子癇前期的藥物預(yù)防研究

郭 麗，黃淑娟，隋紅梅

（天津中醫(yī)藥大學(xué)附屬北辰中醫(yī)院產(chǎn)科，天津 300400）

子癇前期（preeclampsia）會(huì)導(dǎo)致母體器官功能衰竭、胎兒生長(zhǎng)受限、胎兒宮內(nèi)窘迫等并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅母嬰安全和妊娠結(jié)局。目前，臨床對(duì)子癇前期無特效治療方法，隨著胎盤的娩出，臨床癥狀可得到顯著緩解。因此，早期預(yù)防子癇前期具有至關(guān)重要的作用。隨著臨床對(duì)子癇前期發(fā)病機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)科學(xué)合理的藥物預(yù)防，對(duì)子癇前期的發(fā)生、發(fā)展具有一定的價(jià)值。本文對(duì)子癇前期發(fā)病機(jī)制、藥物預(yù)防進(jìn)展作一綜述，以期為臨床產(chǎn)科工作提供一定的診療思路。

1 子癇前期的發(fā)病機(jī)制

子癇前期是由于多種因素、多種通路、多種機(jī)制造成疾病，不同病因、不同機(jī)制之間相互聯(lián)系、相互促進(jìn)子癇前期的發(fā)生、發(fā)展。雖然子癇前期發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但是已經(jīng)形成多種學(xué)說。

1.1 胎盤因素 胎盤是子癇前期病因的核心因素，胎盤娩出對(duì)癥狀的消退至關(guān)重要。劉洋銘等[1]研究顯示，妊娠合并晚期子癇前期孕婦胎盤可見大量胎盤梗死、小動(dòng)脈狹窄。該結(jié)論也進(jìn)一步證實(shí)缺陷性滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲和伴有子宮胎盤灌注不足會(huì)導(dǎo)致先兆子癇的說法。在發(fā)病初期，滋養(yǎng)層細(xì)胞浸潤(rùn)過淺，使子宮螺旋動(dòng)脈滋養(yǎng)細(xì)胞重塑不足導(dǎo)致胎盤的灌注不良，使抗血管因子從缺血性胎盤釋放進(jìn)入母體，進(jìn)而造成內(nèi)皮損傷和促進(jìn)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的激活。而植入期間，胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞侵入子宮，并誘導(dǎo)螺旋動(dòng)脈重塑，與此同時(shí)會(huì)消除子宮肌層螺旋動(dòng)脈的中膜介質(zhì)，促使動(dòng)脈適應(yīng)增加的血流量，不會(huì)對(duì)母體血管縮舒變化產(chǎn)生影響，因此由母體滋養(yǎng)發(fā)育胎兒[2]。故，一旦胎盤受氧氣等因素影響，會(huì)導(dǎo)致妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞重塑異常、間歇性灌注異常，加劇局部缺血和氧化應(yīng)激反應(yīng)。王彤潔[3]的研究中顯示，子癇前期孕婦白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等多種炎性因子顯著升高?？梢?，子癇前期孕婦在正常妊娠反應(yīng)基礎(chǔ)上，免疫反應(yīng)可能進(jìn)一步激活，從而使多種氧化應(yīng)激產(chǎn)物高水平表達(dá)。血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性對(duì)維持血管平衡具有重要的作用，如果血管內(nèi)皮損傷會(huì)造成螺旋動(dòng)脈重塑不足，胎盤氧化應(yīng)激反應(yīng)、血管收縮和舒張失衡，進(jìn)而可能造成抗血管生成因子增加。這種異常螺旋動(dòng)脈重塑已經(jīng)被證實(shí)是子癇前期的中心致病因素[4]。但是該結(jié)論具有一定的局限性，表現(xiàn)在上述發(fā)病并不特定于子癇前期，也可解釋包括胎兒生長(zhǎng)受限、胎盤早剝、早產(chǎn)等胎盤源性疾病的發(fā)生。

1.2 血管擴(kuò)張劑類似物因素

1.2.1 血紅素加氧酶（HO）途徑 近幾年，臨床對(duì)于子癇前期的病因?qū)W研究主要集中在可調(diào)劑可溶性fms氨酸激酶1（sFlt-1）誘導(dǎo)的近端途徑即HO 途徑[5]?？扇苄詓Flt-1 屬于酪氨酸激酶家族Ⅲ型受體，具有酪氨酸激酶活性，同時(shí)也是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的一種抑制性受體。相關(guān)研究顯示[6]，HO 酶以兩種形式（Hmox1、Hmox2）存在，并且兩者功能相似，均是將血紅素降解為一氧化碳（CO）與其他產(chǎn)物。HO 酶在缺氧與缺血的狀態(tài)下會(huì)快速表達(dá)，其降解產(chǎn)物CO 是一種血管擴(kuò)張劑，會(huì)降低胎盤的灌注壓力。HO 由滋養(yǎng)層細(xì)胞表達(dá)，其抑制作用可導(dǎo)致體外滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲缺陷，進(jìn)而導(dǎo)致Hmox1 和Hmox2水平降低。因此，增加Hmox1、Hmox2 基因表達(dá)會(huì)降低sFlt-1 循環(huán)水平。

1.2.2 硫化氫（H2S）途徑 H2S 生產(chǎn)途徑也與子癇前期的發(fā)病有密切的關(guān)系。H2S 類似于CO，具有血管舒張和細(xì)胞保護(hù)、血管生成作用。在機(jī)體中，H2S 主要由胱硫醚γ 裂解酶、胱硫醚β-合成酶以及3-巰基丙酮酸硫酸轉(zhuǎn)移酶產(chǎn)生[7]。劉霞[8]的報(bào)道中指出，子癇前期患者H2S 水平顯著降低，且可調(diào)節(jié)sFlt-1和可溶性內(nèi)皮糖蛋白（sEng）水平，同時(shí)進(jìn)一步研究其機(jī)制，認(rèn)為可能是依賴于VEGF。吳瑞鳳等[9]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中指出，過量注射表達(dá)sFlt-1 腺病毒的大鼠，接受H2S 供體氫硫化鈉治療后可發(fā)現(xiàn)大鼠血清sFlt-1 水平顯著降低，血清VEGF 水平顯著升高?？梢姡琀2S 的促血管生產(chǎn)作用是由VEGF 和sFlt-1 介導(dǎo)。sFlt-1 會(huì)與VEGF 的高親和受體Flt-1 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合VEGF，進(jìn)而發(fā)揮拮抗作用，抑制二者促血管生成和維持血管穩(wěn)態(tài)的功能。因此，sFlt-1 介導(dǎo)的H2S 途徑可抑制血管穩(wěn)態(tài)功能，對(duì)血管壁通透性和血管完整性產(chǎn)生不良影響。白瑩等[10]選擇子癇前期模型大鼠為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)大鼠存在蛋白尿、高血壓、腎小球損傷減少，提示H2S 生成系統(tǒng)與子癇前期的發(fā)生存在密切的關(guān)系。俎維華[11]的小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用胱硫醚γ-裂解酶抑制劑DL-炔丙基甘氨酸會(huì)使血壓升高、肝臟損傷和胎鼠生長(zhǎng)受限，但對(duì)胎鼠生長(zhǎng)受限小鼠給予H2S 生成化合物抑制劑治療后，結(jié)果顯示懷孕小鼠胎兒生長(zhǎng)恢復(fù)。劉雨[12]研究中給予血管緊張素誘導(dǎo)的高血壓大鼠硫代硫酸鈉（H2S 的化合物），結(jié)果顯示大鼠存在血壓降低、蛋白尿減少、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用。故，H2S 生成途徑會(huì)促使sFlt-1 基因表達(dá)，進(jìn)一步導(dǎo)致VEGF 減少，從而減少胎盤新生血管生成，造成母體血管內(nèi)皮功能損傷，導(dǎo)致胎盤局部缺氧、缺血現(xiàn)象，誘發(fā)子癇前期的發(fā)生。

1.2.3 一氧化氮（NO）途徑 肖學(xué)紅[13]的研究證實(shí)，子癇前期患者NO 系統(tǒng)存在紊亂現(xiàn)象。NO 屬于一種血管擴(kuò)張劑，通過環(huán)磷酸鳥苷途徑誘導(dǎo)血管平滑肌松弛。且抗血管生成因子，例如sFlt-1 和sEng 在子癇前期發(fā)生時(shí)會(huì)呈高水平表達(dá)。可能是由于sFlt-1 阻斷VEGF 與胎盤生長(zhǎng)因子與其受體結(jié)合，造成NO合成酶失活，進(jìn)而出現(xiàn)NO 合成減少，造成NO 水平降低，引發(fā)NO 系統(tǒng)紊亂。所以，NO 缺乏與子癇前期所致的代謝紊亂存在一定關(guān)系，例如蛋白尿、高血壓、血小板功能障礙。郭紅霞等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，NO 缺乏誘導(dǎo)懷孕子癇前期小鼠子宮動(dòng)脈直徑、螺旋動(dòng)脈長(zhǎng)度縮短，子宮胎盤血流量減少。因此，對(duì)于正常的螺旋動(dòng)脈重塑和妊娠，完整和正常的NO 系統(tǒng)是必要條件。

2 子癇前期藥物預(yù)防

2.1 他汀類藥物 他汀類藥物預(yù)防子癇前期的機(jī)制主要是通過抑制HMG-CoA 還原酶，使低密度脂蛋白（LDL）受體增加，促進(jìn)血漿中大量LDL 被攝取，從而有效降低血漿膽固醇水平。相關(guān)研究顯示[15]，他汀類藥物可能會(huì)造成橫紋肌溶解、轉(zhuǎn)氨酶升高，但發(fā)生率相對(duì)較低，具有一定的應(yīng)用安全性。他汀類藥物在以上作用基礎(chǔ)上，還具有多效性，均可增加NO 合成酶活性，促進(jìn)血管擴(kuò)張因子NO 快速表達(dá)，從而發(fā)揮良好的血管內(nèi)皮保護(hù)功能。此外，他汀類藥物還可誘導(dǎo)CO 的通路活性，從而抑制血小板聚集。在臨床動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中[16]，普伐他汀是常用研究藥物，并且證實(shí)普伐他汀可降低小鼠模型中sFlt-1、sEng 水平的升高。王志尹[17]通過測(cè)量NO 合成酶活性以研究普伐他汀對(duì)血管功能的影響，結(jié)果顯示普伐他汀可降低sFlt-1 水平，增加主動(dòng)脈NO 合成酶活性，促進(jìn)NO表達(dá)，減少sFlt-1 擴(kuò)增，可促進(jìn)血管功能保護(hù)作用，從而發(fā)揮良好的預(yù)防作用。但是目前關(guān)于他汀類藥物僅限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，因此對(duì)子癇前期的預(yù)防作用還需要通過臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

2.2 阿司匹林 阿司匹林屬于抗炎鎮(zhèn)痛藥物，具有多種作用，在臨床應(yīng)用較為廣泛。子癇前期不良妊娠結(jié)局的發(fā)生與妊娠期高凝狀態(tài)相關(guān)，因?yàn)楦吣隣顟B(tài)會(huì)誘導(dǎo)血管內(nèi)血栓形成[18]。因此，從理論基礎(chǔ)上分析，采用阿司匹林可通過改善孕婦機(jī)體血液高凝狀態(tài)，從而對(duì)子癇前期發(fā)揮一定的預(yù)防作用。目前，臨床多項(xiàng)研究證實(shí)[19，20]，小劑量（50～150 mg/d）阿司匹林能有效降低高危孕婦子癇前期和胎兒生長(zhǎng)受限發(fā)生率。李帆等[21]研究顯示，阿司匹林可降低子癇前期發(fā)生率，延遲孕周，推遲子癇前期發(fā)病時(shí)間，有效改善母嬰妊娠結(jié)局。在阿司匹林應(yīng)用安全性研究中指出[22]，阿司匹林具有較高的應(yīng)用安全性，對(duì)孕產(chǎn)婦肝功能損傷較小。張璐[23]的研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林在子癇前期高危妊娠人群中可以發(fā)揮一定的預(yù)防或推遲子癇前期發(fā)生時(shí)間的作用，從而改善母嬰結(jié)局。分析認(rèn)為，通過阿司匹林抑制血小板聚集的作用，對(duì)預(yù)防孕婦子癇前期的發(fā)生具有一定的效果。但是妊娠晚期，應(yīng)用阿司匹林會(huì)增加相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)，故妊娠晚期應(yīng)用具有一定的局限性。張琚芳等[24]研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林抑制作用存在一定的個(gè)體差異性，部分患者存在一定的抗藥性。加之臨床關(guān)于阿司匹林預(yù)防子癇前期給藥時(shí)機(jī)、給藥劑量無統(tǒng)一定論，一直存在爭(zhēng)議。因此，仍未有明確的阿司匹林使用方案預(yù)防子癇前期的發(fā)生。臨床應(yīng)加強(qiáng)對(duì)采用阿司匹林預(yù)防子癇前期方面的研究，尤其是給藥劑量、時(shí)機(jī)以及安全性方面的研究，以期為臨床阿司匹林給藥提供一定參考。

2.3 抗氧化劑 隨著臨床醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，對(duì)抗氧化劑在子癇前期的防治進(jìn)行了大量研究。李仲均等[25]的研究中對(duì)重度和輕度子癇前期和正常孕婦血清中維生素A、E 進(jìn)行比較，結(jié)果顯示孕婦血清中維生素A、E 水平參與子癇前期的發(fā)病過程，并且發(fā)現(xiàn)監(jiān)測(cè)維生素A 和E 水平有利于對(duì)子癇前期的發(fā)現(xiàn)，尤其是對(duì)偏低水平孕婦及時(shí)給予補(bǔ)充，有利于子癇前期的預(yù)防。但是在鄭福利等[26]對(duì)高危孕婦口服維生素E 治療，結(jié)果顯示其對(duì)子癇前期預(yù)防效果甚微。而在李金波等[27]的研究中指出，維生素A、維生素E 與子癇前期發(fā)病呈負(fù)相關(guān)，且通過針對(duì)性治療后可促進(jìn)其水平恢復(fù)?？梢?，維生素A 和維生素E 具有良好的抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)作用，對(duì)孕婦子癇前期預(yù)防具有的一定的作用。總之，抗氧化其與孕期子癇前期的相關(guān)性、預(yù)防作用存在差異，具體的預(yù)防作用還需要臨床不斷的探究證實(shí)。

2.4 低分子肝素 肝素主要在肺、血管壁、腸粘膜等組織中表達(dá)，并通過腎臟代謝。而低分子肝素是普通肝素通過酶或化學(xué)解聚過程產(chǎn)生的小分子片段產(chǎn)物，在臨床多用于預(yù)防深靜脈血栓[28]。與普通肝素對(duì)比，低分子肝素不良反應(yīng)小。在預(yù)防子癇前期中，低分子肝素與阿司匹林的機(jī)制基本相似，均是通過抗凝作用，以增強(qiáng)全身臟器血流灌注，從而減少胎盤小動(dòng)脈血栓的發(fā)生。徐暢等[29]研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)合并子癇前期史患者，在再次妊娠期使用低分子肝素可有效預(yù)防子癇前期復(fù)發(fā)。分析認(rèn)為，可能是由于低分子肝素可抑制凝血途徑下游因子的活化，以改善血液高凝傾向，或者刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織因子抑制物，改善血管內(nèi)皮功能，有效逆轉(zhuǎn)子癇前期引起的全身血管功能障礙，進(jìn)而有效預(yù)防子癇前期的發(fā)生?？傊?，關(guān)于低分子肝素對(duì)子癇前期的預(yù)防作用，可能是通過抗凝作用使孕婦實(shí)現(xiàn)一種促血管生成狀態(tài)，進(jìn)而證實(shí)了低分子肝素在預(yù)防胎盤介導(dǎo)的妊娠并發(fā)癥中的有效性。低分子肝素半衰期長(zhǎng)，生物利用率高，在進(jìn)入機(jī)體后不會(huì)通過胎盤屏障，對(duì)胎兒無任何影響，應(yīng)用安全性高，可作為預(yù)防孕婦血栓的有效藥物。而是部分研究顯示[30]，低分子肝素在預(yù)防子癇前期應(yīng)用中，孕婦可能出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、血小板減少等并發(fā)癥，但其具體的作用需要進(jìn)一步探究證實(shí)。

2.5 營(yíng)養(yǎng)素 隨著不斷的研究，預(yù)防子癇前期藥物種類呈現(xiàn)多樣化。維生素、微量元素和無機(jī)鹽都是調(diào)節(jié)身體代謝及維持多種生理功能所必需的，也是胎兒生長(zhǎng)發(fā)育所必需的。因此，孕期應(yīng)適當(dāng)增加維生素、微量元素和無機(jī)鹽的攝入。補(bǔ)鈣對(duì)降低子癇前期的發(fā)生具有一定的作用，且成本較低，對(duì)孕婦和胎兒相對(duì)安全。通常情況下，每天補(bǔ)充2 g 鈣可顯著預(yù)防子癇前期的發(fā)生。吳惠珍等[31]的研究中觀察比較正常和子癇前期孕婦血清25-羥基維生素D、鈣離子水平，結(jié)果顯示子癇前期孕婦鈣離子和血清25-羥基維生素D 水平均較低，進(jìn)一步提示維生素和鈣質(zhì)缺乏與子癇前期的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。同時(shí)在王璐婕等[32]的報(bào)道中指出，通過外源性補(bǔ)充鈣劑（1.5 g/d）可有效降低孕婦子癇前期的發(fā)生率。同樣維生素C是機(jī)體內(nèi)重要的抗氧化劑，鎂與子癇前期發(fā)病率相關(guān)。樊凌云等[33]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鎂低攝入會(huì)增加子癇前期發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，預(yù)防子癇前期的應(yīng)強(qiáng)調(diào)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)（鈣、鎂），通過外源性補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)素以維持整個(gè)孕期營(yíng)養(yǎng)均衡和全面，從而有效預(yù)防子癇前期的發(fā)生。

2.6 中醫(yī)藥 子癇前期在中醫(yī)中屬于“子腫”“子暈”的范疇，主要因陰血虧虛、血行無力，致腹中胎兒氣機(jī)阻礙，發(fā)生血行迂緩而凝結(jié)[34]。因此，在中醫(yī)學(xué)中子癇前期的病因還包括瘀血。可見，子癇前期中醫(yī)證型復(fù)雜，臨床可選擇滋補(bǔ)肝腎藥、補(bǔ)氣健脾藥、活血化瘀藥進(jìn)行預(yù)防。賈銳等[35]的研究中對(duì)高危因素子癇前期孕婦給予阿司匹林聯(lián)合滋腎清肝化瘀方治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)子癇前期發(fā)生率顯著降低，且24 h 血液高凝狀態(tài)顯著下降，孕周得到有效延長(zhǎng)。陳蓉等[36]觀察比較低分子肝素與川芎嗪注射液對(duì)子癇前期的預(yù)防作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者均可降低子癇前期高危因素，預(yù)防子癇前期的發(fā)生?？赡苁怯捎诖ㄜ亨鹤⑸湟嚎商岣咴袐D血清VEGF 水平，降低sFlt-1，促進(jìn)血管內(nèi)皮功能損傷狀態(tài)的改善，進(jìn)一步促進(jìn)新生血管生成，從而預(yù)防子癇前期的發(fā)生。總之，中醫(yī)藥可一定程度預(yù)防子癇前期的發(fā)生，但是多數(shù)研究?jī)H對(duì)藥物的預(yù)防作用進(jìn)行評(píng)價(jià)，并未進(jìn)行深層次的研究，不利于中醫(yī)藥在臨床的推廣應(yīng)用。今后應(yīng)不斷加強(qiáng)中醫(yī)藥防治子癇前期方面的研究，以不斷探究其可行性、安全性等方面結(jié)論。

3 總結(jié)

子癇前期的病因尚未完全清楚，是一種多因素、多通路、多機(jī)制的疾病，子癇前期的預(yù)防具有一定的個(gè)體化因素。臨床對(duì)于高危因素孕婦，應(yīng)加強(qiáng)孕期規(guī)范化檢查，并及時(shí)給予科學(xué)、合理的藥物干預(yù)。目前，臨床無統(tǒng)一的預(yù)防方案，應(yīng)該給予個(gè)體化預(yù)防，尤其是對(duì)于有高危因素的孕婦，在預(yù)防的同時(shí)，應(yīng)提供規(guī)范的孕期保健、嚴(yán)密監(jiān)控、盡早干預(yù)。希望隨著資源的整合及研究技術(shù)的進(jìn)步，對(duì)于子癇前期及子癇的發(fā)病機(jī)制會(huì)有更深入的認(rèn)識(shí)，并對(duì)其預(yù)防提供更有力的參考。