新斯的明聯(lián)合大黃灌腸對重癥急性胰腺炎腹內(nèi)高壓患者的作用

趙瑞雪 崔娟 曹麗林 王磊

河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,張家口 075000

資料與方法

一、一般資料和分組

回顧性分析2018年1月至2022年6月間河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院ICU收治的89例給予CRRT治療的SAP患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《中國急性胰腺炎診治指南(2021)》[11]中SAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)和CRRT治療指征[12];(2)SAP患者處于急性反應(yīng)期(病程早期)[11];(3)腹內(nèi)壓≥12 mmHg(1 mmHg=0.133 Kpa);(4)年齡18～80歲;(5)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)存在新斯的明禁忌證如心絞痛、心肌梗死、支氣管哮喘、癲癇、甲狀腺功能亢進(jìn)或?qū)ζ溥^敏者;(2)腦出血或半年內(nèi)有出血疾病、嚴(yán)重出血傾向、活動(dòng)性消化性潰瘍的患者;(3)重度低氧血癥合并肝功能不全的患者;(4)肺、肝、腎慢性疾病病史的患者;(5)消化道腫瘤及機(jī)械性腸梗阻的患者;(6)尿路感染或既往膀胱手術(shù)病史患者;(7)懷孕或哺乳患者;(8)72 h內(nèi)放棄治療及早期因SAP已入ICU的患者。根據(jù)治療方案不同將患者分為對照組(44例)和研究組(45例),對照組常規(guī)治療外,給予大黃(生大黃粉20 g浸泡于石蠟油和200 ml生理鹽水)高位灌腸和芒硝鹽外敷[13],2次/d,持續(xù)7 d;研究組為常規(guī)治療基礎(chǔ)上,加用肌肉注射新斯的明(上海信誼金朱藥業(yè)有限公司,國字準(zhǔn)字H31021570) 0.5 mg,2次/d,持續(xù)7 d。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(K2020125),家屬及患者均簽署同意書。

二、腹內(nèi)壓的監(jiān)測

所有患者入ICU后置尿管連接傳感器,接入膀胱壓監(jiān)測儀(OT-UD-II,廣州恒愛醫(yī)療)監(jiān)測腹內(nèi)壓。腹內(nèi)壓≥12 mmHg,則連續(xù)給藥7 d;若腹內(nèi)壓≥25 mmHg或持續(xù)>20 mmHg并伴有器官功能衰竭(有或無腹腔灌注壓<60 mmHg)即為腹腔間隔室綜合征(abdominal compartment syndrome,ACS),則多學(xué)科會(huì)診決定是否進(jìn)行手術(shù)減壓。腹內(nèi)壓的監(jiān)測為首次3 h測1次,之后每6 h測1次,連續(xù)3 d。此后,根據(jù)臨床指征進(jìn)行監(jiān)測:腹內(nèi)壓>12 mmHg者,每6 h測1次;腹內(nèi)壓正常者每天測1次,直到分組后7 d。腹內(nèi)壓分級(jí)標(biāo)準(zhǔn):Ⅰ級(jí)為12～15 mmHg,Ⅱ級(jí)為16～20 mmHg,Ⅲ級(jí)為21～25 mmHg,Ⅳ級(jí)為>25 mmHg;腹內(nèi)壓惡化定義為分組7 d內(nèi)腹內(nèi)壓反彈≥5 mmHg或持續(xù)升高≥20 mmHg[8]。

三、CRRT治療

所有患者均禁食,給予吸氧、胃腸減壓、抑酸抑酶(奧美拉唑和奧曲肽)、消炎、補(bǔ)液、腸外營養(yǎng)等常規(guī)治療。實(shí)施CRRT的時(shí)間點(diǎn)主要依據(jù)病情的需要,所有患者在局部麻醉下行中心靜脈穿刺置入雙腔深靜脈導(dǎo)管,建立體外循環(huán)。使用Prismaflex床旁連續(xù)血濾系統(tǒng)及配套的管道過濾器(Fresenius FX80膜型血過濾器,膜面積1.6 m2,德國費(fèi)森尤斯公司),連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(continuous veno-venous hemofiltration,CVVH)模式為2 000～3 000 ml/h(35 ml·kg-1·h-1),血流量(130～150)ml/min,溫度維持在37.0～37.5℃,每次持續(xù)10～16 h,連續(xù)至少72 h[14]。

四、觀察指標(biāo)

1．一般資料:年齡、性別、體重指數(shù)、病因、基礎(chǔ)疾病、CRRT開始時(shí)間和總時(shí)間、腹內(nèi)壓等。

2．臨床診斷資料:記錄患者入ICU 48 h內(nèi)的急性生理和慢性健康評估(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ,APACHEⅡ)評分、改善腎臟整體預(yù)后分級(jí)(kidney disease: improving global outcome stage,KDIGO)評分、肺損傷(lung injury score,LIS)評分以評估病情的嚴(yán)重程度[15-16];有無并發(fā)多器官功能障礙、不良事件(藥疹、共濟(jì)失調(diào)、抽搐、昏迷、焦慮、心臟驟?；蚱渌荢AP特征或預(yù)期的不良事件)。測量糞便量,包括灌腸便和偶爾的自然排便量,其中灌腸便采用含刻度的尿壺測量便量,自然排便采用估算。

3．生物化學(xué)指標(biāo):所有患者于治療前后空腹條件下抽取靜脈血3～5 ml,離心收集血清。采用ELISA法檢測血清IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-ɑ、降鈣素原(procalcitonin,PCT),所有試劑盒均購自美國Arigo公司。

五、結(jié)果判定

所有患者出院后1、3、6個(gè)月通過門診或電話隨訪。主要研究終點(diǎn):治療后24 h患者腹內(nèi)壓變化量[8];次要終點(diǎn):治療后1～7 d糞便增加量、新出現(xiàn)ACS、新出現(xiàn)的器官功能障礙、血管并發(fā)癥、ICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間、存活率及治療結(jié)束6個(gè)月后的治療干預(yù)、并發(fā)癥的發(fā)生。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、兩組患者臨床資料比較

兩組患者的年齡、性別、體重指數(shù)、病因、基礎(chǔ)疾病、CRRT開始時(shí)間和總時(shí)間、器官功能衰竭、腹內(nèi)壓及其分級(jí)、糞便量及APACHEⅡ、KDIGO、LIS評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1),具有可比性。

式(2)中的相互作用參數(shù)αij對于DPD模擬至關(guān)重要.根據(jù)著名的Flory-Huggins理論[30]可以表示為

表1 兩組重癥急性胰腺炎患者臨床資料的比較

二、兩組SAP患者治療期間腹內(nèi)壓的比較

由圖1A可見,在基線腹內(nèi)壓相同的基礎(chǔ)上,不同時(shí)間點(diǎn)研究組腹內(nèi)壓顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=17.980,P<0.001)。治療前研究組與對照組腹內(nèi)壓分別為(16.7±2.3)、(16.4±2.1)mmHg,治療后9 h開始下降,分別為(14.6±2.0)、(15.9±3.0)mmHg,18 h為(13.3±1.4)、(14.7±2.4)mmHg。治療7 d(168 h)后,兩組腹內(nèi)壓分別為(11.2±1.2)、(12.6±2.0)mmHg,與治療前基線比較,下降顯著(F值分別為5.028、7.396、23.190,P值分別為0.026、0.007、<0.001),且研究組腹內(nèi)壓7 d間的下降幅度顯著高于對照組(F=1.757,P=0.036)。由圖1B可見,腹內(nèi)壓>15 mmHg(Ⅱ級(jí))時(shí),不同時(shí)間點(diǎn)研究組腹內(nèi)壓顯著低于對照組(F=11.340,P<0.001);與治療前基線相比,兩組治療7 d后腹內(nèi)壓也顯著下降(F=32.260,P<0.001);研究組腹內(nèi)壓從治療前基線至治療7 d間的下降差值也顯著高于對照組(F=1.776,P=0.034),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示新斯的明聯(lián)合大黃灌腸可以有效降低SAP患者的腹內(nèi)壓。

注:1 mmHg=0.133 kPa

三、兩組SAP患者治療前后病情嚴(yán)重程度評價(jià)及生物化學(xué)指標(biāo)的比較

較治療前,對照組和研究組在治療后APACHEⅡ、KDIGO和LIS評分均顯著下降,但研究組比對照組下降更明顯。治療后研究組患者血清WBC計(jì)數(shù)及炎癥因子CRP、PCT、IL-6、IL-8、TNF-ɑ水平均低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。提示新斯的明聯(lián)合大黃灌腸不僅改善SAP的病情,而且改善SAP相關(guān)腎、肺損傷,這種改善可能與降低炎癥因子有關(guān)。

表2 兩組重癥急性胰腺炎患者治療前后病情嚴(yán)重程度和生物化學(xué)指標(biāo)比較

四、兩組患者主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)的比較

與對照組比較,研究組在治療24 h后腹內(nèi)壓變化量顯著增加,在治療1、2、3、5、7 d后糞便量也顯著增加(P值均<0.05);但兩組患者腹內(nèi)壓加重、新出現(xiàn)ACS、新出現(xiàn)的器官功能衰竭、血管并發(fā)癥、ICU住院和總住院時(shí)間及存活率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪6個(gè)月后,胰腺炎再發(fā)及其治療干預(yù)比較差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。提示新斯的明的應(yīng)用可明顯減輕IAH,增加腸蠕動(dòng)和改善腸道功能,而對患者存活率和ICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間等作用不大。

表3 兩組重癥急性胰腺炎患者主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)的比較

討 論

新斯的明可增加胃腸動(dòng)力,已被用于治療術(shù)后胃腸動(dòng)力障礙,而關(guān)于其治療SAP胃腸動(dòng)力障礙尚無證據(jù)[9]。本研究將新斯的明聯(lián)合大黃灌腸用于SAP合并IAH患者,結(jié)果表明,與對照組比較,研究組在治療24 h后腹內(nèi)壓變化量顯著增加,且新斯的明治療后各時(shí)間點(diǎn)糞便量亦顯著增加,提示新斯的明有益于腹內(nèi)高壓的改善。這可能與其可逆性抑制膽堿酯酶有關(guān),表現(xiàn)為乙酰膽堿的蕈毒堿樣作用,通過增加胃腸道平滑肌的收縮頻率、幅度,促進(jìn)腸腔內(nèi)容物的排出,從而減少腹腔內(nèi)容物積聚[17]。

在評估新斯的明治療非輕度急性胰腺炎的薈萃分析中,研究者發(fā)現(xiàn),與常規(guī)治療相比,新斯的明起效更迅速,在其給藥3 h后可明顯降低腹內(nèi)壓,24 h內(nèi)腹內(nèi)壓下降更明顯[18]。本研究結(jié)果顯示,新斯的明治療3 h后,兩組患者腹內(nèi)壓下降不明顯,治療9 h后腹內(nèi)壓開始下降,治療7 d后腹內(nèi)壓下降顯著。一項(xiàng)單中心隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示,在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合新斯的明不僅能快速降低24 h內(nèi)的腹內(nèi)壓,而且對改善Ⅱ級(jí)以上IAH的SAP患者更具優(yōu)勢[10]。本研究入組SAP患者的腹內(nèi)壓多波動(dòng)在Ⅰ～Ⅱ級(jí),其中Ⅱ級(jí)IAP患者占比為48.31%。通過比較兩組Ⅱ級(jí)腹內(nèi)壓的SAP患者,發(fā)現(xiàn)與治療前基線相比,兩組治療7 d后腹內(nèi)壓顯著下降;與對照組相比,研究組腹內(nèi)壓7 d間的下降幅度明顯增加。提示新斯的明聯(lián)合大黃灌腸對于伴有腹內(nèi)壓15～20 mmHg的SAP患者降低腹內(nèi)壓的作用明顯。

本研究還發(fā)現(xiàn),與對照組相比,研究組患者的APACHE、KDIGO和LIS評分顯著下降,提示新斯的明的協(xié)助治療可間接改善SAP患者的病情程度、腎臟損傷和肺損傷。已知新斯的明通過阻斷抗膽堿酯酶的活性位點(diǎn),增加乙酰膽堿結(jié)合煙堿離子通道受體和毒蕈堿G蛋白受體,從而引發(fā)第二信使級(jí)聯(lián)反應(yīng),作用于迷走副交感神經(jīng)節(jié)前纖維,后者可發(fā)揮運(yùn)動(dòng)、分泌、膽堿能抗炎途徑和上皮細(xì)胞修復(fù)等功能[19-20]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),新斯的明的應(yīng)用可明顯減少手術(shù)后小鼠體內(nèi)炎癥細(xì)胞的浸潤及降低血清TNF-ɑ、CRP的水平[21]。本研究結(jié)果也顯示,研究組患者血清IL-6、IL-8和TNF-ɑ的水平較對照組顯著下降,提示新斯的明協(xié)助治療可能通過減輕炎癥反應(yīng)減少腸道損傷,進(jìn)而間接緩解SAP病情。

除腸梗阻、腹脹、炎癥和腸壁水腫外,體內(nèi)液體增多還可促進(jìn)IAH的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn),新斯的明在增加糞便排出體內(nèi)水分的同時(shí),CRRT治療中液體出入量的平衡可協(xié)助降低SAP患者的腹內(nèi)壓[22]。除此之外,CRRT本身可通過清除炎癥遞質(zhì)機(jī)制改善腹內(nèi)壓[23]。雖然本研究采用CRRT協(xié)助調(diào)節(jié)體內(nèi)液體平衡,但是仍有ACS的發(fā)生,這可能與補(bǔ)液類型的選擇有關(guān)。乳酸林格液的應(yīng)用可降低SAP的病情嚴(yán)重程度[24]。有研究認(rèn)為,當(dāng)腹內(nèi)壓≥20 mmHg時(shí),SAP患者可從CRRT中受益,而當(dāng)腹內(nèi)壓<20 mmHg時(shí),SAP患者在CRRT治療中的療效尚不明確,提示腹內(nèi)壓的監(jiān)測可能是判定CRRT治療的指標(biāo)之一[25]。

本研究樣本量相對較小,可能存在選擇偏倚,在今后的研究中應(yīng)嚴(yán)格設(shè)計(jì)大樣本、多中心、前瞻性研究,進(jìn)而更深層次更細(xì)致地分析新斯的明的治療效果及機(jī)制。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明趙瑞雪、王磊:參與文章的設(shè)計(jì)和構(gòu)思、具體的方法;王磊:分析數(shù)據(jù)、方法總結(jié)及編輯初稿;趙瑞雪、崔娟、曹麗林:進(jìn)行數(shù)據(jù)的收集及整理;趙瑞雪、曹麗林:書寫初稿