天皰瘡患者合并感染的特征及高危因素分析

鄭小蘋,周斐然,李仲華,楊清鑾,楊逸軒,邵凌云,阮巧玲

1. 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬平陽(yáng)醫(yī)院,浙江 溫州 325035; 2. 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院,上海 200040; 3. 江蘇省太倉(cāng)市第一人民醫(yī)院,江蘇 蘇州 215413

天皰瘡是一組自身免疫性水皰性疾病,以組織學(xué)棘層松解(細(xì)胞間黏附喪失)、黏膜和(或)皮膚水皰為特征,有4種主要類型:尋常型天皰瘡、落葉型天皰瘡、IgA天皰瘡和副腫瘤性天皰瘡。天皰瘡患者可能合并各種淺部和深部感染,這主要是由于患者皮膚屏障被破壞;此外,系統(tǒng)性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療也顯著增加了患者感染及死亡的風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。既往回顧性病例對(duì)照研究顯示,天皰瘡患者合并感染的發(fā)生率為68%,其中細(xì)菌感染占52%,真菌感染占50%,皰疹病毒感染占19%,寄生蟲感染占1.5%[3]。金黃色葡萄球菌、真菌是天皰瘡患者合并感染中最常見的病原體[3-4],皮膚軟組織感染、肺部感染和尿路感染是天皰瘡患者中最常見的系統(tǒng)感染[4-5]。本研究回顧性分析了2017—2021年于復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院住院治療的142例天皰瘡患者,分析其合并感染的臨床特點(diǎn)及高危因素,為預(yù)防和控制感染提供參考。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)收集2017年1月—2021年12月于復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院住院治療的天皰瘡患者數(shù)據(jù)。天皰瘡患者須符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)[6]:①經(jīng)臨床、病理、直接或間接免疫熒光,以及抗橋粒芯糖蛋白 1、3抗體檢測(cè)確診;②臨床病例資料完整;③首次住院。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他類型自身免疫性疾病;②合并惡性腫瘤等其他免疫抑制因素。

1.2 研究方法

回顧性分析142例患者的臨床資料,包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)、診斷類型、是否使用糖皮質(zhì)激素、3個(gè)月內(nèi)糖皮質(zhì)激素累計(jì)劑量、是否合并使用其他免疫抑制劑,以及是否有合并癥如糖尿病、低白蛋白血癥(血清白蛋白的質(zhì)量濃度<35 g/L)等;將3個(gè)月內(nèi)糖皮質(zhì)激素累計(jì)劑量換算為甲潑尼龍使用劑量。對(duì)于合并感染的患者,分析感染部位及主要病原體。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 天皰瘡患者合并感染特征

142例天皰瘡患者中,男性74例,女性68例;平均年齡55.89(20～88)歲,其中>60歲者占40.1%;平均BMI為(23.32±3.24)kg/m2。尋常型天皰瘡63例,落葉型天皰瘡29例,副腫瘤型天皰瘡2例,紅斑型天皰瘡1例,未分型天皰瘡47例。合并糖尿病者占19.7%(28例),合并低白蛋白血癥者占16.2%(23例)。治療過(guò)程中使用全身糖皮質(zhì)激素者占65.5%(93例),合并使用其他免疫抑制劑(包括嗎替麥考酚酯、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、雷公藤、利妥昔單抗)者占14.1%(20例)。74例患者合并感染,占52.1%。

2.2 天皰瘡患者合并感染的影響因素分析

根據(jù)是否合并感染,將天皰瘡患者分為感染組和未感染組。單因素分析(見表1)發(fā)現(xiàn),感染組合并低白蛋白血癥者占27.0%(P<0.001),使用全身糖皮質(zhì)激素者占83.8%(P<0.001),顯著高于未感染組,且感染組患者3個(gè)月內(nèi)糖皮質(zhì)激素累計(jì)劑量顯著高于未感染組(P=0.001)。兩組患者在性別、年齡、BMI、天皰瘡類型、是否合并糖尿病、是否合并使用其他免疫抑制劑方面無(wú)顯著差異。多因素分析(見表2)發(fā)現(xiàn),合并低白蛋白血癥(OR=7.96,95%CI為[1.95,32.41]和使用全身糖皮質(zhì)激素(OR=6.47,95%CI為[2.73,15.33])是天皰瘡患者合并感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表1 天皰瘡患者合并感染的危險(xiǎn)因素(單因素分析) [n(%)]

表2 天皰瘡患者合并感染的危險(xiǎn)因素(多因素logistic回歸分析)

2.3 天皰瘡患者合并感染的易感部位及主要病原體分析

74例發(fā)生合并感染的天皰瘡患者中,單系統(tǒng)感染50例(67.6%),多系統(tǒng)感染24例(32.4%)。單系統(tǒng)感染中,皮膚創(chuàng)面感染31例(62.0%),肺部感染16例(32.0%),尿路、中耳、膽囊感染各1例(2.0%)。多系統(tǒng)感染中, 皮膚創(chuàng)面感染16例(66.7%),肺部感染16例(66.7%),血流感染6例(25.0%),中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染5例(20.8%)。結(jié)果顯示,天皰瘡患者無(wú)論合并單系統(tǒng)感染還是多系統(tǒng)感染,易感部位均以皮膚創(chuàng)面及肺部為主。74例合并感染者中,創(chuàng)面感染47例,共培養(yǎng)出64株病原菌,以革蘭氏陽(yáng)性菌(57.8%)為主,前3位病原體為金黃色葡萄球菌(17例,26.6%)、銅綠假單胞菌(7例,10.9%)、凝固酶陰性葡萄球菌(6例,9.4%),具體數(shù)據(jù)如表3所示。非單純創(chuàng)面感染中,肺部感染32例居首位,其中單純細(xì)菌感染8例,單純真菌感染10例,細(xì)菌、真菌混合感染14例。因肺部的細(xì)菌病原體多不明確,此次暫不統(tǒng)計(jì)。24例肺部真菌感染者中,以隱球菌感染為主(10例,41.7%),其次是肺曲霉(5例,20.8%)和肺孢子菌(4例,16.7%)感染。

表3 引起創(chuàng)面感染的病原體

2.4 天皰瘡患者合并感染的預(yù)后分析

74例發(fā)生合并感染的天皰瘡患者中,69例好轉(zhuǎn),5例死亡(6.8%)。其中好轉(zhuǎn)病例的平均年齡為54.32歲,死亡病例的平均年齡為73.40歲,死亡病例的年齡顯著大于好轉(zhuǎn)病例(P<0.001)。單因素分析發(fā)現(xiàn),合并低白蛋白血癥者的死亡率(25.0%)顯著高于未合并低白蛋白血癥者(0)(P=0.001),而天皰瘡分型、是否合并糖尿病、是否使用全身糖皮質(zhì)激素、是否合并使用其他免疫抑制劑對(duì)死亡率無(wú)顯著影響(見表4)。本研究中,多因素分析未獲得有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的預(yù)后影響因素。69例好轉(zhuǎn)病例中,44例存在皮膚創(chuàng)面感染,26例存在肺部感染,4例存在血流感染,3例存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。5例死亡病例均發(fā)生肺部感染,其中3例合并血流感染,2例合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染,無(wú)皮膚創(chuàng)面感染病例。5例死亡病例均發(fā)生真菌感染,其中1例為單純真菌感染,4例為細(xì)菌、真菌混合感染。

表4 天皰瘡患者合并感染的預(yù)后影響因素(單因素分析)[n(%)]

3 討論

天皰瘡患者容易合并感染,原因有多種[7-9]:抗橋粒芯糖蛋白自身抗體損傷表皮棘層細(xì)胞形成皮損,皮損易破潰形成糜爛,導(dǎo)致皮膚屏障被破壞;長(zhǎng)期系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等使患者免疫力降低。此外,天皰瘡作為一種自身免疫性疾病,也可導(dǎo)致患者免疫系統(tǒng)功能紊亂,免疫防御功能減弱。本研究顯示,天皰瘡患者中合并感染的發(fā)生率較高,達(dá)52.1%,與既往研究顯示的68%相近[3]。

本研究中低白蛋白血癥和使用較高劑量的糖皮質(zhì)激素是天皰瘡患者合并感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。低白蛋白血癥可能是天皰瘡病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一,與創(chuàng)面大量滲出相關(guān),可導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡失調(diào)。另一方面,白蛋白在免疫調(diào)節(jié)方面發(fā)揮著重要作用,可與多種炎癥介質(zhì)相互作用,促進(jìn)中性粒細(xì)胞脫顆粒,增強(qiáng)吞噬作用。因此,低白蛋白血癥削弱了機(jī)體免疫系統(tǒng)作用,增加了機(jī)體的感染風(fēng)險(xiǎn)[10]。在天皰瘡治療中,有效控制病情,關(guān)注白蛋白水平的變化,囑患者優(yōu)質(zhì)蛋白飲食,必要時(shí)行輸注白蛋白支持治療很重要。自糖皮質(zhì)激素用于天皰瘡治療后,患者的死亡率明顯下降,由75%降至30%[11]。但長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會(huì)導(dǎo)致多種不良反應(yīng),且不良反應(yīng)的發(fā)生與激素劑量有關(guān)[12-13]。本研究顯示,使用全身糖皮質(zhì)激素是天皰瘡患者合并感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,尤其與患者過(guò)去3個(gè)月內(nèi)的糖皮質(zhì)激素累計(jì)劑量顯著相關(guān),而合并使用其他免疫抑制劑不是合并感染的危險(xiǎn)因素。既往多項(xiàng)研究顯示,合并使用其他免疫抑制劑如利妥昔單抗未顯著增加天皰瘡患者的合并感染風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。結(jié)果提示,在能有效控制天皰瘡病情的前提下,可通過(guò)適當(dāng)減少糖皮質(zhì)激素用量或縮短糖皮質(zhì)激素療程,增加使用其他免疫抑制劑,來(lái)降低合并感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。本研究未顯示易發(fā)生合并感染的天皰瘡類型, 但由于未分型天皰瘡的病例數(shù)較多,相關(guān)結(jié)論仍須進(jìn)一步確認(rèn)。

對(duì)于天皰瘡合并感染,了解其病原學(xué)的分布可為經(jīng)驗(yàn)性治療提供一定的指導(dǎo)。本研究發(fā)現(xiàn),天皰瘡患者最常見的合并感染是創(chuàng)面細(xì)菌感染,可能的原因包括表皮剝脫致皮膚屏障受損使細(xì)菌更易侵入創(chuàng)面、大量體液滲出為細(xì)菌在創(chuàng)面的定植和增殖提供了條件等。最常見的病原菌為革蘭陽(yáng)性菌中的金黃色葡萄球菌,與大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道的一致[16-17],其次為銅綠假單胞菌,這可為創(chuàng)面感染的經(jīng)驗(yàn)性抗生素用藥提供參考。系統(tǒng)感染中最常見的是肺部感染,與一項(xiàng)回顧性天皰瘡病例對(duì)照研究顯示最常見的系統(tǒng)感染為呼吸道感染相一致[18]。肺部感染的病原體以細(xì)菌、真菌為主,本研究32例肺部感染者中有24例為真菌感染,其中隱球菌感染占41.7%。需要注意的是,5例死亡病例均存在肺部感染與真菌感染。因此,臨床醫(yī)師對(duì)于具有感染高危因素且高度懷疑感染的患者,應(yīng)警惕肺部感染,尤其是肺部真菌感染。對(duì)合并肺部感染的患者進(jìn)行隱球菌篩查亦非常重要。臨床醫(yī)師應(yīng)結(jié)合患者原發(fā)病病情及病原菌的耐藥性特點(diǎn),針對(duì)性地合理選用抗菌藥物,從而提高抗感染治療效果,改善患者預(yù)后,避免抗菌藥物的濫用及耐藥菌惡性循環(huán),同時(shí)要做好耐藥菌監(jiān)測(cè)及醫(yī)院感染預(yù)防與控制工作,避免多重耐藥菌的傳播[19]。