一種大分割立體定向放射治療計(jì)劃質(zhì)量評(píng)估方法

殷皓澤，張婷，李克，周元波，李丹，汪森，邱凌平（通信作者）

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 （江西南昌 330006）

腦轉(zhuǎn)移作為惡性腫瘤最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，對(duì)患者的神經(jīng)認(rèn)知功能、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和生存率均會(huì)產(chǎn)生影響，通常表現(xiàn)為頭痛、惡心及認(rèn)知障礙等[1]。目前，臨床主要通過(guò)外科手術(shù)、放射治療、內(nèi)科治療等多學(xué)科綜合治療提高腦轉(zhuǎn)移患者的生存質(zhì)量[2]?？紤]到潛在的神經(jīng)認(rèn)知毒副反應(yīng)，2021 年美國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)（American Society for Radiation Oncology，ASTRO）發(fā)表的腦轉(zhuǎn)移治療技術(shù)指南指出，立體定向放射治療（stereotactic radiotherapy，SRT）是目前治療局限性或多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移的主要方法[3-5]。而大分割立體定向放射治療（hypofractionated stereotactic radiotherapy，HSRT）作為其中一種利用生物效應(yīng)劑量?jī)?yōu)勢(shì)的新型治療方式，可以有效降低直徑＞2 cm 腫瘤的放射性壞死概率，并提高局部控制率[6-8]。

針對(duì)行SRT 的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，腫瘤放射治療組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）于1993 年提出了可以廣泛用于計(jì)劃質(zhì)量評(píng)估的3 個(gè)參數(shù)：適形度指數(shù)（conformity index，CI）、質(zhì)量指數(shù)（quality index，QI）及均勻性指數(shù)（homogeneity index，HI）[9]。近年來(lái)，隨著臨床對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤的生物學(xué)和分子基礎(chǔ)理解的不斷加深，為了提高治療比，更精細(xì)的預(yù)后模型和多種新型特異性治療模式被用于該病患者的治療[10]。此外，臨床對(duì)于治療計(jì)劃的關(guān)注點(diǎn)也不僅局限于單個(gè)劑量學(xué)參數(shù)，更多的研究將劑量學(xué)和生物效應(yīng)聯(lián)系起來(lái)。例如，2021 年Simon 等[11]從認(rèn)知障礙等生物效應(yīng)角度對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤患者的HSRT 計(jì)劃質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，綜合考慮了CI、梯 度 指 數(shù)（gradient index，GI）、QI、HI、V24.4及V12等參數(shù)；另有研究以反應(yīng)腫瘤靶區(qū)覆蓋程度的CI、GI、QI、HI 和危及器官毒副反應(yīng)參數(shù)V24.4、V12為主要評(píng)估參數(shù)衡量腦轉(zhuǎn)移瘤患者計(jì)劃質(zhì)量，具體標(biāo)準(zhǔn)則以計(jì)劃靶區(qū)大小（bins of planning target volume，PTVbin）和處方劑量為準(zhǔn)[12-13]。

目前，對(duì)于腦轉(zhuǎn)移瘤患者放射治療計(jì)劃質(zhì)量的評(píng)估多采用單因素分析進(jìn)行，即通過(guò)統(tǒng)計(jì)不同靶區(qū)大小下的單項(xiàng)參數(shù)并計(jì)算相應(yīng)的均值、中位數(shù)、方差及標(biāo)準(zhǔn)差，最后根據(jù)參考范圍判斷計(jì)劃質(zhì)量是否達(dá)標(biāo)[14-15]。很少有研究關(guān)注每個(gè)因素在整個(gè)計(jì)劃質(zhì)量評(píng)估分析中發(fā)揮的真正作用?；诖?，本研究針對(duì)我院收治的HSRT 腦轉(zhuǎn)移瘤患者，提出一種基于劑量學(xué)和生物效應(yīng)的臨床評(píng)估方法，從腫瘤控制率和正常組織并發(fā)率出發(fā)，利用集成學(xué)習(xí)建立治療計(jì)劃質(zhì)量評(píng)估關(guān)聯(lián)模型，確立計(jì)劃質(zhì)量評(píng)估多參數(shù)間的相關(guān)性，闡明各項(xiàng)參數(shù)的重要程度，明確計(jì)劃設(shè)計(jì)優(yōu)化目標(biāo)，為更迅速、有效地制定高質(zhì)量治療計(jì)劃提供統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1—12 月我院收治的20 例病灶直徑＞2 cm 的腦轉(zhuǎn)移瘤患者。其中，男14 例，女6 例；年齡31～63 歲，平均（45.3±0.6）歲；處方劑量40 Gy（5×8F/8×5F/10×4F）。所有患者均為仰臥位，定位系統(tǒng)采用真空墊+熱塑膜。CT 定位參數(shù)如下：電流為400 mAs，電壓為120 kV；輔以100 ml 碘帕醇注射液[南京正大天晴制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203293，100 ml∶37 g（I）]，流速2 m/s，延遲60 s；選取定位層厚2 mm。

1.2 儀器設(shè)備

西門(mén)子SOMATOM Confidence 64 排CT，配備對(duì)應(yīng)平板床、主機(jī)及Syngo 工作站。LAP SN0160010 可移動(dòng)激光定位系統(tǒng)，配備左右兩側(cè)及上方共3 支激光燈。醫(yī)科達(dá)Monaco5.11 治療計(jì)劃系統(tǒng)。

1.3 方法

1.3.1 建立HSRT 治療計(jì)劃評(píng)估數(shù)據(jù)庫(kù)

參考2020 年HSRT 腦組織輻射劑量體積耐受性方案指南[16]及前人研究成果[11]，選取CI（包括CIRTOG和CIPaddick）、GI、QI、HI、V24.4、V12、V18、V23及PTVbin等為質(zhì)量評(píng)估參數(shù)，建立HSRT 計(jì)劃評(píng)估數(shù)據(jù)庫(kù)。各個(gè)參數(shù)具體表達(dá)式如下：

其中，CI 分為2 種，CIRTOG為參考劑量體積PIV與靶區(qū)體積TV 的比值，CIPaddick為靶區(qū)達(dá)標(biāo)體積平方TV2PIV與靶區(qū)體積TV、參考劑量體積VRI相乘的比值；GI 為50%等劑量體積V50與參考劑量體積PIV的比值；QI 為最大點(diǎn)劑量Imax與參考劑量體積PIV的比值；HI 則為最小點(diǎn)劑量Imin與參考劑量體積PIV的比值；V24.4、V12、V18、V23分別代表對(duì)應(yīng)顱內(nèi)所受照射24.4、12、18、23 Gy 的絕對(duì)體積；PTVbin代表靶區(qū)體積。

1.3.2 構(gòu)建與驗(yàn)證治療計(jì)劃質(zhì)量評(píng)估模型

目前，以機(jī)器學(xué)習(xí)為代表的人工智能已被廣泛應(yīng)用于放射治療領(lǐng)域，使治療決策更加簡(jiǎn)化、個(gè)體化和精確化，提高了治療計(jì)劃設(shè)計(jì)和質(zhì)量控制環(huán)節(jié)的自動(dòng)化程度[17-18]。集成學(xué)習(xí)作為功能強(qiáng)大的機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)之一，通過(guò)構(gòu)建組合多種不同機(jī)器學(xué)習(xí)模型從而獲得更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)結(jié)果，常用的算法策略包括Boosting、Bagging 和Stacking[19]。為探討正常組織和靶區(qū)輻射劑量之間的內(nèi)在聯(lián)系、解釋劑量參數(shù)彼此之間可能存在的線性或非線性復(fù)相關(guān)關(guān)系，本研究將收集的小規(guī)模HSRT 腦轉(zhuǎn)移瘤患者樣本集分為60%訓(xùn)練集、20%驗(yàn)證集和20%測(cè)試集，擬利用集成學(xué)習(xí)中的Bagging 算法構(gòu)建多個(gè)相互獨(dú)立的評(píng)估器形成一系列基學(xué)習(xí)器，通過(guò)選取具有代表性的特征并計(jì)算其包含的分類(lèi)信息量進(jìn)行相關(guān)的節(jié)點(diǎn)分裂，再將多個(gè)基學(xué)習(xí)器進(jìn)行對(duì)應(yīng)權(quán)重整合，使其成為一個(gè)質(zhì)量評(píng)估集群分類(lèi)學(xué)習(xí)模型，同時(shí)利用五折交叉驗(yàn)證法提高模型的泛化能力。

1.3.3 分析及優(yōu)化質(zhì)量評(píng)估模型

一個(gè)符合臨床治療標(biāo)準(zhǔn)的高質(zhì)量放射治療計(jì)劃受到靶區(qū)照射程度和正常組織壞死程度的影響。本研究參考已有HSRT 計(jì)劃質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[11]，以多因子模型為核心，利用集成學(xué)習(xí)Bagging 思想，對(duì)20 例腦轉(zhuǎn)移瘤患者的HSRT 計(jì)劃參數(shù)進(jìn)行集群分類(lèi)學(xué)習(xí)，將計(jì)劃質(zhì)量評(píng)估過(guò)程模擬為多個(gè)基學(xué)習(xí)器，經(jīng)過(guò)特征節(jié)點(diǎn)分裂、子節(jié)點(diǎn)權(quán)重分裂、放回抽樣及泛化精度等步驟完成獨(dú)立地學(xué)習(xí)和預(yù)測(cè)。集成學(xué)習(xí)模型見(jiàn)圖1。

圖1 集成學(xué)習(xí)模型

為提高模型預(yù)測(cè)精度及穩(wěn)定度，防止出現(xiàn)過(guò)擬合等情況，通過(guò)Bagging 算法集成多個(gè)決策樹(shù)，保證每個(gè)決策樹(shù)看待問(wèn)題角度不同并對(duì)模型設(shè)置進(jìn)行優(yōu)化。為避免出現(xiàn)邊際效應(yīng)，本研究針對(duì)基學(xué)習(xí)器數(shù)量從10 至1 000 設(shè)置了以10 為步長(zhǎng)的梯度進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基學(xué)習(xí)器為100 時(shí)模型精確性不再上升或有所波動(dòng)?？紤]到計(jì)算量及處理速度問(wèn)題，本模型將基學(xué)習(xí)器數(shù)量設(shè)置為100。在模型向下進(jìn)行分枝質(zhì)量衡量時(shí)，為縮小樣本真實(shí)數(shù)據(jù)與回歸結(jié)果差異，本模型采用葉子節(jié)點(diǎn)均值降低父節(jié)點(diǎn)和子節(jié)點(diǎn)之間的均方誤差，力求各個(gè)參數(shù)平方和開(kāi)方值最小；本模型中的特征分枝根據(jù)目標(biāo)問(wèn)題保證每次均分割相同的訓(xùn)練集和測(cè)試集，將隨機(jī)狀態(tài)設(shè)置為1。為提升訓(xùn)練速度調(diào)用CPU 進(jìn)行并行處理。

2 結(jié)果

基于2022 ASTRO 發(fā)表的腦轉(zhuǎn)移瘤放射治療相關(guān)指南[20]及立體定向放射治療正常組織劑量限制[21]，所有治療計(jì)劃需符合靶區(qū)滿足95%以上達(dá)到處方劑量、CI 盡可能小于1.5、R50 跌落根據(jù)靶區(qū)大小在一定范圍內(nèi)、正常組織耐受值未超標(biāo)等臨床要求。20 例患者的HSRT 計(jì)劃評(píng)估結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 20 例患者HSRT 計(jì)劃評(píng)估結(jié)果

通過(guò)將盡可能多的與計(jì)劃質(zhì)量密切相關(guān)特征提供給Bagging 模型，多次打亂特征順序，使算法反饋對(duì)預(yù)測(cè)最有用的特征列表，發(fā)現(xiàn)HSRT 計(jì)劃的各參數(shù)占比如下：V12占比為16.2%，V24.4占比為14.1%，PTVbin占比為13.7%，GI 占比為11.5%，CIPaddick占比為9.5%，V23占比為9.3%，QI 占比為8.0%，V18占比為7.1%，CIRTOG占比為6.7%，HI占比為3.8%，結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 HSRT 計(jì)劃質(zhì)量評(píng)估參數(shù)的預(yù)測(cè)結(jié)果

3 討論

傳統(tǒng)的放射治療計(jì)劃質(zhì)量評(píng)估傾向于劑量學(xué)角度，著重考察目標(biāo)靶區(qū)是否達(dá)到參考劑量標(biāo)準(zhǔn)、內(nèi)部有無(wú)冷熱點(diǎn)及適形度等單一標(biāo)準(zhǔn)。近年來(lái)，隨著研究的不斷深入，學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為，在精準(zhǔn)殺死靶區(qū)內(nèi)腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，要給予周邊正常組織更多的保護(hù)，以降低放射性損傷的發(fā)生概率。因此，從治療比的角度考察評(píng)估放射治療計(jì)劃質(zhì)量值得探討。本研究以多因子模型為核心，利用集成學(xué)習(xí)將計(jì)劃質(zhì)量評(píng)估過(guò)程模擬為多個(gè)基學(xué)習(xí)器，經(jīng)過(guò)特征節(jié)點(diǎn)分裂、子節(jié)點(diǎn)權(quán)重分裂、放回抽樣及泛化精度等步驟完成獨(dú)立學(xué)習(xí)和預(yù)測(cè)，組合預(yù)測(cè)結(jié)果確認(rèn)各個(gè)參數(shù)對(duì)計(jì)劃質(zhì)量的影響程度，探討行HSRT 的腦轉(zhuǎn)移患者腫瘤局部控制率和重要器官毒副反應(yīng)的交互關(guān)系，為實(shí)現(xiàn)優(yōu)質(zhì)的腫瘤治療比提供臨床分析數(shù)據(jù)，減少放射治療計(jì)劃設(shè)計(jì)時(shí)間，縮短腦轉(zhuǎn)移患者的等待治療周期。

通過(guò)融合不同機(jī)器學(xué)習(xí)方法，本研究提出了基于集成學(xué)習(xí)Bagging 算法的集群分類(lèi)學(xué)習(xí)模型，發(fā)現(xiàn)針對(duì)處方劑量為40 Gy 的HSRT 腦轉(zhuǎn)移患者，關(guān)注V12、V24.4、PTVbin、GI 及CIPaddick等參數(shù)利于快速、準(zhǔn)確地進(jìn)行治療計(jì)劃評(píng)估。希望本研究結(jié)果可以為放射治療計(jì)劃設(shè)計(jì)優(yōu)化指明方向，在后續(xù)臨床實(shí)踐過(guò)程中，微調(diào)對(duì)應(yīng)指標(biāo)有助于設(shè)計(jì)更符合臨床要求的放射治療計(jì)劃。當(dāng)然，本研究提出的模型也存在一定的優(yōu)化空間：首先，本研究使用的樣本數(shù)量在某種程度上可以定義為小樣本，日后需在此基礎(chǔ)之上收集更多病例擴(kuò)大樣本集；其次，由于本研究結(jié)果僅針對(duì)吸收劑量為40 Gy 的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，不具有普遍性，后續(xù)可將多種處方劑量及腫瘤類(lèi)型置于模型中，為實(shí)現(xiàn)基于大數(shù)據(jù)的自動(dòng)化放射治療質(zhì)量評(píng)估提供依據(jù)。