吳門解毒通絡(luò)外治法對克羅恩病肛瘺手術(shù)后創(chuàng)面和炎癥因子的影響

張 莉,孫薛亮,韓 娟,張兆征,文 科

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,安徽 合肥 230012;2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院肛腸科,江蘇 蘇州 215007;3.蘇州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院肛腸科,江蘇 蘇州 215007)

克羅恩病(Crohn’s disease,CD)是一種機(jī)制尚未闡明的慢性炎癥性疾病,可侵犯消化道的任何部位,目前沒有可以根治的治療方案,且隨著病程的進(jìn)展容易形成腸梗阻、腸穿孔、消化道出血以及瘺管等嚴(yán)重并發(fā)癥,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。目前,中國CD發(fā)病率呈逐年上升趨勢,已成為一個亟待解決的重大社會健康問題[2]。肛瘺是CD患者常見的肛周并發(fā)癥,同時也是CD患者預(yù)后不良的高危因素之一[3]。CD并發(fā)的肛瘺復(fù)雜程度及復(fù)發(fā)率均較高,如何盡早修復(fù)瘺管內(nèi)口處腸黏膜屏障,閉合瘺管,并長期維持瘺管的愈合是目前國內(nèi)外CD肛瘺研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)問題。近年來,中醫(yī)藥運(yùn)用辨證論治方法治療CD肛瘺顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢[4]。筆者所在科室以中醫(yī)吳門醫(yī)派理論為指導(dǎo),采用吳門解毒通絡(luò)外治法治療CD肛瘺取得了較好的臨床療效[5]。本研究在前期臨床研究[5-6]的基礎(chǔ)上,遵循國內(nèi)外指南共識,進(jìn)一步繼承吳門醫(yī)派絡(luò)病理論中解毒通絡(luò)外治法的理論與臨床經(jīng)驗(yàn),采用循證醫(yī)學(xué)的方法觀察吳門解毒通絡(luò)外治法對CD肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合及炎癥因子的影響,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) CD肛瘺的診斷參照《克羅恩病肛瘺診斷與治療的專家共識意見》[7]中的標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 濕熱蘊(yùn)結(jié)證辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)消化病診療指南》[8]及《中醫(yī)診斷學(xué)》[9]中的相關(guān)內(nèi)容制定辨證標(biāo)準(zhǔn),具備主癥2項(xiàng)及次癥1～2項(xiàng)者可診斷為該證候。主癥:①腹痛并且拒按;②大便瀉下臭穢或夾黏液或鮮血;③肛門灼熱疼痛。次癥:①口苦口黏;②胃脘痞滿;③惡心納呆;④腸鳴;⑤小便短赤;⑥舌紅、苔黃膩、脈數(shù)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合以上西醫(yī)診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn);②同意接受英夫利昔單抗聯(lián)合掛線引流手術(shù)治療,無實(shí)驗(yàn)藥物使用的禁忌,未采用其他針對腸道病變治療的藥物;③簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①膿毒敗血癥、活動性病毒性肝炎、結(jié)核等活動性感染患者;②妊娠期、哺乳期女性患者;③合并結(jié)直腸腫瘤、非CD導(dǎo)致的腸道炎癥性疾病患者;④合并有嚴(yán)重心、肺、腎基礎(chǔ)性疾病者;⑤合并有嚴(yán)重心理疾病、免疫缺陷疾病者。

1.4 一般資料 選取蘇州市中醫(yī)醫(yī)院肛腸科2021年1月至2022年12月收治的60例CD肛瘺患者,采取隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組,每組30例。觀察組30例,男18例,女12例;年齡17～55歲,平均年齡(30.70±8.32)歲;體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)(20.56±3.20)kg/m2;肛周疾病活動指數(shù)(perianal disease activity index,PDAI)(13.00±2.86)分;疾病部位分型:回結(jié)腸型14例,結(jié)腸型9例,回腸型7例;瘺管數(shù)量:1個10例,2個13例,3個及以上7例;主管Park’s分型:括約肌間型5例,經(jīng)括約肌型20例,括約肌上型3例,括約肌外型2例。對照組30例,男20例,女10例;年齡18～45歲,平均年齡(30.37±6.63)歲;BMI(20.68±2.80)kg/m2;PDAI(13.33±3.02)分;疾病部位分型:回結(jié)腸型13例,結(jié)腸型10例,回腸型7例;瘺管數(shù)量:1個13例,2個11例,3個及以上6例;主管Park’s分型:括約肌間型4例,經(jīng)括約肌型21例,括約肌上型3例,括約肌外型2例。兩組患者一般資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)蘇州市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號:2020倫研批021)。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 患者入院后在術(shù)前肛門MRI引導(dǎo)下行掛線引流手術(shù)治療,術(shù)后予以常規(guī)肛周換藥治療,并給予抗生素預(yù)防感染治療。術(shù)后第3天開始給予英夫利昔單抗(商品名為類克,瑞士齊拉格股份公司生產(chǎn),每支100 mg),按照5 mg/kg靜脈輸注誘導(dǎo)緩解。第1次使用后的第2、6周各使用1次,達(dá)到應(yīng)答后,每隔8周進(jìn)行1次維持緩解治療。

2.1.2 觀察組 在對照組治療的基礎(chǔ)上使用解毒通絡(luò)方熏洗坐浴和黃葵斂腸湯灌腸,解毒通絡(luò)方組成:苦參20 g,黃柏、紫花地丁、魚腥草各15 g,絲瓜絡(luò)、防風(fēng)各12 g,絡(luò)石藤、雞血藤各10 g。將上述中藥浸入1 000 mL冷水中浸泡30 min,然后濃煎為200 mL,加入2 000 mL溫水中囑患者坐浴,術(shù)后第2天開始,每日2次,每次15 min。黃葵斂腸湯方藥組成:黃蜀葵花、地錦草、鳳尾草各30 g,紫草、茜草炭各15 g,五倍子5 g。將上述中藥浸入1 000 mL冷水中浸泡30 min后煎煮,濃煎為100 mL,術(shù)后第2天開始,睡前保留灌腸30 min,每日1次,每次100 mL,持續(xù)治療14周。中藥均購自蘇州天靈中藥飲片有限公司。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 兩組創(chuàng)面愈合情況 包括創(chuàng)面分泌物評分、拆線時間及瘺口愈合時間。創(chuàng)面分泌物評分依據(jù)以下評分標(biāo)準(zhǔn)[10]:分泌物滲透0～4層紗布計(jì)0分;分泌物滲透4～8層紗布(含4層)計(jì)2分;分泌物濕透8～16層紗布(含8層)計(jì)4分;分泌物濕透超過16層(含16層)紗布計(jì)6分。評分越高說明分泌物越多,創(chuàng)面愈合情況越差。拆線標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《克羅恩病肛瘺診斷與治療的專家共識意見》[7]:英夫利昔單抗誘導(dǎo)緩解療程(第6周)結(jié)束,PDAI評分顯著下降,瘺管管徑變小且紅腫消退,擠壓無膿性分泌物,影像學(xué)肛周MRI檢查炎癥病灶明顯縮小。以手術(shù)日到拆線日之間的時間為拆線時間。瘺口愈合時間為手術(shù)后到創(chuàng)面愈合平整、按壓無分泌物流出的時間。

2.2.2 兩組治療前后瘺管炎癥因子水平 收集術(shù)后標(biāo)本瘺管內(nèi)壁組織及治療后第14周直腸內(nèi)口黏膜組織,應(yīng)用酶標(biāo)儀(Infinite F50)采用酶聯(lián)免疫吸附法測定腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6、IL-12、IL-23水平。

2.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《世界胃腸病組織克羅恩病肛瘺專家共識》[11]中有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)以及PDAI評分、專科醫(yī)生檢查來評定兩組臨床療效。臨床控制:創(chuàng)面愈合平整、無硬結(jié)條索及創(chuàng)面按壓無分泌物流出,PDAI評分=0;有效:部分瘺管瘺口閉合,瘺管分泌物量減少一半以上,04,臨床癥狀無改善甚至加重。

2.4 安全性檢測及不良反應(yīng) 安全性指標(biāo):生命體征(血壓、呼吸、心率、體溫)、血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、電解質(zhì)、心電圖。每次輸注英夫利昔單抗前及隨訪終點(diǎn)均檢查以上指標(biāo)。不良反應(yīng):整個研究期間從試驗(yàn)開始到隨訪結(jié)束,密切觀察兩組患者發(fā)生的不良反應(yīng),在患者的觀察表中詳細(xì)記錄不良事件的時間、處理方式與經(jīng)過。在綜合考慮合并疾病、合并用藥的基礎(chǔ)上,評價其與實(shí)驗(yàn)的相關(guān)性,并詳細(xì)記錄,并注明該病例是否繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)等情況。

3 結(jié)果

3.1 兩組創(chuàng)面愈合情況比較 兩組治療后創(chuàng)面分泌物評分均較治療前顯著減少(P<0.05),且觀察組減少程度顯著大于對照組(P<0.05)。術(shù)后14周,觀察組和對照組分別有1例及2 例患者未拆線,有7例及14例瘺管未愈合;觀察組拆線時間及瘺管愈合時間顯著少于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1、表2。

表1 兩組創(chuàng)面分泌物評分比較

表2 兩組拆線時間、瘺管愈合時間比較

3.2 兩組治療前后炎癥因子水平比較 兩組治療后TNF-α、IL-6、IL-12、IL-23水平均較治療前顯著降低(P<0.05),且觀察組降低程度較對照組更為顯著(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后炎癥因子水平比較

3.3 兩組臨床療效比較 兩組臨床療效比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),觀察組臨床療效優(yōu)于對照組。見表4。

表4 兩組臨床療效比較

3.4 兩組不良反應(yīng)情況比較 兩組患者治療過程中生命體征、血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、電解質(zhì)等均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。對照組有1例患者在輸注英夫利昔單抗過程中出現(xiàn)輕微頭暈、惡心癥狀,予以降低輸注速率后好轉(zhuǎn),未影響治療。觀察組有1例患者輸注英夫利昔單抗出現(xiàn)乏力、困倦癥狀,后自行緩解,2例患者灌腸后出現(xiàn)輕微腹部不適、肛門疼痛,對癥處理后緩解,均未影響治療。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率(3.33%vs10%)相比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.268,P=0.605)。

4 討論

CD肛瘺需要多學(xué)科綜合治療,掛線手術(shù)引流后手術(shù)創(chuàng)面如何盡快愈合,如何盡早拆除掛線,閉合瘺管,并長期維持瘺管的閉合是目前肛腸外科臨床診治迫切需要解決的問題。掛線引流手術(shù)能夠保留肛門括約肌的完整性,已經(jīng)成為CD肛瘺的首選手術(shù)方式,此種術(shù)式使瘺管引流通暢,從而限制了膿腫的形成。在充分掛線引流瘺管后,采用英夫利昔單抗治療CD肛瘺是目前國內(nèi)外指南共識推薦的療法[7,12]。CD是與免疫功能密切相關(guān)的腸道疾病,CD肛瘺能否被成功治療與腸道、瘺管內(nèi)口及瘺管炎癥反應(yīng)密切相關(guān),瘺管內(nèi)口腸道黏膜的慢性透壁性炎癥使得瘺管的分泌物、炎癥反應(yīng)持續(xù)存在無法消退,因此,為了減輕瘺管炎癥反應(yīng),中醫(yī)外治法已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于CD肛瘺的治療。有研究[4]報(bào)道,采用中藥熏洗坐浴及灌腸療法治療CD肛瘺,具有緩解疼痛、斂創(chuàng)生肌、抗炎修復(fù)等療效,但具體機(jī)制尚不明確。有研究[13]表明,炎癥細(xì)胞因子參與了肛瘺的發(fā)展和持續(xù),創(chuàng)面愈合與炎癥因子密切相關(guān)。分子生物學(xué)研究[14]表明,CD肛瘺患者的瘺管和內(nèi)口相較于非CD肛瘺而言,其存在大量的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤。在CD的疾病發(fā)展過程中,IL-6激活了核因子-κB通路,使得上皮細(xì)胞的通透性增加,從而使腸黏膜微循環(huán)發(fā)生障礙[15]。與非CD腺源性肛瘺相比較,直腸內(nèi)口及瘺管內(nèi)IL-6含量有所增加(與直腸黏膜相比)[16],IL-12含量顯著升高[17]。沿瘺管局部注射抗TNF-α單抗被證實(shí)是治療CD肛瘺有效且安全的方法[18]。IL-23是炎癥因子的一種,其作用于記憶T細(xì)胞,可以促使Th17細(xì)胞分泌IL-17,IL-17進(jìn)一步誘導(dǎo)IL-6、TNF的表達(dá),這些炎癥因子又可促進(jìn)IL-23的表達(dá),形成了對腸道黏膜損傷的惡性循環(huán)[19]。因此,筆者在本研究中通過檢測瘺管及內(nèi)口腸黏膜TNF-α、IL-6、IL-12、IL-23的水平變化情況,以期進(jìn)一步評估治療藥物的效果及可能的作用機(jī)制。

吳門醫(yī)派起源于蘇州,葉天士為吳門醫(yī)派的代表人物[20],他創(chuàng)立了溫病學(xué)說并完善了絡(luò)病理論,發(fā)揚(yáng)了“通絡(luò)法”,對后世疾病治療產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。中醫(yī)學(xué)中沒有與CD對應(yīng)的疾病名稱,近現(xiàn)代醫(yī)家多將其歸屬于“腹痛”“泄瀉”“便血”“腸癰”等范疇,但是缺乏對CD肛瘺核心病機(jī)的論述。本研究所納入的CD肛瘺患者為濕熱蘊(yùn)結(jié)證,肛周手術(shù)部位受“金刃所傷”,局部氣血不暢,形成瘀血,所以傷口局部以濕熱、熱毒、血瘀等濁邪為主。筆者團(tuán)隊(duì)在長期治療CD肛瘺的過程中,運(yùn)用吳門醫(yī)派絡(luò)病理論,總結(jié)出CD肛瘺的核心病機(jī)為“濕、熱、瘀、毒”,治以清熱利濕、通絡(luò)化瘀解毒為主,運(yùn)用解毒通絡(luò)方坐浴聯(lián)合黃葵斂腸湯灌腸來治療此病。

前期研究[5]表明,解毒通絡(luò)方中黃柏、魚腥草及紫花地丁清熱利濕、解毒通絡(luò),能夠有效控制腸道炎癥反應(yīng),苦參清熱燥濕、收澀止癢,絡(luò)石藤和防風(fēng)具有祛風(fēng)通絡(luò)止痛的療效。絲瓜絡(luò)、雞血藤祛瘀通絡(luò)、斂瘡生肌,有效縮短拆線時間,提高CD肛瘺治愈率。動物實(shí)驗(yàn)研究[21]表明,黃葵斂腸湯通過調(diào)節(jié)IL-6/STAT3通路和IL-23/IL-17炎癥軸改善潰瘍性結(jié)腸炎模型小鼠的腸道炎癥反應(yīng)。黃葵斂腸湯中,黃蜀葵花清利濕熱、消腫解毒,具有較好的抗炎、抗纖維化作用,能使三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎模型小鼠TNF-α及γ干擾素水平顯著降低,從而控制腸道的炎癥反應(yīng),改善癥狀[22]。地錦草、鳳尾草、紫草、茜草合用清熱解毒、利濕、涼血止血化瘀,地錦草、紫草及茜草均具有明顯的抗炎及調(diào)節(jié)免疫功能的作用,且研究[23]顯示鳳尾草的提取物具有明顯的抗炎及抑菌作用。五倍子澀腸止瀉、收濕斂瘡,具有止瀉、抗炎、鎮(zhèn)痛的功效。諸藥合用能夠起到清熱利濕、化瘀解毒、涼血止血之功效。

本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組的拆線時間及瘺管愈合時間短于對照組,創(chuàng)面分泌物評分低于對照組,臨床療效優(yōu)于對照組,表明解毒通絡(luò)方坐浴聯(lián)合黃葵斂腸湯灌腸治療CD肛瘺療效顯著。并且治療14周后,觀察組炎癥因子水平明顯低于對照組,提示此治療方法作用機(jī)制可能與降低瘺管及腸黏膜炎癥因子水平有關(guān)。