T 細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞（antigen-presenting cell，APC）之間的局部相互作用在指導(dǎo)效應(yīng)T 細(xì)胞的積累、分化和功能方面發(fā)揮關(guān)鍵作用［25］。傳統(tǒng)的CD4+T 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞以及非常規(guī)的先天性T細(xì)胞對(duì)感染做出反應(yīng)，并為清除病毒感染細(xì)胞和解決肺部炎癥和損傷做出重要貢獻(xiàn)。

與僅限于對(duì)病毒感染細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞毒性殺傷的CD8+T 細(xì)胞相比，CD4+T 細(xì)胞在對(duì)感染的反應(yīng)中發(fā)揮更加多樣化的作用。CD4+T 細(xì)胞通過產(chǎn)生細(xì)胞因子，將免疫系統(tǒng)的其他細(xì)胞募集到感染部位，以幫助應(yīng)對(duì)病原體，以及為B 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞提供幫助來協(xié)調(diào)適應(yīng)性免疫反應(yīng)［26-27］。對(duì)于抗原識(shí)別，CD4+T 細(xì)胞依賴于與APC 的相互作用，APC 以與MHCⅡ類分子結(jié)合的短線性肽的形式吸收、處理和呈遞抗原［28］。另一方面，CD4+T 細(xì)胞通過介導(dǎo)流感病毒感染細(xì)胞的細(xì)胞溶解直接發(fā)揮效應(yīng)功能，流感病毒感染后，病毒特異性CD4+T 細(xì)胞作為長(zhǎng)壽命記憶細(xì)胞群可以維持對(duì)病原體特異性抗體的刺激作用，具有增強(qiáng)的防止繼發(fā)感染的能力，當(dāng)再次遇到抗原時(shí)能做出更迅速和更強(qiáng)烈的反應(yīng)［29］。研究發(fā)現(xiàn)，在流感感染的小鼠模型中，記憶CD4+T細(xì)胞已被證明可以獨(dú)立于B 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞介導(dǎo)的保護(hù)性反應(yīng)之外［30］。除了幫助CD8+T 細(xì)胞和B 細(xì)胞發(fā)揮作用外，CD4+T 細(xì)胞還表現(xiàn)出抗流感病毒感染的直接效應(yīng)活性，近期研究發(fā)現(xiàn)，肺部CD4+T細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞溶解分子，如顆粒酶B（Gzmb）和穿孔素，并表現(xiàn)出對(duì)流感病毒感染細(xì)胞的直接細(xì)胞毒性，同時(shí)，流感特異性CD4+T 細(xì)胞中Gzmb 和穿孔素表達(dá)的上調(diào)僅限于感染部位，表明肺部炎癥微環(huán)境促進(jìn)了這些細(xì)胞毒性CD4+T細(xì)胞的產(chǎn)生［31］。

綜上所述，CD4+T 細(xì)胞對(duì)流感病毒感染引起的肺部炎癥及肺損傷有顯著影響，CD4+T 細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分，通過產(chǎn)生大量細(xì)胞因子及協(xié)調(diào)其他免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞的作用，在整個(gè)生命中防御流感病毒感染等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。

2.2 CD4+T 細(xì)胞在細(xì)胞因子風(fēng)暴發(fā)生進(jìn)展中的作用機(jī)制研究 胸腺支持T細(xì)胞是從骨髓造血干細(xì)胞分化的T 祖細(xì)胞發(fā)育而來，并選擇成熟的CD4+T淋巴細(xì)胞和CD8+T 淋巴細(xì)胞［32］。定量估計(jì)表明，健康成年人用大約2.2×1011個(gè)成熟的CD4+T 細(xì)胞，其中大多數(shù)存在于外周淋巴器官中，通過抗原提呈細(xì)胞的協(xié)調(diào)作用幫助B 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng)［27，33］。CD4+T 細(xì)胞的數(shù)量在人體內(nèi)包括IL-7在內(nèi)的機(jī)體穩(wěn)態(tài)機(jī)制保持恒定［32］。但由于細(xì)胞死亡、半衰期縮短或產(chǎn)生受損，總CD4+T細(xì)胞可能會(huì)耗盡。此外，循環(huán)CD4+T 細(xì)胞的比例可能會(huì)通過炎癥部位的淋巴組織重新分布而減少［34］。據(jù)報(bào)道，某些新型冠狀病毒感染（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）患者發(fā)展至細(xì)胞因子風(fēng)暴時(shí)，其免疫組化結(jié)果顯示，脾臟和淋巴結(jié)中包括CD4 和CD8 亞型在內(nèi)的T淋巴細(xì)胞數(shù)量遠(yuǎn)低于正常值，此外，患者體內(nèi)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞增加，這就解釋了促炎細(xì)胞因子水平升高的現(xiàn)象［35］。

CD4+T 細(xì)胞受到抗原刺激后，可分化成Th1、Th2 和Th17 細(xì)胞等不同亞型，其中Th1 細(xì)胞調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的募集，Th2 細(xì)胞募集嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞，Th17 細(xì)胞募集中性粒細(xì)胞［36］。Th1 細(xì)胞產(chǎn)生大量干擾素-γ，誘導(dǎo)遲發(fā)性超敏反應(yīng)，激活巨噬細(xì)胞，并且對(duì)于防御細(xì)胞內(nèi)病原體至關(guān)重要。Th2細(xì)胞分泌大量IL-4、IL-5 等細(xì)胞因子，參與體液免疫應(yīng)答。Th17 細(xì)胞分泌IL-6 和IL-17，參與炎癥反應(yīng)和自身免疫性疾?。?7-38］。具有不同細(xì)胞功能的CD4+T 細(xì)胞亞型，是在病原體刺激下分化而成，并釋放大量細(xì)胞因子，這類細(xì)胞因子在細(xì)胞因子風(fēng)暴中水平升高，在細(xì)胞因子風(fēng)暴中發(fā)揮重要作用［39］。

綜上所述，CD4+T 細(xì)胞在機(jī)體細(xì)胞因子風(fēng)暴中起關(guān)鍵作用，CD4+T 細(xì)胞受到病原體刺激后在體內(nèi)不同條件下分化形成具有不同細(xì)胞功能的亞型，分泌大量細(xì)胞因子，在機(jī)體抗病原體感染方面發(fā)揮著重要作用。

2.3 CD4+T 細(xì)胞在流感病毒誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴與急性肺損傷的機(jī)制研究 IAV 感染可以引起中重度急性呼吸道疾病，并且是全球發(fā)病率和病死率的重要原因［40］。研究表明，CD4+T 和CD8+T 細(xì)胞在對(duì)流感的適應(yīng)性免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用，肺效應(yīng)CD4+和CD8+T細(xì)胞利用多種效應(yīng)和調(diào)節(jié)機(jī)制來消除病毒感染的細(xì)胞，并調(diào)控肺部的炎癥和損傷［25］。

細(xì)胞因子風(fēng)暴涵蓋了多種免疫失調(diào)疾病，其特征是全身癥狀、全身炎癥和多器官功能障礙，如治療不當(dāng)，可導(dǎo)致多器官功能衰竭。細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生和持續(xù)時(shí)間因病因和治療方法不同，但細(xì)胞因子風(fēng)暴的晚期臨床表現(xiàn)會(huì)趨同并且經(jīng)常重疊［41］。幾乎所有的細(xì)胞因子風(fēng)暴患者都會(huì)發(fā)熱，嚴(yán)重的可能是高燒，此外，患者可能有疲勞、厭食、頭痛、皮疹、腹瀉、關(guān)節(jié)痛、肌痛和神經(jīng)精神癥狀，這些癥狀可能直接由細(xì)胞因子誘導(dǎo)的組織損傷或急性期生理變化引起，也可能由免疫細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)引起［42］。許多患者有呼吸系統(tǒng)癥狀，包括咳嗽和呼吸急促，可發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），伴有低氧血癥，甚至可能需要機(jī)械通氣［43］。在固有免疫反應(yīng)最初的逃逸之后，流感病毒的識(shí)別促進(jìn)肺DC 遷移到淋巴結(jié)，將抗原呈遞給經(jīng)過的T 細(xì)胞，從而形成更強(qiáng)大的抗原特異性T 細(xì)胞和B 細(xì)胞產(chǎn)生適應(yīng)性反應(yīng)。在此反應(yīng)期間，可溶性介質(zhì)通過與靶細(xì)胞表面的特定受體結(jié)合，在細(xì)胞功能和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮作用，CD8+T 細(xì)胞產(chǎn)生過量的TNF-α 和IFN-γ，導(dǎo)致直接組織損傷，而活化的CD4+T細(xì)胞，在TGF-β和IL-6作用下，分化為Th17-細(xì)胞亞群，對(duì)消除細(xì)胞外病原體和保護(hù)自身免疫起重要作用，它們主要靶向巨噬細(xì)胞、DC、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，以增加IL-1、IL-6 和TNF-α 的產(chǎn)生［44-45］。在細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征的情況下，CD4+T細(xì)胞的過度激活以及細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生會(huì)在組織水平產(chǎn)生不受控制的過度炎癥損傷，導(dǎo)致局部和遠(yuǎn)處損傷［46］。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥增加與外周血淋巴細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞與中性粒細(xì)胞比率顯著下降以及CD4+T細(xì)胞功能障礙有關(guān)［47］。

綜上所述，可以推測(cè)，流感病毒感染人體時(shí)，主要侵入上下呼吸道上皮細(xì)胞，肺部抗原識(shí)別細(xì)胞識(shí)別病原體時(shí)，將抗原提呈至T 細(xì)胞，刺激T 細(xì)胞成熟，成熟T 細(xì)胞中CD4+T 細(xì)胞識(shí)別由MHCⅡ類分子提呈的抗原肽，產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，形成“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，進(jìn)而造成急性肺損傷，重者甚至造成ARDS。

3 現(xiàn)有挑戰(zhàn)及前景展望

本文通過對(duì)CD4+T細(xì)胞、細(xì)胞因子風(fēng)暴、流感病毒及其引起的急性肺損傷的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，明確了流感病毒感染會(huì)激活CD4+T 細(xì)胞，刺激其產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，導(dǎo)致過激的免疫反應(yīng)和免疫失調(diào)，即“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，進(jìn)而引發(fā)急性肺損傷，甚至ARDS?；诂F(xiàn)有研究，本文從兩個(gè)方面闡述CD4+T 細(xì)胞在研究新型有效抗流感病毒及治療其引起的急性肺損傷方法的現(xiàn)有挑戰(zhàn)：①抗病毒藥物對(duì)病毒后代施加選擇壓力，促進(jìn)其突變和選擇，從而使病毒產(chǎn)生耐受性；其次，與包括流感在內(nèi)的急性病毒性呼吸道疾病相關(guān)的急性肺損傷是病毒在其感染的裂解細(xì)胞中的內(nèi)在毒力和可能損害組織并促進(jìn)細(xì)胞因子風(fēng)暴的免疫反應(yīng)強(qiáng)度相結(jié)合的結(jié)果，因此，研發(fā)既對(duì)病毒有效，同時(shí)對(duì)細(xì)胞因子風(fēng)暴或免疫介導(dǎo)的損傷能有效緩解的抗病毒藥物是一大挑戰(zhàn)［48］；②細(xì)胞因子風(fēng)暴是一種讓免疫系統(tǒng)短時(shí)間內(nèi)火力全開的一種求助信號(hào)，雖然能夠損傷病毒，但也會(huì)給機(jī)體本身留下許多連帶傷害，如何從免疫調(diào)控的角度，調(diào)控細(xì)胞因子風(fēng)暴發(fā)生發(fā)展有待進(jìn)一步研究闡明［49］。

本文通過大量文獻(xiàn)分析，對(duì)細(xì)胞在研究新型有效抗流感病毒及治療其引起的急性肺損傷方法總結(jié)出以下兩點(diǎn)展望：①現(xiàn)有研究說明了流感病毒感染引發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)時(shí)，CD4+T 細(xì)胞受到病原體刺激活化，產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，若能有效實(shí)時(shí)觀測(cè)CD4+T 細(xì)胞［39，45］，了解其在流感病毒感染及其引發(fā)的急性肺損傷中的完整作用機(jī)制并加以區(qū)分，CD4+T 細(xì)胞或可作為一種標(biāo)志物以明確流感病毒感染程度并評(píng)價(jià)預(yù)后；②現(xiàn)有研究說明，中醫(yī)藥在抗病毒和調(diào)控細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生發(fā)展方面療效顯著［50-51］，DING 等［52］發(fā)現(xiàn)蓮花清瘟膠囊在抗流感病毒中起單獨(dú)抗病毒作用，可協(xié)同西藥抗病毒；YANG等［53］發(fā)現(xiàn)清肺排毒湯通過調(diào)節(jié)TLR4-NF-κB 信號(hào)通路，抑制細(xì)胞因子的釋放，從而調(diào)控細(xì)胞因子風(fēng)暴的進(jìn)展，進(jìn)而減輕肺部炎癥損傷，因此，是否能借鑒中醫(yī)“扶正祛邪”“未病先防”理論，運(yùn)用中醫(yī)藥早期干預(yù)的顯著療效，既可有效抗病毒，又能調(diào)控細(xì)胞因子風(fēng)暴發(fā)生發(fā)展。