特瑞普利單抗致肝損傷伴甲狀腺功能減退的處理及監(jiān)護*

張冠英，黃立峰，徐銀麗，陶 霞，王志鵬，汪路遙，伊 佳△

（1. 蘇州科技城醫(yī)院，江蘇 蘇州 215153； 2. 中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院，上海 200003；3. 中國人民解放軍第八二醫(yī)院，江蘇 淮安 223003）

鼻咽癌為常見頭頸部腫瘤，也是與EB 病毒感染相關(guān)且富含T淋巴細胞浸潤的惡性腫瘤，放射治療聯(lián)合化學藥物治療（簡稱化療）是其主要治療手段。有研究表明，鼻咽癌腫瘤細胞中程序性死亡配體-1（PD-L1）呈高表達（89%～95%），且目前免疫治療聯(lián)合化療已成為復發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌一線的治療方法［1-2］。免疫檢查點抑制劑［2-4］（ICI）特瑞普利單抗為程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑，是抗PD-1的人源化重組IgG4抗體，能選擇性阻斷PD-1與PD-L1和PD-L2的相互作用，并促進抗原特異性T細胞活化而發(fā)揮抗腫瘤作用。特瑞普利單抗用于既往接受過二線及以上系統(tǒng)治療失敗的復發(fā)性/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，Ⅱ期NCT02915432［3］和POLARIS-02［4］鼻咽癌相關(guān)臨床試驗的客觀緩解率分別為30.8%和23.9%（2 項研究針對同一臨床試驗，但選取患者的時間范圍和例數(shù)不同）。PD-1 抑制劑在提高抗腫瘤療效的同時也會伴發(fā)免疫相關(guān)不良事件（irAE），包括免疫相關(guān)性肝炎（2%～10%）和內(nèi)分泌不良反應（17.7%）［5］。鑒于此，本研究中探討了臨床藥師在特瑞普利單抗同時致內(nèi)分泌不良反應和肝損傷患者藥學監(jiān)護中的作用?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者，男，52 歲，身高175 cm，體質(zhì)量74 kg。2022 年3 月2 日因發(fā)生淡漠、乏力約1 個月及繼續(xù)抗腫瘤治療入院。2020 年3 月6 日診斷為“右鼻咽神經(jīng)內(nèi)分泌癌”。3 月11 日、4 月1 日行順鉑50 mg、靜脈滴注（ivgtt）、d1-d3、q 21 d（每21 d為1周期）方案化療2周期后疾病進展。后于7月10日至11月2日行EP方案（依托泊苷150 mg、ivgtt、d1 - d3 + 順鉑40 mg、ivgtt、d1 - d3，q 21 d）化療6周期后疾病再次進展。依據(jù)中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南工作委員會《鼻咽癌診療指南2020》和文獻［3，6-8］，并考慮患者風險與獲益、經(jīng)濟條件等前提下，于次年6 月起予紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）400 mg、ivgtt+特瑞普利單抗240 mg、ivgtt，q 21 d，共4 個周期。治療后，因疾病評估為穩(wěn)定，9月24日起行特瑞普利單抗單藥維持治療（用量、用法不變）?；颊呒韧幸倚透窝祝ê喎Q乙肝）病史30余年，否認肺結(jié)核、糖尿病等病史。

入院體格檢查示，體溫36.3 ℃，脈搏78次/分，呼吸頻率20次/分，血壓110/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；神志清楚，但神情淡漠、乏力、食欲不振。肝功能檢查（2022年3月3日）示，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）110 U/L↑，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）117 U/ L↑，γ 谷氨?；D(zhuǎn)移酶（GGT）208 U/ L↑，葡萄糖6.2 mmol/ L↑，鈣2.00 mmol/L↓。其余檢查均無特殊。

入院診斷：鼻咽癌神經(jīng)內(nèi)分泌癌［美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀況評分為1分］；乙型病毒性肝炎。

2 治療經(jīng)過

2.1 特瑞普利單抗導致甲狀腺功能減退的處理

患者入院為行第4周期特瑞普利單抗單藥治療，本次主訴乏力、厭食，交談反應遲緩、表情淡漠。2022 年3 月5 日甲狀腺功能示，三碘甲狀腺原氨酸（T3）0.94 nmol/L，甲狀腺素（T4）30.46 nmol/L，游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）2.33 pmol/ L，游離甲狀腺素（FT4）4.13 pmol/L，促甲狀腺激素（TSH）29.81 mIU/L，血皮質(zhì)醇（Cor）465.40 nmol/L。影像學檢查未見明確占位性病變，考慮特瑞普利單抗導致的甲狀腺功能減退（簡稱甲減），藥師會診后建議予左甲狀腺素鈉50μg、每日1次（qd）口服對癥治療，醫(yī)師采納。3 月25 日復查甲狀腺功能無明顯改善（T30.91 nmol/L，T452.35 nmol/L，F(xiàn)T32.4 pmol/L，F(xiàn)T48.04 pmol/L，TSH 21.18 mIU/L），藥師建議左甲狀腺素鈉可加量至62.5 μg、qd，醫(yī)師出于對穩(wěn)妥性及患者依從性方面的考慮未采納?；颊呒韧鶡o甲狀腺功能異常史，全治療期間甲狀腺功能見表1。5 月10 日復測，患者甲腺功能指標均恢復正常（T31.78 nmol/ L，TSH 2.69 mIU/L）。

表1 患者全治療期間甲狀腺功能指標變化情況Tab.1 Changes in thyroid function indicators of the patient during the entire treatment

2.2 免疫相關(guān)性肝炎的治療

根據(jù)患者入院時肝功能檢查結(jié)果，結(jié)合患者乙肝既往史且訴已自行停用抗乙肝病毒（HBV）藥2 月余，立即予恩替卡韋0.5 mg、qd 口服抗HBV 治療，同時予水飛薊賓葡甲胺100 mg、每日3 次（tid）口服保肝治療。3月4日復查生化指標示肝酶持續(xù)上升（ALT 517 U/L↑，AST 679 U/L↑，GGT 366 U/L↑），加用多烯磷脂酰膽堿注射液930 mg+5%葡萄糖注射液（GS）250 mL qd，復方甘草酸苷注射液80 mL+5%GS 250 mL qd，ivgtt 繼續(xù)保肝治療。3 月8 日，ALT 423 U/L↑，AST 285 U/L↑，較前稍有改善。醫(yī)師欲加入第4 種保肝藥（還原型谷胱甘肽），藥師建議維持現(xiàn)有保肝方案，醫(yī)師采納，繼續(xù)原方案治療并監(jiān)測肝功能指標。3 月15 日，生化指標示總膽紅素（TBiL）24.5μmol/L↑，ALT 462 U/L↑，AST 303 U/L↑，GGT 1 087 U/L↑；肝膽超聲和腹部CT 排除肝轉(zhuǎn)移和肝梗阻，不排除為特瑞普利單抗導致的免疫性肝炎，當日加予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg qd靜脈注射。3 月18 日，肝功能指標較前顯著改善（TBiL 22.8μmol/L↑，ALT 270 U/L↑，AST 70 U/L↑，GGT 871 U/L↑），且至3 月22 日恢復正常，予以出院。出院診斷在入院診斷基礎(chǔ)上增加甲減。

患者本次住院期間肝功能指標變化見圖1（因TBiL水平相對穩(wěn)定，故未列出）。

圖1 患者本次住院期間肝功能指標變化情況Fig.1 Changes in hepatic function indicators of the patient during hospitalization

3 討論

3.1 藥品不良反應相關(guān)性分析

患者診斷為“右鼻咽神經(jīng)內(nèi)分泌癌”。于2021年6月起行特瑞普利單抗免疫治療共7周期。2022年3月2日，肝功能指標升高，甲狀腺功能指標降低，結(jié)合既往史、用藥史、實驗室及影像學檢查，經(jīng)會診基本排除腫瘤肝轉(zhuǎn)移等疾病誘因，采用諾氏評估量表評價，該甲狀腺功能減退和肝損傷“很可能”為特瑞普利單抗所致不良反應（諾氏量表評分為6分）。依據(jù)常見不良反應事件評價標準（CTCAE）對ICI 引起的不良反應急癥分級，患者有甲狀腺功能減退癥狀，需甲狀腺激素替代治療為G2（中度）等級；ALT 曾達517 U / L，為5～20 倍正常值上限（ULN），膽紅素正常，肝損傷為G3（重度毒性）等級。

3.2 免疫治療相關(guān)毒性管理

3.2.1 特瑞普利所致甲減［9-10］

ICI通過阻斷免疫抑制分子重新激活效應T細胞發(fā)揮抗腫瘤作用。但調(diào)控免疫應答殺傷腫瘤的同時，過度活化的免疫細胞也可能導致機體產(chǎn)生自身免疫損傷，即irAEs。在ICI 所致不良反應中以甲減最常見。其中PD-1抑制劑單藥治療時發(fā)生率更高，治療包括根據(jù)激素缺乏情況給予左甲狀腺素鈉替代治療，其不影響PD-1抑制劑的使用。文獻報道ICI 所致甲狀腺功能異常的發(fā)生率及甲狀腺損傷等級與既往化療史、接受全身治療級別（治療線數(shù)）有關(guān)［11-13］。在既往接受過化療和二線及以上治療的患者中，PD-1單抗治療后的甲狀腺相關(guān)不良事件發(fā)生率升高，且不良事件等級更高。尚無甲狀腺相關(guān)不良事件與PD-1 單抗的臨床獲益有明確相關(guān)性的報道，但與其他內(nèi)分泌疾病同時發(fā)生與更高的死亡風險有關(guān)。ICI相關(guān)甲狀腺損傷的發(fā)病率很高，病程變化很快，應監(jiān)測接受免疫治療患者的甲狀腺功能，以檢測甲狀腺損傷并進行早期干預。本例患者3 月5 日的TSH>10 mIU/L，結(jié)合癥狀可診斷為免疫相關(guān)性甲減。依據(jù)相關(guān)共識［10］推薦，左甲狀腺素鈉劑量為1～1.6μg/（kg·d），初始劑量50μg，給藥劑量合理。但由于3月25日復查甲狀腺功能未明顯改善，故藥師依據(jù)甲狀腺診治指南［13］建議增加左甲狀腺素鈉至62.5μg 以治療甲減（醫(yī)師未采納）。

3.2.2 特瑞普利誘導的免疫性肝炎

患者主訴乙肝病史30余年且停用抗HBV 藥物2月余，但未檢測到HBV 病毒載量增加。醫(yī)囑給予恩替卡韋抗HBV，同時予水飛薊賓葡甲胺、多烯磷脂酰膽堿及復方甘草酸苷保肝治療2 周后，肝功能未顯著改善，ALT和AST 最高值分別達517 U/ L 和679 U / L。臨床藥師結(jié)合其病史、治療史及諾氏評估量表評分，判定肝損傷與特瑞普利單抗關(guān)聯(lián)性為“很可能”，建議在原保肝方案基礎(chǔ)上給予甲潑尼龍琥珀酸鈉，用藥后轉(zhuǎn)氨酶水平大幅下降，免疫性肝炎癥狀顯著改善。

臨床藥師查閱資料，CheckMate 040 研究中HBV 感染組的安全性與其他組無差異［14］。李淑孌等［15］的研究也表明，伴HBV 感染及肝轉(zhuǎn)移的患者肝不良事件發(fā)生率相對較高但并不顯著，即HBV 感染并非免疫性肝炎不良事件發(fā)生的危險因素。多部指南［5，15］均指出宜用糖皮質(zhì)激素治療免疫介導的藥物性肝損傷。因此藥師建議，停用水飛薊賓葡甲胺、多烯磷脂酰膽堿及復方甘草酸苷保肝藥，僅使用甲潑尼龍治療免疫性肝炎，同時復用恩替卡韋預防HBV 再激活［16-18］。由于患者用藥依從性差，藥師對患者進行用藥教育，告知患者左甲狀腺素鈉與恩替卡韋須空腹（餐前或餐后至少2 h）服用，且兩者之間無相互作用，建議患者晨起口服，且需長期使用而不應擅自停藥。

ICI肝毒性表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶急劇升高伴（或不伴）膽紅素升高的特征，接受PD - 1/ PD - L1 抑制劑治療的患者，其ICI 所致免疫介導性肝損傷潛伏期較長，多發(fā)生于首次用藥后2～49 周（平均14 周）［19］?；颊咧委? 周內(nèi)AST 升至7 倍ULN，ALT 升至10 倍ULN，不伴TBiL 升高，且在使用特瑞普利單抗治療約32周后出現(xiàn)肝損傷，符合免疫介導性肝損傷臨床特點。

ICI引起免疫介導的肝炎機制尚未明晰［20-21］，可能為PD - 1 / PD - L1 信號通路的阻斷激活了免疫相關(guān)T 細胞，使肝臟易受細胞毒性T 淋巴細胞的損傷。患者為G3（重度毒性）級肝損傷，依ICI 應用指南應停用藥物。藥師查閱文獻發(fā)現(xiàn)，由于ICI 治療的最佳持續(xù)時間并不確定，所以在相關(guān)不良反應緩解后何時重啟免疫治療尚無統(tǒng)一建議。而ICI 誘導的肝毒性多可自發(fā)緩解或?qū)γ庖咭种苿┯蟹磻?，再用ICI 后相關(guān)不良反應復發(fā)率較低［18，22-23］。2022 年5 月8 日，患者再次入院行特瑞普利240 mg 單藥維持治療，治療期間未發(fā)生肝功能不全情況，表明關(guān)于ICI 不良反應的持續(xù)和轉(zhuǎn)歸等問題，需要臨床更多的探索和驗證。

3.3 臨床藥師作用的發(fā)揮

自2011年全球首個ICI上市以來，免疫治療因可顯著改善許多腫瘤的預后，為晚期/復發(fā)性惡性腫瘤治療帶來收益，臨床應用愈加廣泛。但與此同時也伴隨著一系列irAEs 的產(chǎn)生，可涉及全身多個器官/系統(tǒng)。ICI 的不良反應多見于內(nèi)分泌系統(tǒng)，而其誘導的肝損傷發(fā)生率低，對于ICI 同時導致甲減和肝損傷相關(guān)不良反應尚未見報道［24-25］。本研究中探討了臨床藥師在特瑞普利單抗治療鼻咽癌過程中同時致甲減和肝損傷患者的藥學監(jiān)護作用，臨床藥師在PD-1抑制劑致甲減不良反應治療時的藥物調(diào)整、肝損傷治療方案優(yōu)化、患者用藥教育等方面，從藥學角度提出用藥調(diào)整建議并部分被臨床醫(yī)師采納繼而起效?？梢姡R床藥師利用自身專業(yè)知識和多學科融合優(yōu)勢，在新型抗腫瘤藥同時導致多個靶器官中重度不良反應時發(fā)揮了積極作用，對患者進行全程藥學監(jiān)護的同時，提高了患者的用藥依從性，增加了臨床獲益，可為長期使用ICI患者的診療提供參考。