中醫(yī)辨證施治膽管癌用藥規(guī)律及藥理學研究進展

白金釗，賈立群，陳冬梅，劉閏平*

1. 北京中醫(yī)藥大學中藥學院，北京 100029

2. 中日友好醫(yī)院 中西醫(yī)結合腫瘤內科，北京 100029

膽管癌是指源于膽管系統(tǒng)襯覆上皮的惡性腫瘤，是第2 常見的原發(fā)性肝癌。膽管癌的發(fā)病率逐年上升，截至2019 年，中國的患病人數(shù)約為4 萬人，居世界第1 位，是嚴重威脅我國人民健康的重大疾病[1-2]。膽管癌早期階段癥狀輕微不易發(fā)現(xiàn)，但具有高度侵襲性，并對化療等常規(guī)療法不敏感，導致其預后極差。過去10 年中，研究者在膽管癌知識、診斷與治療方面取得了一定進展，但現(xiàn)今膽管癌的預后仍不容樂觀。手術切除是膽管癌治療的主要手段，但術后復發(fā)率高達60%，并且手術切除技術伴隨的不良反應會對人體造成不可逆轉的損害，導致患者的預后不符合預期[3]。近年來，膽管癌的輔助治療研究迅速，以系統(tǒng)性和局部治療為主，旨在縮小病灶，防止或延緩復發(fā)轉移，提高生存質量和生存期。包括化療、靶向治療、免疫治療、放療、經肝動脈放療栓塞、經肝動脈灌注化療、經肝動脈化療栓塞和局部消融等手段。研究表明膽管癌輔助治療可提高患者生存率，降低復發(fā)風險的成果，但無統(tǒng)一標準化治療方案、缺乏數(shù)據支撐、具有爭議性等問題[4]。故膽管癌新輔助治療手段的發(fā)掘及規(guī)范化是未來研究的方向。近年來，中醫(yī)憑借其在抑制癌癥擴增，依從性好、治療手段溫和、不良反應小等優(yōu)勢被廣泛應用于惡性腫瘤的輔助治療。中醫(yī)治療體系以辨證論治為核心，因此，對膽管癌病因病機的深入研究，探討膽管癌中醫(yī)證候類型，梳理辨證論治的用藥規(guī)律，對指導膽管癌的臨床診療具有重大意義。

1 中醫(yī)對膽管癌的認識

中醫(yī)古籍中并無對膽管癌具體病名的記載，但仍在“黃疸”“癥瘕”“積聚”“膽脹”“脅痛”“鼓脹”等范疇中具有相關論述?！鹅`樞·脹論》中有：“膽脹者，脅下脹痛，口中苦，喜太息，心脅痛，不能轉側；肝脹者，脅下滿而痛引少腹”的記載?！秱摗吩疲骸皾駸峋闵?。則發(fā)身黃；兩陽熏灼，其身必黃；此皆由內有熱而又被火攻。以致發(fā)黃者也?！鄙鲜霾∽C與膽管癌的癥狀頗為相似[5-6]?，F(xiàn)代醫(yī)學認為膽管癌的中醫(yī)學認識多從肝膽經脈相互絡屬，構成臟腑中的表里關系。膽是“中精之腑”，儲膽汁而傳化水谷與糟粕，功能為通降下行。情緒不暢、寒濕不適、飲食不節(jié)、過食油膩、或蟲積等，氣血郁積膽腑和濕熱瘀結中焦，使肝氣與膽氣閉塞不通。濁瘀蘊結阻滯膽絡發(fā)為脹痛，肝氣逆伐升降失司則痛滿，肝郁氣滯，膽腑不通則痛；濕蘊則發(fā)熱或寒熱往來，口苦咽干；濕熱交蒸，膽汁外溢，浸淫肌膚，發(fā)為黃疸；瘀熱不散，血瘀不行，瘀結日久，可成塊成瘤。膽管癌病機復雜，證型繁多，目前尚無統(tǒng)一的辨證分型標準，中醫(yī)治療臨床上主要以疏肝、健脾、清熱、利濕、退黃為主，根據不同證候及臨床癥狀的改變，通過傳統(tǒng)中醫(yī)臨床診斷輔以現(xiàn)代科學臨床手段進行辨證治療，通過中西醫(yī)結合的互補與配合提高患者的生存質量，延長生存時間。因中醫(yī)辨證過程貫穿疾病發(fā)展始終，各證型在疾病發(fā)展過程中均可能出現(xiàn)，不利于中西結合辨證施治，故根據文獻總結與專家建議[7-11]，本文將膽管癌的主要證候根據疾病發(fā)展大致總結為5 種證型，見圖1。其中癌前病變階段以肝郁脾虛證為主，膽管癌前期常診斷為肝膽濕熱證，中期多見濕熱蘊蒸證與熱毒熾盛證，膽管癌進展至后期時還可能診斷為脾陽虛衰證。

圖1 膽管癌發(fā)展階段與中醫(yī)證型的關系Fig. 1 Relationship between stage of cholangiocarcinoma and traditional Chinese medicine syndrome

2 膽管癌辨證論治的用藥規(guī)律

2.1 肝郁脾虛型膽管癌的辨證與常用方藥

肝郁脾虛證臨床以情志抑郁、胸肋脹痛、腹脹納呆為主，兼以皮膚瘙癢、納差、倦怠乏力、大便溏泄、腹痛欲瀉、瀉后痛減、舌苔白，脈弦或緩弱。此階段尚未出現(xiàn)黃疸、包塊等膽管癌典型癥狀，以實證為主，病情較輕，故中醫(yī)治以疏肝理氣、健脾化濕，臨床以四逆散、逍遙散、痛瀉要方加減為常用方藥。其中四逆散注重補益肝氣，相比其余經方更加柔和；逍遙散在疏肝理氣之余更加注重溫中健脾之效；而痛瀉要方在補脾的同時更注重對消化系統(tǒng)的影響。

四逆散出自《傷寒論》，組方為柴胡、芍藥、枳實、甘草。方中以柴胡為君藥，為疏肝解郁、調和肝脾的基礎方。既可疏解肝郁，亦能升清陽，使瘀熱外透。李秀榮教授運用加味四逆散輔助化療手段治療膽管癌，運用“抑木扶土”思想有效治療腫瘤[12]。現(xiàn)代藥理研究表明，四逆散可選擇性調控腸道菌群，進而抑制Sting 與視黃酸誘導基因-I 途徑誘導的一型干擾素反應，改善小鼠結腸炎，可能通過腸-肝軸調控膽管疾病進展[13]。有研究表明四逆散可同時調節(jié)法尼醇X 受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）/雌激素硫酸轉移酶信號通路抑制雌二醇水平與膽汁酸代謝來抑制乳腺癌的生長[14]。但是其抗膽管癌的基礎研究尚未見報道。

逍遙散出自《太平惠民和劑局方》，組方為柴胡、當歸、芍藥、白術、茯苓、生姜、薄荷、甘草。以柴胡為君藥，是疏肝解郁、養(yǎng)血健脾的代表方藥?，F(xiàn)代藥理研究表明，逍遙散有抗精神緊張與抑郁，提高機體免疫機能的作用；逍遙散在臨床中被廣泛應用，并被證明輔助治療能夠有效改善肝癌患者的生存率，明顯緩解其癥狀[15]。加味逍遙散可產生保肝作用，緩解小鼠的肝纖維化，其機制可能與抑制活性氧誘導的膜脂過氧化過程有關[16]。加味逍遙散聯(lián)合脫氧膽酸在治療原發(fā)性膽汁性膽管炎時具有良好的效果，且優(yōu)于單用脫氧膽酸治療[17]。

痛瀉要方出自《景岳全書》，組方為陳皮、白術、芍藥、防風。以白術為君藥，該方重健脾益氣、緩痛止瀉，為治療脾虛肝旺之痛瀉的方藥。藥理研究表明，痛瀉要方能夠改善腸道菌群用以治療結腸炎與克羅恩病，并通過“肝-腸”軸影響肝膽疾病[18]。

膽管癌肝郁脾虛證的臨床表現(xiàn)以癌前病變?yōu)橹?，其主要治療方劑對膽管癌患者的直接研究較少，但在膽管癌前病變如肝硬化[19]、膽石癥[20-22]、膽汁淤積[23]、病毒性肝炎[24]等疾病，及膽囊癌[25]等肝膽惡性腫瘤的治療過程中展現(xiàn)出良好療效。中醫(yī)手段介入相比對照組能夠顯著緩解癥狀，促進肝功能恢復，提高患者的生存質量，展現(xiàn)出治療膽管癌癌前病變與早期癌癥的潛力與可能性。因此，對治療肝郁脾虛證膽管癌常用方劑的總結及關鍵中藥的梳理，是“已病防變、已變防漸”治未病思想在癌癥診治過程中的運用與實施。

2.2 肝膽濕熱型膽管癌的辨證與常用方藥

肝膽濕熱、肝郁氣滯、膽腑淤滯而出現(xiàn)濕熱內蘊，肝膽疏泄失常所致。臨床以右上腹持續(xù)性脹痛或脅下有痞塊為主，兼有身目發(fā)黃、皮膚瘙癢、口苦、口干渴、納呆、嘔惡、小便短黃、大便秘結、舌質紅、舌苔黃膩、脈弦滑等癥狀。此階段正虛邪實并存，濕熱加重，氣血濕熱淤結于膽腑，阻塞肝膽之氣，經絡郁結是以脹痛，膽汁外溢發(fā)為黃疸。故中醫(yī)治以疏肝利膽、清熱利濕、軟堅散結，相比肝郁脾虛更加注重清熱瀉火、利濕退黃。臨床以茵陳蒿湯、大柴胡湯及龍膽瀉肝湯加減。其中茵陳蒿湯退黃功效強于其余復方，對膽汁淤積的治療作用也最為顯著；大柴胡湯具和解少陽之功；瀉火除濕功效以龍膽瀉肝湯為甚[26]，常被用于治療膽結石、膽囊疾病、肝炎、黃疸等疾病[27]。

茵陳蒿湯出自《傷寒論》，組方為茵陳、梔子、大黃。以茵陳為君藥，主行清熱、利濕、退黃。是治療黃疸的代表方劑[28]。黃疸是膽管癌的重要癥狀之一，梗阻性黃疸主要是由于膽道結石或腫瘤堵塞黃疸，導致膽汁排泄障礙，誘發(fā)皮膚黏膜發(fā)黃等癥狀，并能進一步發(fā)展為肝損傷、膽汁淤積、炎癥、免疫功能失調等疾病，最終成為膽管癌病發(fā)的重要原因。臨床隨機對照試驗結果顯示，茵陳蒿湯聯(lián)合手術治療惡性膽管梗阻效果顯著，治療組總有效率顯著高于對照組，能夠顯著改善黃疸病證，提高患者的生存質量[29]。劉光憲教授利用茵陳蒿湯合硝石礬石散治療膽管癌，治療后患者癥狀、體征、影像學及實驗室檢查結果均明顯改善[30]。臨床研究顯示，茵陳蒿湯可顯著改善惡性梗阻性黃疸患者的血流動力學與凝血功能，具有顯著的臨床價值?，F(xiàn)代藥理學對茵陳蒿湯的復方研究已較為深入，茵陳蒿湯能調控蛋白激酶R 樣內質網激酶-C/EBP 同源蛋白-生長停滯與DNA 損害可誘導蛋白34 途徑與核因子E2 相關因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）通路，促進Nrf2 的核易位，減輕梗阻性黃疸造成的肝損傷與氧化損傷[31-33]。一系列研究證實，茵陳蒿湯能夠經由血小板衍生生長因子受體β/轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）/Smad/細胞外信號調節(jié)激酶通路，調節(jié)膽汁酸產生與代謝，減少毒性膽汁酸的釋放，恢復肝功能指標，抑制膽管上皮細胞的旁分泌，發(fā)揮保肝與抗纖維化作用，有效改善多種造模方式造成的膽汁淤積與肝纖維化[34-36]。這種作用可能與茵陳蒿湯誘導的腸道微生物群改善有關，依賴于“肝-腸”軸調節(jié)。茵陳蒿湯的主要有效成分槲皮素、山柰酚可促進人膽管癌HCCC9810 和QBC939 細胞凋亡，并能抑制QBC939 細胞異位移植模型小鼠膽管腫瘤的生長[37]。

大柴胡湯出自《傷寒論》，組方為柴胡、黃芩、芍藥、半夏、生姜、枳實、大棗、大黃等。以柴胡為君藥，為和解少陽、通腑泄熱的方藥。臨床隨機對照試驗表明，相比單用化療手段，加味大柴胡湯聯(lián)合化療對膽管惡性腫瘤引發(fā)的梗阻性黃疸具有更加顯著的治療效果，能夠提高總體有效率，減輕不良反應及改善肝臟功能[38-40]。朱國先[41]使用大柴胡湯治療膽管癌栓，發(fā)現(xiàn)患者均出現(xiàn)不同程度的腫瘤縮小、黃疸改善、肝功能恢復的療效。王劍雄等[42]使用茵陳蒿湯聯(lián)合大柴胡湯配合手術治療膽管癌合并梗阻性黃疸，結果顯示中藥結合介入手段能顯著加快退黃過程，促進肝功能恢復?，F(xiàn)代藥理研究證實，加味大柴胡湯能夠激活過氧化物酶體增殖激活受體α（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）相關的c-Jun 氨基末端激酶/白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）/核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）/信號傳導及轉錄激活因子 3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）通路[43]，并可調控膽汁酸途徑，降低血清與肝臟中的?；悄懰岷团；?α-鼠膽酸，增加肝臟中膽汁酸的旁分泌，恢復體內膽汁酸平衡，減弱內質網應激，抑制肝細胞凋亡，改善α-萘異硫氰酸酯（α-nephthyl isothiocyanate，ANIT）與膽管結扎（bile duct ligation，BDL）誘導的梗阻性肝損傷與膽汁淤積[44-45]。

龍膽瀉肝湯出自《醫(yī)方集解》，組方為龍膽草、黃芩、梔子、澤瀉、木通、車前子、當歸、生地黃、柴胡、甘草等，以龍膽草為君藥，為瀉肝膽實火、清下焦?jié)駸岬拿健，F(xiàn)代藥理研究顯示，加味龍膽瀉肝丸能夠改善膽汁淤積大鼠的膽汁分泌，降低肝損傷與膽管損傷的程度[46]，其水提物能夠顯著誘導人早幼粒白血病HL60 細胞與人結腸癌HT29 細胞的凋亡[27]，具有抗膽管癌的潛力。

2.3 膽管癌其他證型的辨證與常用方藥

除肝郁脾虛證與肝膽濕熱證外，膽管癌還可能被診斷為濕熱蘊蒸證、熱毒熾盛證與脾陽虛衰證，由于這些證候的診斷頻率不高或治療方案重復，故進行統(tǒng)一闡述。其中濕熱蘊蒸證是由于濕熱內蘊，濕熱時毒蘊結于肝膽，或熏蒸于肌膚、關節(jié)等所致。臨床以身目黃染、脘腹痞脹疼痛、口干、口苦為主，兼以內心懊惱、納差、周身困重乏力、惡心嘔吐、小便短赤、大便秘結、舌質紅、舌苔黃膩、脈濡數(shù)或滑數(shù)。中醫(yī)治以清熱散結、化瘀消積。臨床以茵陳蒿湯、大柴胡湯加減為主。熱毒熾盛是由于熱毒壅滯肌膚、或腑氣不通、溫熱入里、壅滯化毒、蘊結臟腑三焦所致。臨床以黃疸加深、身黃如金、右上胸肋脹滿疼痛、痛引肩背、發(fā)熱煩渴為主，兼以神昏暗語、口干、納差、小便短赤、大便膿血、嘔血、衄血、舌質紅絳、苔黃燥，脈弦數(shù)或滑。中醫(yī)治以清熱解毒、涼血通腑，臨床以犀角散、茵陳蒿湯加減[7-8]。此階段病證由輕癥發(fā)展而來，濕熱尤甚，用藥與肝膽濕熱證相似，但需注重卻邪扶正兼顧，與前兩證相比，犀角散起效快，清熱涼血之功更甚，適用于清除蘊結臟腑之急。犀角散出自《千金要方》，由犀角、黃連、升麻、茵陳、梔子等組成以犀角為君藥，用以清熱涼血、通腑解毒，為治療急黃的首選方劑。

當膽管癌病程進展至晚期時，體內正虛邪戀，故常診斷為脾陽虛衰證，即因久病勞損，或失治、誤治等導致脾陽衰敗，水濕內停所致。臨床以形體消瘦，腹脹、右肋腹隱痛為主，兼以身目黃染、黃色晦暗、倦怠乏力、納呆、畏寒、下肢水腫、大便溏泄、舌質淡胖、舌苔白、脈沉緩無力。此階段用藥以扶正為主。中醫(yī)治以溫中健脾，益氣養(yǎng)血，臨床以小建中湯加減[8]。此方注重溫中補虛、和里緩急。小建中湯是由桂枝加芍藥湯，重用飴糖組成。組方為飴糖、桂枝、芍藥、生姜、大棗、炙甘草等以飴糖為君藥，是溫中補虛、調理脾胃的名方。

中醫(yī)對于膽管癌的病因病機具有獨到見解，并且積累了豐富的治療經驗，本文通過系統(tǒng)梳理膽管癌證型分類和對證方藥，以中藥綜合資源數(shù)據庫（http://www.megabionet.org/tcmid/）與中醫(yī)智庫數(shù)據庫（https://www.duguji.cn/）中方劑庫與古籍庫作為數(shù)據來源，總結出各證型常見方劑及其基礎組方[47]，考慮上述各方中藥物君臣佐使地位與出現(xiàn)頻次等綜合因素，篩選8 方中君藥及出現(xiàn)頻次≥2 的藥物作為關鍵中藥，以此發(fā)掘潛在的膽管癌治療中藥。根據其功效，可大致分為疏肝健脾、清熱祛濕與其他功效3 類，見圖2。

圖2 膽管癌治療方藥中關鍵中藥的篩選Fig. 2 Screening of key drugs in treatment of cholangiocarcinoma

3 治療膽管癌的關鍵中藥及其主要活性成分的藥理學研究

3.1 疏肝健脾功效的關鍵中藥

柴胡為疏肝解郁第1 要藥，具有解表退熱、疏肝解郁、升舉陽氣的功效，是四逆散與大柴胡湯中君藥，并在逍遙散與龍膽瀉肝湯中起到重要作用。藥理學研究指明其具有抗炎、抗癌、保肝、抗病毒、免疫調節(jié)與自噬調節(jié)等作用[48-49]，臨床被用于治療多種肝臟疾病。柴胡的主要成分包含三萜類皂苷、多糖、甾體化合物等。眾多研究表明，柴胡皂苷可能通過調節(jié)一型干擾素途徑、絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途徑與NF-κB 通路等過程，抑制促炎因子與誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）等炎癥介質的釋放[48]，進而協(xié)同阻斷肝炎病毒進入細胞并抑制病毒的復制過程，最終有效發(fā)揮抗病毒與保護病毒性肝炎向肝癌轉歸的作用[50]。柴胡皂苷的直接抗癌活性也較為明確，但是機制研究不夠深入，主要集中于對于細胞周期和細胞凋亡的觀察：如柴胡皂苷d 通過停滯細胞周期與激活細胞凋亡來抑制人肝癌HepG2、Hep3B 細胞與人肺癌A549 細胞的生長[51]；柴胡皂苷a 通過抑制細胞周期蛋白激酶（cyclindependent kinase，CDK）抑制HepG2 細胞的生長[52]，并且通過降低HepG2 細胞與人乳腺癌MCF-7 細胞中P-糖蛋白的表達，增強化療效果[53]。柴胡皂苷是否通過其他機制，如干擾糖脂代謝和腫瘤微環(huán)境來發(fā)揮抗腫瘤作用亟待進一步研究確證。柴胡多糖能夠減少腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎癥因子的釋放減弱炎癥，發(fā)揮抗氧化作用[54]，并通過腸道菌群介導的成纖維細胞生長因子21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21）信號通路調節(jié)脂代謝，緩解肝臟脂質蓄積[55]。柴胡多糖的抗癌活性研究主要與免疫調控相關。研究表明柴胡多糖的抗腫瘤功能可通過NF-κB 通路激活巨噬細胞實現(xiàn)的[56]。“肝-腸”軸在膽管癌的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，故藥物對腸道菌群的調控作用不容被忽略。研究表明柴胡多糖的抗炎、抗癌與脂代謝的調節(jié)作用依賴于腸道菌群的調控。

白術為補氣健脾第1 要藥，具有健脾益氣、燥濕利水的功效，為痛瀉要方中君藥，同時在逍遙散中出現(xiàn)。藥理學研究表明其具有抗炎、抗氧化、抗癌、保肝、抗菌與免疫調節(jié)等功能，是臨床常用的治療或輔助治療肝癌、胃癌等消化系統(tǒng)腫瘤的藥物[57]。內酯、多糖與揮發(fā)油類成分常被認為是白術的主要活性成分。白術內酯I 可通過Toll 樣受體4（tolllike receptor 4，TLR4）/MAPK/NF-κB 等通路抑制炎癥因子的產生，逆轉對乙酰氨基酚誘導的氧化應激性肝損傷[58]。肝臟炎癥與氧化應激造成的肝細胞損傷與代謝障礙是膽管癌誘發(fā)的重要前置因素，故對肝炎等疾病進行治療干預有望在尚未形成惡性腫瘤的疾病早期減緩阻礙膽管癌的發(fā)生發(fā)展。此外，眾多研究指出白術內酯還具有不同程度的抑制細胞增殖與誘導癌細胞凋亡特性，其抗癌機制的研究也較為廣泛，為惡性腫瘤的輔助治療與預后提供潛在助力[59]。白術內酯I、II 具有促進癌細胞凋亡、抑制癌細胞增殖與減少癌細胞轉移、侵襲的作用。這種作用涉及線粒體介導的細胞凋亡途徑與Janus 激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/STAT3 與磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）通路，借由TLR4/髓樣分化因子88（myeloid differentiation primary response protein 88，MyD88）途徑抑制癌細胞遷移和侵襲，協(xié)同產生抗癌作用；白術內酯III 能升高miR-195-5p并下調成纖維細胞生長因子受體1 的表達，從而誘導肝細胞癌的凋亡，有效發(fā)揮抗腫瘤作用[60]。白術多糖的活性研究較為廣泛，研究表明白術多糖能夠改善腸道菌群，調節(jié)短鏈脂肪酸和膽汁酸的代謝水平，刺激巨噬細胞增殖與細胞因子產生，以“肝-腸”軸將膽汁酸代謝與免疫調節(jié)協(xié)同，緩解四氯化碳誘導的肝損傷，發(fā)揮保肝作用[61-63]。此外白術多糖的抗腫瘤作用較為明顯，主要通過免疫調節(jié)對細胞周期產生影響[64]。研究顯示白術多糖能通過誘導免疫應答，阻斷細胞周期S 期發(fā)揮抗腫瘤作用，顯著抑制小鼠肝細胞癌腫瘤的增殖[65]，并通過抑制Wnt/β-連環(huán)蛋白通路抑制HepG2 細胞的增殖和侵襲[66]。但是白術多糖的抗腫瘤機制研究深度不足，仍需進一步研究闡明其發(fā)揮抗癌作用的原理。阿魏酸是白術中的酚酸類成分，研究表明其通過Nrf2/血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）及PPARγ 通路抑制甲氨蝶呤誘導的炎癥與組織損傷，發(fā)揮抗氧化作用[67]。多項研究表明，白術揮發(fā)油能夠通過多種途徑發(fā)揮抗炎作用，緩解完全弗氏佐劑誘導的炎癥，其機制可能與氨基酸代謝相關[68]。白術揮發(fā)油被證實具有抗癌潛力，其通過調節(jié)自身免疫功能，抑制小鼠肝癌H22細胞與小鼠腹水瘤S180細胞體內外的增殖[69]。但是白術主要活性成分與膽管癌的直接研究未見報道。

枳實為破氣行痰之要藥，具有破氣除痞、化痰消積的功效。枳實是四逆散與大柴胡湯中重要組分，具有抗炎、抗氧化、抗癌、保肝、調節(jié)膽汁酸與脂質代謝的作用[70]，臨床被用于治療糖尿病、肥胖與焦慮癥等疾病。柑橘黃烷酮類化合物是枳實的主要活性成分。研究表明橙皮苷與柚皮苷可能通過調節(jié)Nrf2 通路發(fā)揮抗氧化作用[71]，增加過氧化氫酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）等抗氧化酶的活性，抑制炎癥因子的產生，調節(jié)肝臟免疫功能，緩解因肝損傷或過氧化引起的肝病[72-73]。研究表明柚皮苷、橙皮苷與新橙皮苷能夠改善腸道微生物失調，上調FXR/G蛋白偶聯(lián)受體5（takeda G protein-coupled receptor 5，TGR5）通路并維護腸道菌群穩(wěn)態(tài)，降低害膽汁酸的含量，通過“肝-腸”軸調節(jié)肝臟脂肪代謝與膽汁酸代謝，在改善肝臟內脂質堆積的同時減少炎癥與損傷，顯著緩解高脂飲食誘導的非酒精性脂肪肝炎[74]。圣草次苷通過NF-κB、MAPK 與STAT3 等信號通路顯著降低炎癥反應，并通過腸道菌群調節(jié)代謝，減少代謝疾病風險。枳實的抗癌活性研究主要集中于其主要成分圣草次苷對細胞周期與細胞凋亡的協(xié)同調節(jié)作用。圣草次苷通過調節(jié)凋亡標志物B 淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）相關X 蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3）和Caspase-9 的水平同時下調細胞周期蛋白A 與細胞周期蛋白D1 的表達，是潛在的肝癌抑制劑[75]。圣草次苷的抗癌機制研究還有待進一步深入。

3.2 清熱祛濕功效的關鍵中藥

茵陳為清利肝膽濕熱之要藥，具有清濕熱、退黃疸的功效。茵陳為茵陳蒿湯中君藥，并在犀角散中出現(xiàn)，用于治療以黃疸、肝炎、過敏性皮炎等濕熱證，現(xiàn)代常被用于治療肝炎、膽汁淤積、肝纖維化與肝硬化等慢性肝病[76]，是治療黃疸的特效藥。有機酸類、黃酮類、生物堿類與揮發(fā)油類是茵陳的主要成分，研究顯示，茵陳的保肝作用可能通過增強肝臟解毒功能與抑制氧化過程改善肝臟循環(huán)來實現(xiàn)。眾多研究表明，綠原酸能夠降低膽汁酸合酶膽固 醇 7α-羥 化 酶（cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1）、CYP8B1、CYP27A1 及多藥耐藥相關蛋白 2（multidrug resistance-associated protein 2，MRP2）、MRP3、MRP4、膽鹽輸出泵（bile salt export pump，BSEP）與有機溶質轉運體B（organic solute transporter-β，OST-β）的表達，增加有機陽離子轉運體 1（organic anion-transporting polypeptide 1，OATP1）、OATP2、牛磺膽酸鈉共轉運蛋白（sodium taurocholate co-transporting polypeptide，NTCP）的含量，調節(jié)膽汁酸代謝，降低膽汁酸釋放，從而治療膽汁淤積造成的膽囊損傷[76]。茵陳色原酮通過激活Nrf2/HO-1 與NF-κB/MAPKs 通路發(fā)揮抗炎與抗氧化功能，用于治療炎癥性疼痛[77]。此外，茵陳中黃酮類成分的抗癌活性也被廣泛研究。對羥基苯乙酮通過激活非肌肉肌球蛋白14（myosin heavy chain 14，MYH14）來抑制胰腺癌，提示其具有抗膽管癌的潛力[78]。茵陳色原酮通過阻斷STAT3 活化，抑制腫瘤的增長與侵襲[79]。然而，茵陳黃酮類成分是否通過其他機制發(fā)揮抗腫瘤作用仍需進一步深入研究。此外，莨宕堿是茵陳中生物堿成分，其通過調節(jié)巨噬細胞中的活性氧/p38/Nrf2 軸與PI3K/Akt/mTOR 通路緩解肝臟炎癥，并抑制STAT3 誘導的血管平滑肌細胞增殖，同時通過抑制TGF-β/Smad 通路抑制肝星狀細胞的活化，緩解肝纖維化進程[80]。茵陳中揮發(fā)油的功效也被廣泛研究，研究表明桉葉油醇的抗癌機制研究與抗氧化相關，其通過調控NF-κB 與Nrf2 通路發(fā)揮抗炎與抗氧化活性，并且通過調控細胞周期，促進肝癌細胞的衰老[81]。

梔子為去火第1 要藥，具有瀉火除煩、清熱利濕、涼血解毒功效。是茵陳蒿湯、龍膽瀉肝湯與犀角散中的重要組分，具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗癌、調節(jié)膽汁酸代謝等作用，用于肝病、心血管疾病及多種代謝性疾病的治療。環(huán)烯醚萜苷類、酚酸類化合物與多糖是梔子的主要活性成分。藥理研究表明梔子苷是梔子中含量最多的活性成分，其能夠下調STAT3 與NF-κB 通路以維持膽汁酸穩(wěn)態(tài)，下調與CYP7A1、CYP8B1 和CYP27A1 降低膽汁酸合成，抑制OATP2 降低膽汁酸攝取，增加BSEP 與OSTB 增加膽汁酸分泌3 種途徑，協(xié)同避免過量有毒膽汁酸在肝臟中積累，從而改善ANIT 誘導的膽汁淤積造成的肝損傷[82-83]。梔子苷的抗癌活性明確，機制研究較為深入，有報道闡釋了梔子苷通過TLR4/MyD88 途徑抑制STAT3/Sp1 的依賴性血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）過表達，在體內外抑制肝細胞癌生長的機制[84]。梔子苷經腸道菌群代謝為京尼平。京尼平被腸道吸收后經門靜脈轉移至肝臟，改善多種肝臟疾病。研究表明京尼平能夠增加MRP2 在膽管中的分布，增加分解膽紅素的能力，并在ANIT 誘導的膽汁淤積模型中，有效改善膽汁淤積和肝細胞壞死，發(fā)揮利膽作用[85]；京尼平通過降低α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）表達與DNA/膠原蛋白合成，發(fā)揮抗纖維化作用，此外，京尼平的抗炎、抗氧化、免疫調節(jié)及抗癌活性也有廣泛報道[86]。研究表明肝炎中的炎癥因子釋放能夠在誘導肝纖維化的同時促進腫瘤的增殖，故肝纖維化也是誘發(fā)膽管癌的重要因素，治療肝纖維化能夠顯著減少其轉變?yōu)閻盒阅[瘤的幾率。綠原酸是梔子中的主要酚酸類化合物，藥理活性研究廣泛。研究表明綠原酸的保肝利膽作用主要是來源于腸道菌群調控的“肝-腸”軸介導的氨基酸、葡萄糖與脂肪酸代謝的改變[87]。梔子多糖的藥理活性研究也十分豐富。研究表明其能夠抑制TLR4/NF-κB 通路，促進膽汁酸的代謝功能，降低肝臟中膽汁酸的水平，治療ANIT 誘導的膽汁淤積性肝損傷，并通過糞菌移植實驗驗證了該活性來源于梔子多糖對腸道微生物的調控，即“肝-腸”軸可能在梔子多糖治療膽汁淤積性肝損傷過程中起到關鍵作用[88]。梔子多糖可顯著逆轉內毒素造成的免疫應激，增加巨噬細胞產生TNF-α、γ 干擾素、IL-1β、IL-6 和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子的能力，發(fā)揮免疫調節(jié)作用[89]。研究表明梔子苷酸可通過調節(jié)TNF-α 的釋放和Bax、Bcl-xL 蛋白的表達來抑制肝細胞凋亡，同時激活HO-1 和Nrf2，共同發(fā)揮保肝作用，改善脂多糖與氨基半乳糖誘導的急性肝衰竭造成的肝損傷[90]。梔子的直接抗癌活性研究較少，明確其是否有抗癌活性及其潛在的可能機制是未來研究的重要方向。

黃芩為清熱燥濕之良藥，具有清利濕熱、瀉火解毒、止血、安胎的功效。黃芩為大柴胡湯中君藥，并在龍膽瀉肝湯與犀角散中承擔重要作用，研究表明，黃芩具有抗炎、抗癌、調節(jié)膽汁酸代謝、抗菌、保肝等多種作用[91]，用于治療膽汁淤積性肝損傷與肝細胞癌等肝臟疾病。環(huán)烯醚萜苷、多糖等是黃芩的主要成分。研究表明黃芩苷被腸道吸收后會很快被水解為苷元黃芩素，經體循環(huán)達到肝臟后轉變回黃芩苷，這種肝腸循環(huán)過程確保黃芩苷集中于肝臟，有益于肝病的治療。此外，黃芩水提物、黃芩苷與黃芩素均具有調節(jié)脂代謝的能力，通過降低低密度脂蛋白與三酰甘油，升高高密度脂蛋白的水平，同時抑制肝臟中CYP7A1 的表達，降低膽汁中血清總膽汁酸的水平，維護肝臟內脂質與膽汁酸平衡。這種能力源于FXR 介導的腸道菌群改變，依賴“肝-腸”軸的調控[92]。另有研究證實黃芩苷能夠激活Sirtuin 1/肝細胞核因子-1α/FXR 通路，增加肝臟中CYP27a1 與Bal、Baat、Sult2a1 等酶的表達，抑制TNF-α、IL-1β、IL-6 與NF-κB 等炎癥因子的產生，減少肝臟中膽汁酸積累，改善17α-乙炔雌二醇誘導的膽汁淤積性肝損傷[93]。Shen 等[94]利用BDL 模型評估黃芩苷治療膽汁淤積性纖維化的作用與機制，結果顯示黃芩苷調節(jié)Nrf2 通路降低炎癥因子與氧化應激標志物的釋放，同時協(xié)同降低DNA 片段化、Caspase-3 與多聚ADP 核糖聚合酶等細胞死亡標志物，改善線粒體電子傳遞鏈的功能，降低基質金屬蛋白酶抑制劑1、α-SMA、I 型膠原蛋白與纖連蛋白的表達，達到抑制肝星狀細胞活化，減少肝纖維化損傷的目標。黃芩苷的直接抗腫瘤活性明確，但機制研究尚未深入，現(xiàn)有的研究集中于細胞周期及炎癥因子表達的變化。研究表明黃芩苷能夠升高Bax/Bcl-2 的值，下調細胞周期蛋白A、細胞周期蛋白依賴性激酶2 及細胞周期蛋白D1 的表達以誘導癌細胞凋亡，抑制HepG2 細胞與人肝癌SMMC-7721 細胞的活力[95-96]，其分子層面抗癌機制亟待繼續(xù)深究。黃芩中其他成分也具顯著活性，漢黃芩素可呈劑量相關性抑制乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）轉染的肝細胞系MS-G2 中HBV 抗原HBsAg 的分泌，降低HBV DNA 聚合酶活性，發(fā)揮保肝與抗病毒作用。

大黃是治療陽明腑實之要藥，為藥中“將軍”，具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經的功效。大黃是大柴胡湯與茵陳蒿湯中的重要組分，藥理學研究表明，大黃具有抗炎、抗氧化、抗癌、抗病毒、免疫調節(jié)等功能。大黃提取物可顯著逆轉酒精造成的炎癥與氧化標志物的升高，此外，其通過抑制TLR4 的表達，同時改變腸道菌群的組成，維護腸道功能穩(wěn)態(tài)，從而通過“肝-腸”軸治療肝損傷[97]。蒽醌類化合物是大黃的主要成分，多種研究表明，大黃蒽醌類化合物對多種通路及靶點具有抑制作用，此為大黃藥效的基礎[98]。研究表明大黃酸、蘆薈大黃素、大黃素甲醚能夠保護膽管上皮細胞和肝細胞，改善ANIT 造成的膽汁淤積、細胞壞死及膽道梗阻。大黃素的抗癌功能顯著，其研究具有一定深度，研究表明其通過抑制人肝細胞中的組成型與誘導型STAT3 活化，同時協(xié)同抑制c-Src、JAK1和JAK2 活化，共同下調細胞周期蛋白D1、Bcl-2、Bcl-xL、VEGF 等STAT3 下游基因的表達，加速肝癌細胞凋亡，并在小鼠原位肝癌模型中發(fā)揮顯著的抑癌作用[98]。此外大黃素能夠與化療藥物競爭性結合P-糖蛋白的結合位點，發(fā)揮人膽管癌多藥耐藥細胞QBC939/ADM 的耐藥逆轉作用，展現(xiàn)出顯著的抗癌潛力，為大黃治療惡性腫瘤提供思路與數(shù)據支持[99-101]。研究表明大黃多糖通過TLR4/NF-κB 通路激活巨噬細胞，誘導TLR4、Myd88 和NF-κB p65蛋白和基因表達，并誘導細胞因子的產生，發(fā)揮抗炎與免疫調節(jié)作用[102]。

龍膽草為治肝經濕熱、實火之要藥，具有清熱瀉火、明目、散結消腫的功效。龍膽草為龍膽瀉肝湯中君藥，藥理學研究發(fā)現(xiàn)龍膽草具有抗炎、抗氧化、抗病毒、保肝、調節(jié)膽汁酸代謝等功能，臨床中用于代謝性疾病、心血管疾病及惡性腫瘤的治療[103]。龍膽草根莖中含有豐富的環(huán)烯醚萜苷，龍膽苦苷與獐牙菜苷是其中主要成分。研究表明，龍膽苦苷能夠激活膽汁酸受體TGR5，上調肝臟中膽汁酸合酶CYP8b1 和CYP27a1，轉運蛋白MRP4、多藥耐藥蛋白1（multiple drug resistance 1，MDR1）和OSTβ 及膽汁酸循環(huán)蛋白Asbt 和Fgf15 的水平，促進膽汁酸代謝，緩解ANIT 誘導的膽汁淤積[104]。此外，龍膽苦苷通過作用于Nrf2 與NF-κB 通路，同時調控線粒體自噬過程，有效減輕肝臟氧化損傷與脂肪堆積[105]。眾多研究表明，獐牙菜苷能夠有效改善膽汁淤積，在ANIT 誘導的膽汁淤積性肝炎中促進膽汁分泌，通過降低血清酶及膽紅素的水平，逆轉ANIT 改變的MRP2、OST-β、MDR1、NTCP、OATP1a1 和OATP1b 的表達，改善膽汁酸代謝紊亂。此外，獐牙菜苷對炎癥因子調控的作用是其治療膽汁淤積性肝炎的重要機制[106-107]。

3.3 其他功效的關鍵中藥

當歸為補營之圣藥，具有補血調經、活血止痛、潤腸通便的作用。當歸是逍遙散、龍膽瀉肝湯與犀角散中重要組分，其具有造血、抗氧化、抗癌、神經系統(tǒng)保護、免疫調節(jié)等活性。當歸的活血主要體現(xiàn)于促進血液循環(huán)、抑制血小板聚集、血管保護、抗動脈粥樣硬化等方面。丁烯基苯酞的抗腫瘤活性十分顯著，眾多研究已證明其對肝細胞癌的抑制作用[108]，在體內、外均能誘導癌細胞的凋亡，但其抗癌機制研究不夠深入，研究顯示其抗癌機制可能與細胞周期抑制和外源性與內源性細胞凋亡途徑有關，分子層面的藥理機制研究尚有不足。

芍藥為花中之相，具有養(yǎng)血柔肝、緩中止痛、斂陰收汗的功效。芍藥在四逆散、逍遙散、痛瀉要方、大柴胡湯、小建中湯中均有應用，具有抗炎、抗氧化、免疫調節(jié)等功能。眾多研究表明單萜糖苷類、多酚類及有機酸類化合物是芍藥的主要活性成分。芍藥總苷是從芍藥根部中提取出的單萜糖苷類成分，由芍藥苷、芍藥內酯苷、氧化芍藥苷等組成[109]。芍藥苷占芍藥總苷含量的40%，是其發(fā)揮作用的主要成分。研究顯示其能夠作用于AMPK、JAK2、PI3K、G 蛋白偶聯(lián)受體等通路，通過調節(jié)多種免疫細胞的功能與活化，抑制炎癥因子的產生，發(fā)揮抗炎作用[110]。此外，多酚類化合物兒茶素、丹皮酚與沒食子酸也在芍藥中發(fā)揮重要作用。兒茶素是一種天然抗氧化劑，其機制包括消除活性氧、抑制自由基的產生和逆轉脂質過氧化過程。有報道指出兒茶酚有益于癌癥的預后與預防，但其機制研究尚待深入[111]。研究表表明丹皮酚及其衍生物通過抑制促炎因子生成、調節(jié)酶、蛋白質及相關信號通路，達到抗炎及神經保護作用[112]。沒食子酸是一種抗氧化劑、多種研究證實了沒食子酸在腸道免疫功能中的調節(jié)作用，發(fā)揮細胞保護與抗炎功能，此外沒食子酸具有廣譜抗菌作用，能夠抑制丙型肝炎病毒的活性[113]。

4 結語與展望

膽管癌病因病機復雜，涉及證型繁多。本文著重于膽管癌各種證侯的異同，歸結為肝郁脾虛證、肝膽濕熱證、濕熱蘊蒸證、熱毒熾盛證與脾陽虛衰證5 種分型。與此同時對各證型主要方藥的特點進行辨析，總結其用藥規(guī)律和研究進展，以期更好地實現(xiàn)因證施治，發(fā)揮中醫(yī)治療惡性腫瘤的優(yōu)勢。結果顯示，關鍵中藥的功效集中于疏肝健脾與清熱祛濕，其中疏肝健脾藥物的藥理作用包括調控炎癥、抗氧化應激和保肝等方面；清熱祛濕藥物的藥理作用更側重于調節(jié)膽汁酸代謝、抗病毒、抗癌等方面；此外各藥兼有調節(jié)免疫與維持腸道微生態(tài)平衡的作用。這些藥理作用所調控的病理過程在膽管癌的發(fā)生發(fā)展中均扮演了關鍵角色，靶向抑制這些作用將對膽管癌展現(xiàn)較強的干預作用。但是，中藥直接抗膽管癌的活性評價和機制研究相對不足，仍需進一步挖掘其潛力。此外，腸道菌群在多種致病過程中具有重要作用，腸道微生態(tài)失衡會干擾免疫過程、炎癥介質的釋放及代謝過程，誘發(fā)炎癥免疫反應、膽汁酸疾病與糖脂代謝疾病，間接導致膽管癌的發(fā)生。臨床研究表明，與健康人群相比，膽管癌患者腸道菌群豐度與構成存在顯著差異，提示腸道菌群具有成為膽管癌新生物標志物的潛力[114]。而多項基礎研究均揭示部分關鍵重要及其有效成分對腸道菌群具有顯著調控作用。如梔子中的梔子多糖能夠改善腸道菌群紊亂，治療ANIT 誘導的膽汁淤積性肝損傷[88]。黃芩水提物、黃芩苷與黃芩多糖能夠維護腸道菌群穩(wěn)態(tài)，調控膽汁酸、短鏈脂肪酸、炎癥因子的分泌及糖脂代謝[115-116]。芍藥中沒食子酸類化合物調節(jié)腸道菌群，保證其調節(jié)免疫功能與抗氧化活性[117]。枳實中的柑橘黃酮類成分通過改變腸道微生態(tài)改善炎癥、氧化應激與膽汁酸代謝過程，發(fā)揮保肝作用[74]。因此，對“肝-腸”軸的研究可能為解析中藥治療膽管癌機制提供新思路，從而在未來發(fā)掘出潛在的通過靶向調節(jié)“肝-腸”軸治療膽管癌的活性成分與藥物。

綜上所述，本文系統(tǒng)梳理了膽管癌不同發(fā)展階段和證型的用藥規(guī)律和關鍵中藥的藥理學研究進展，可以推動“辨證論治”中醫(yī)理念在惡性腫瘤防治中的應用和創(chuàng)新中藥和中藥來源藥物的發(fā)現(xiàn)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突