針灸通過調(diào)控激素水平治療原發(fā)性肥胖的作用機(jī)制綜述*

林菁菁，徐世芬，胥 琨，殷 萱

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071）

隨著現(xiàn)代社會(huì)進(jìn)步和發(fā)展，肥胖癥的發(fā)病率在近年間呈大幅上升趨勢(shì)，全球已有超20億人被確診為肥胖[1]?！吨袊扇顺睾头逝职Y預(yù)防與控制指南》認(rèn)為，體質(zhì)量指數(shù)（BMI，即體質(zhì)量/身高2）≥28 kg/m2即可診斷為肥胖。肥胖不僅僅會(huì)造成患者外表上的改變，更重要的是會(huì)影響機(jī)體內(nèi)環(huán)境，是脂肪肝、2型糖尿病、心血管疾病、卒中及多種癌癥的危險(xiǎn)因素。因此肥胖癥是目前亟需解決的公共健康問題。肥胖可以分為原發(fā)性肥胖和繼發(fā)性肥胖，其中原發(fā)性肥胖是指沒有明顯誘發(fā)因素引起的肥胖，占肥胖的大多數(shù)。針對(duì)原發(fā)性肥胖的減肥方法包括藥物、飲食、鍛煉、手術(shù)等，但它們難以堅(jiān)持，還有可能會(huì)導(dǎo)致一系列如傾倒綜合征、神經(jīng)性厭食、自殺風(fēng)險(xiǎn)增加等副作用[2]。中醫(yī)針灸在這方面表現(xiàn)出了安全、有效、無毒副作用的優(yōu)勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)，針灸可以調(diào)節(jié)體內(nèi)糖脂代謝變化，恢復(fù)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)的功能，減少脂肪堆積，達(dá)到減重效果。本文檢索了近5年來關(guān)于肥胖發(fā)病機(jī)制的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)激素系統(tǒng)的紊亂是導(dǎo)致肥胖的重要因素之一，也是未來開展針灸治療研究的一大熱點(diǎn)。因此本文將有關(guān)原發(fā)性肥胖的發(fā)病機(jī)制中激素紊亂方面以及近年來開展的針灸治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為針灸治療肥胖癥的臨床應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)，為之后開展相關(guān)機(jī)制研究提供參考。

1 瘦素、胃饑餓素和血清素是治療肥胖的切入點(diǎn)

瘦素、胃饑餓素與血清素都是通過影響下游刺鼠相關(guān)蛋白（agouti-related protein，AGRP）影響食欲進(jìn)而改變體質(zhì)量。其中瘦素與血清素可以減少AGRP表達(dá)進(jìn)而抑制食欲，使體質(zhì)量降低；而胃饑餓素可刺激AGRP表達(dá)，使得食欲提高，體質(zhì)量增加。筆者將三者共同闡述如下。

1.1 針灸對(duì)于瘦素的調(diào)控 瘦素是脂肪組織分泌的一種激素，在人體中主要起到抑制食欲的作用[3]。瘦素受體（leptin receptor，LEPR）在人體中廣泛分布并參與維持人體能量平衡，其中LEPRb亞型在能量平衡中起重要作用[4]。瘦素通過激活JAK2-STAT3通路影響人體相關(guān)代謝[5]。LEPR有3個(gè)酪氨酸殘基，但與減重效應(yīng)關(guān)系最密切的是Y1138。在JAK2蛋白被激活后，其會(huì)激活下游的LEPR以及其胞質(zhì)中的Y1138位點(diǎn)，Y1138進(jìn)而和STAT3蛋白結(jié)合產(chǎn)生后續(xù)效應(yīng)[4]。在人體激素中心下丘腦中表達(dá)LEPR的有阿黑皮素（proopiomelanocortin，POMC）AGRP/神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）神經(jīng)元。在LEPR被激活后，POMC產(chǎn)生α-黑素細(xì)胞刺激激素（melanocyte-stimulating hormones，MSH），作用于下游的黑皮質(zhì)素4受體（melanocortin 4 receptor，MC4R）產(chǎn)生厭食效應(yīng)，而MC4R被敲除的小鼠會(huì)顯示出嚴(yán)重的肥胖；AGRP/NPY神經(jīng)元的激活則會(huì)產(chǎn)生α-msh肽的拮抗劑，使食欲增加、體質(zhì)量上升[6-7]。

已有實(shí)驗(yàn)證明了針灸通過改變血液中瘦素含量治療肥胖癥的有效性和可行性[8-9]。肥胖往往伴隨了全身不同程度的瘦素抵抗，隨著肥胖的加重，瘦素抵抗明顯。針刺不僅可以減少瘦素分泌[10]，還可以增加LEPR表達(dá)[11]，提高瘦素敏感性[10-11]，使食欲下降，進(jìn)而達(dá)到減重的效果。莫燦婷等[12]針刺肥胖模型大鼠，取穴關(guān)元、中脘，以及雙側(cè)足三里、天樞、豐隆和陰陵泉，每次留針30 min，1次/d，每治療5 d休息1 d，一共治療30 d，發(fā)現(xiàn)針刺治療顯著降低了肥胖大鼠的攝食量，減輕了大鼠的體質(zhì)量及其脂肪組織的大小。其作用機(jī)制可能與針刺能夠降低血清瘦素濃度，增加下丘腦中瘦素的蛋白表達(dá)水平，促進(jìn)JAK2、STAT5蛋白的磷酸化，從而激活Leptin/JAK2/STAT5信號(hào)通路密切相關(guān)。研究結(jié)果證明了針刺可以通過調(diào)控瘦素發(fā)揮控制食欲、增加能量消耗而達(dá)到減重效果。田小慧等[11]通過建立胰島素抵抗肥胖大鼠模型，采用電針中脘、關(guān)元、足三里、豐隆穴，30 min/次，隔日1次，一共8周，發(fā)現(xiàn)電針治療可顯著降低大鼠體質(zhì)量及進(jìn)食量。其可能與電針降低下丘腦瘦素蛋白濃度，增加下丘腦LEPR濃度，提高瘦素與其受體結(jié)合率有關(guān)。萬鈺茜等[13]通過建立Y123F雄性肥胖小鼠模型，針刺中脘和雙側(cè)足三里穴，發(fā)現(xiàn)針刺可以降低體質(zhì)量，減少肝臟大小，縮小肝臟脂肪空泡。其效應(yīng)可能是針刺降低血清瘦素水平引起的。以上實(shí)驗(yàn)可說明針刺減重的效應(yīng)之一可能是提高LEPR敏感性，進(jìn)而激活瘦素相關(guān)通路發(fā)揮作用。

1.2 針灸對(duì)于胃饑餓素的調(diào)控 胃饑餓素是由胃黏膜細(xì)胞分泌[14]，可以提高食欲的一個(gè)28氨基酸的肽類激素。它需要經(jīng)過胃饑餓素o-酰基轉(zhuǎn)移酶（ghrelin O-acyltransferase，GOAT）的修飾才能激活其受體GHSR1a[15]，所以其活性很大程度受GOAT影響。胃饑餓素系統(tǒng)包括胃饑餓素、GHSR1a及GOAT。GHSR1a在下丘腦弓狀核中表達(dá)NPY和AGRP的神經(jīng)元中高度表達(dá)。胃饑餓素可以通過胃饑餓素-下丘腦途徑，提高食欲，進(jìn)而促進(jìn)人體能量平衡[16]。胃饑餓素能促進(jìn)脂質(zhì)合成和貯存，刺激攝食，減少能量消耗，最終引起體質(zhì)量增加[17]。

針灸可以通過降低機(jī)體對(duì)胃饑餓素的敏感性進(jìn)而改善肥胖癥狀。Gü?EL F等[18]通過針刺40名BMI>30 kg/m2肥胖女性的合谷、神門、足三里、內(nèi)庭和三陰交穴，發(fā)現(xiàn)針刺可以有效減重，同時(shí)血清中循環(huán)胃饑餓素水平提高，可以認(rèn)為針刺的關(guān)鍵作用之一是降低機(jī)體對(duì)于胃饑餓素的敏感性。吳曼婷[19]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也支持這一結(jié)論，針刺可升高肥胖模型大鼠血清胃饑餓素水平，降低食欲和體質(zhì)量。張榮強(qiáng)等[20]檢索針灸減重相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)并進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，針刺可以提高循環(huán)胃饑餓素水平，幫助患者進(jìn)行體質(zhì)量控制。JANG J H等[21]通過針刺C57BL/6模型小鼠足三里或曲池穴位發(fā)現(xiàn)，針刺可以顯著提升腸道轉(zhuǎn)運(yùn)速率，減少營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，再次印證這個(gè)機(jī)制可能是由于針刺上調(diào)了胃饑餓素水平，降低機(jī)體對(duì)于胃饑餓素的敏感性產(chǎn)生的。

1.3 針灸對(duì)于5-羥色胺的調(diào)控 5-羥色胺（serotonin，5-HT）是由色氨酸經(jīng)色氨酸羥化酶和芳香族氨基酸脫羧酶的轉(zhuǎn)化，形成的一種具有抑制食欲作用的激素。5-HT中可以調(diào)控中樞介導(dǎo)食欲抑制作用的是5-HT1B、5-HT2C和5-HT6亞型。它們抑制食欲的機(jī)制分別為：5-HT1B受體被激活，降低了AGRP（MC4R拮抗劑）的表達(dá)，增加了α-msh（MC4R激動(dòng)劑）水平，兩者共同導(dǎo)致MC4R激活增加，食欲被抑制；5-HT2C受體有一些直接位于POMC神經(jīng)元，其被激活直接導(dǎo)致α-msh釋放增多；而拮抗5-HT6受體會(huì)使得抑制POMC的GABA減少，也會(huì)使α-msh增多[22]。

針灸可以通過提高5-HT水平來控制體質(zhì)量。針刺可以提高腦組織中及外周5-HT水平，進(jìn)而抑制中樞食欲，增加腸道蠕動(dòng)，產(chǎn)生減肥效果[23]。研究[24-25]發(fā)現(xiàn)，針刺可以降低肥胖模型大鼠下丘腦色氨酸和5-羥吲哚乙酸濃度，增加中間產(chǎn)物5-HT濃度，抑制大鼠食欲，推測(cè)針灸可以通過5-HT途徑減少食欲，降低大鼠體質(zhì)量。RICHARDS D等[26]的臨床試驗(yàn)也支持這一結(jié)論，其運(yùn)用耳針刺激超重人群耳部神門和胃部，2次/d，共4周。結(jié)果表明，耳針刺激耳部神門和胃部可以降低受試者體質(zhì)量，抑制食物攝取。其機(jī)制可能與耳針刺激提高5-HT水平、增加胃平滑肌張力，從而抑制食欲有關(guān)。

2 胰島素、胰高血糖素樣肽1、肽YY及脂聯(lián)素是糖脂代謝的關(guān)鍵

人體內(nèi)一些重要的調(diào)節(jié)血糖的激素也可以幫助控制體質(zhì)量，下面筆者將論述胰島素、胰高血糖素樣肽1、肽YY及脂聯(lián)素是如何在控制體質(zhì)量方面發(fā)揮作用的，以及針灸對(duì)其的調(diào)節(jié)作用。

2.1 針灸對(duì)于胰島素的調(diào)控 胰島素是胰腺β細(xì)胞分泌的，在人體內(nèi)唯一具有降血糖作用的激素。其循環(huán)水平也與體脂含量成正比[27]。胰島素與瘦素一樣在人體內(nèi)廣泛表達(dá)[28]，并參與維持人體能量平衡，是參與代謝非常重要的一個(gè)因子。過去的大多數(shù)研究都聚焦于胰島素的降血糖作用。隨著科研的進(jìn)展，人們意識(shí)到它還可以減脂。經(jīng)研究，胰島素通過胰島素受體底物/磷脂酰肌醇3-激酶途徑傳播與代謝相關(guān)的信息[29]。胰島素受體底物蛋白的酪氨酸磷酸化介導(dǎo)胰島素的信號(hào)傳遞，進(jìn)而與磷脂酰肌醇3-激酶等效應(yīng)蛋白相互作用引起后續(xù)生理活動(dòng)。不同程度胰島素抵抗患者的胰島素信號(hào)傳遞途徑受損，其并不能傳遞給大腦外周已經(jīng)有足夠多能量的信號(hào)，因此機(jī)體就會(huì)一直處于正能量平衡（即攝入大于消耗的機(jī)體能量水平）而引起肥胖。此外胰島素還可能通過抑制核因子κB（nuclear factor kappa B，NFκB）途徑實(shí)現(xiàn)抗炎效果進(jìn)而抑制肥胖進(jìn)程[30]。具體而言：胰島素抑制活性氧和氧的產(chǎn)生，并在巨噬細(xì)胞內(nèi)激活I(lǐng)KKβ來磷酸化抑制劑κB，使其進(jìn)行蛋白體降解，釋放NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核，而NF-κB會(huì)刺激促炎蛋白因子如腫瘤壞死因子-α、白介素-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1和基質(zhì)金屬蛋白酶等的轉(zhuǎn)錄，加重肥胖。

沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent information regulator 1，SIRT1）可以調(diào)控NF-κB。NF-κB會(huì)促進(jìn)促炎癥因子分泌，加重肥胖。王文炎[30]通過電針肥胖模型大鼠發(fā)現(xiàn)，電針及SIRT1激動(dòng)劑都可以使大鼠血清胰島素水平降低。表明胰島素抵抗變小，機(jī)體不需要額外生成更多胰島素來滿足機(jī)體需要。如果抑制SIRT1信號(hào)則胰島素分泌水平與肥胖模型大鼠相似。此外還有許多文獻(xiàn)能夠證實(shí)這一觀點(diǎn)。黃琪等[31]電針胰島素抵抗肥胖大鼠發(fā)現(xiàn)，其可以降低血中胰島素及腫瘤壞死因子-α、白介素-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1表達(dá)水平。由于這些炎癥因子與胰島素抵抗的發(fā)生密切相關(guān)，電針可能是通過減少組織炎癥的發(fā)生進(jìn)而控制機(jī)體胰島素抵抗，最終減緩肥胖進(jìn)程。馬建華等[32]通過建立2型糖尿病肥胖大鼠模型，針刺中脘、天樞、足三里和三陰交穴位，留針30 min，1次/d，共10 d治療。結(jié)果表明大鼠Lee’s指數(shù)、脂肪濕重顯著降低，其作用機(jī)制可能與減少循環(huán)胰島素水平，降低機(jī)體胰島素抵抗有關(guān)。何軍鋒等[33]電針肥胖模型大鼠四白、天樞、足三里、內(nèi)庭穴位，發(fā)現(xiàn)大鼠體質(zhì)量、三酰甘油、極低密度脂蛋白（very-low-density lipoprotein，VLDL）下降，推測(cè)其作用機(jī)制與電針提高胰島素受體底物1表達(dá)，緩解胰島素抵抗有關(guān)。田玲等[34]使用單純性肥胖模型大鼠，采用電針曲池、中脘、關(guān)元、后三里、豐隆、三陰交，2 Hz低頻刺激，1次/d，共28次治療，發(fā)現(xiàn)電針組大鼠大網(wǎng)膜、心周、腎周脂肪質(zhì)量顯著低于模型組，推測(cè)其機(jī)制可能與降低血清中胰島素濃度有關(guān)。尹剛等[35]針刺肥胖糖尿病模型大鼠足三里、三陰交穴位，發(fā)現(xiàn)針刺組大鼠Lee’s指數(shù)下降，肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)排列清晰，脂肪細(xì)胞數(shù)量明顯變少，胰島素抵抗指數(shù)、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）下降，其作用機(jī)制可能與降低P66shc蛋白、PKCβ mRNA表達(dá)，抑制PKCβ/P66shc通路，從而改善胰島素抵抗有關(guān)。

2.2 針灸對(duì)于胰高血糖素樣肽1的調(diào)控 胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是由腸道L細(xì)胞分泌的由31個(gè)氨基酸組成的激素，且與胰高血糖素共享一個(gè)前體——胰高血糖素原。其受體在腸內(nèi)分泌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞等細(xì)胞中廣泛表達(dá)。

GLP-1的生理功能是抑制食欲及胰高血糖素分泌，促進(jìn)胰島素分泌及降低體質(zhì)量。GLP-1促進(jìn)胰島素分泌的機(jī)制為：腸L細(xì)胞會(huì)感知腸道內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)（尤其是糖和脂質(zhì)），并釋放GLP-1，從而刺激下游胰島β細(xì)胞分泌胰島素[36]。GLP-1抑制胰高血糖素分泌、降低體質(zhì)量的機(jī)制為：GLP-1可以誘導(dǎo)β細(xì)胞增殖及分泌生長抑素[37]，而生長抑素反過來又抑制胰高血糖素分泌，進(jìn)一步增強(qiáng)胰腺降血糖的能力。周圍組織中葡萄糖濃度降低時(shí)，其可以被直接消耗掉，故肝臟就無需將其轉(zhuǎn)變?yōu)橹緝?chǔ)存下來。GLP-1抑制食欲降低體質(zhì)量的機(jī)制為：外周GLP-1的分泌會(huì)影響中樞GLP-1的分泌，進(jìn)而產(chǎn)生一系列效應(yīng)——外周GLP-1結(jié)合分布在迷走神經(jīng)的GLP-1受體，使迷走神經(jīng)興奮進(jìn)而刺激位于孤束核上表達(dá)胰高血糖素原的神經(jīng)元，使中樞GLP-1分泌增多，同時(shí)中樞GLP-1進(jìn)一步與大腦弓狀核中黑皮質(zhì)素受體結(jié)合[38]，引起了隨后的食欲降低。但也有人不認(rèn)可這個(gè)機(jī)制：由于GLP-1的半衰期大約只有幾分鐘[39]，再加上體內(nèi)的二肽基肽酶4可以水解大多數(shù)GLP-1，使得可以通過神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用的GLP-1非常有限。但可以肯定的是GLP-1可以有效降低體質(zhì)量。

研究者通過查閱文獻(xiàn)驗(yàn)證了針灸可通過調(diào)控GLP-1影響體質(zhì)量的作用。LIU J M等[40]采用穴位電刺激的方法刺激肥胖大鼠足三里，發(fā)現(xiàn)大鼠食物攝入量明顯減少，體質(zhì)量和血糖降低，GLP-1水平升高，結(jié)合GLP-1的生理功能可以合理推測(cè)其是通過增加GLP-1的水平降低了大鼠的血糖和體質(zhì)量。同樣，吳曼婷[19]使用“固本培元、健脾和胃”法針刺肥胖模型大鼠也發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象。在這一過程中大鼠的內(nèi)臟脂肪質(zhì)量也顯著減輕。臨床方面，高立明等[41-42]電針治療單純性肥胖志愿者同樣印證了這一結(jié)論。他使用電針儀治療患者，1次/d，30 min/次，共7 d，發(fā)現(xiàn)針刺同樣可以增加GLP-1的敏感性來加強(qiáng)其減脂作用。FIROUZJAEI A等[43]電針治療超重/肥胖2型糖尿病患者，取穴天樞、大橫、水道、中脘和氣海，頻率為15Hz/10mA，30min/次，隔日1次，共3周，發(fā)現(xiàn)治療組患者體質(zhì)量、BMI指數(shù)、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和游離脂肪酸均改善。這種效應(yīng)可能與針刺減少了GLP-1的分泌，增加了機(jī)體敏感性有關(guān)。

2.3 針灸對(duì)于肽YY的調(diào)控 肽YY（peptide yy，PYY）是一種由36個(gè)氨基酸組成的激素，屬于“NPY家族”的一員，其成員還有胰多肽和神經(jīng)肽Y。與GLP-1相似，PYY也共同由腸L細(xì)胞合成和分泌，由二肽基肽酶4降解。其受體在下丘腦，是一種G蛋白偶聯(lián)受體，分別為Y1、Y2、Y5。PYY與Y2受體結(jié)合可以抑制食欲以及胃腸道運(yùn)動(dòng)，與Y1受體結(jié)合可以改善胰島β細(xì)胞功能[44]，進(jìn)而促進(jìn)血糖降低。其中Y2受體由381個(gè)氨基酸組成，在腦、交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)以及胃腸組織中表達(dá)，可以抑制食物攝入和小腸運(yùn)動(dòng)。PYY對(duì)于減重的有效性已經(jīng)在臨床中得到證實(shí)。TAN T M M等[45]研究表明PYY類似物緩釋制劑Y14經(jīng)皮下給藥可以有效地降低受試者體質(zhì)量。

徐斌等[46]臨床治療34例單純性肥胖患者發(fā)現(xiàn)針刺可以提高胰島素敏感性和PYY指標(biāo)，降低體質(zhì)量。除此之外LIU J M等[40]和吳曼婷[19]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也支持以上結(jié)論。結(jié)合PYY的生理作用可以推測(cè)針刺減重的作用機(jī)制之一是激活PYY通路[47-48]，改善胰島β細(xì)胞功能，降低外周血糖濃度，進(jìn)而減少脂肪囤積、降低食欲，抑制胃腸運(yùn)動(dòng)，最終減重。但可能由于樣本量太小，存在一定誤差，徐斌等[46]的實(shí)驗(yàn)中PYY與胰島β細(xì)胞功能之間的關(guān)系并不明顯，后續(xù)還需要更多證據(jù)驗(yàn)證其相關(guān)性。

2.4 針灸對(duì)于脂聯(lián)素的調(diào)控 脂聯(lián)素是主要由脂肪組織分泌的一種脂肪因子，它可以促進(jìn)糖脂代謝。脂聯(lián)素具有3種形式[49]：三聚體、六聚體及具有12～18個(gè)亞基的多聚體。其分子量越高生物活性越大。但循環(huán)中的脂聯(lián)素是以三聚體形式存在的[50]。因其受體在全身廣泛表達(dá)，所以其對(duì)于機(jī)體的糖脂代謝起著至關(guān)重要的作用。它是目前為止唯一一個(gè)與身體總脂肪量及內(nèi)臟脂肪量成反比的脂肪因子[51]。

脂聯(lián)素可以促進(jìn)機(jī)體攝取循環(huán)葡萄糖，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Glut4可以增加肌肉組織攝取葡萄糖，而此過程需要脂聯(lián)素受體信號(hào)的參與[49,52]。因此，脂聯(lián)素可以改善循環(huán)血糖濃度，進(jìn)而改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境，并增加能源物質(zhì)的利用。此外，脂聯(lián)素對(duì)于脂代謝的影響體現(xiàn)在它可以提高脂蛋白脂肪酶的活性和增加VLDL受體，抑制血清載脂蛋白-ciii（脂蛋白脂肪酶抑制劑），因而可以使血漿中的VLDL分解加快，降低TG濃度[53]，有效降低血脂。脂聯(lián)素還可以通過增強(qiáng)過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferator-activated receptor alpha，PPARα）和PGC1α的活性增加脂肪酸氧化[49]，或者通過激活A(yù)MPK信號(hào)通路[54]使脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4和脂肪酸結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)增加，進(jìn)而激活β氧化酶，增強(qiáng)脂解作用。

針灸可以有效增加機(jī)體循環(huán)脂聯(lián)素濃度從而改善肥胖狀態(tài)[55]。段浩茹等[56]電針Zucker肥胖大鼠的脾俞、胰俞、足三里、三陰交等穴位后，發(fā)現(xiàn)電針可以有效改善肌肉纖維的亂序狀態(tài)以及空腹血糖、總膽固醇、TG、LDL等糖脂代謝指標(biāo)；且與模型組比較，電針組脂聯(lián)素·PPARα·脂聯(lián)素受體1水平明顯升高。說明電針可能是通過激活脂聯(lián)素受體，進(jìn)而激活PPARα增強(qiáng)脂質(zhì)代謝。YU Z等[57]電針肥胖模型大鼠足三里、內(nèi)庭、天樞，以2 Hz和15 Hz交替頻率，持續(xù)15 min，1次/d，干預(yù)6 d休息1 d，共38 d。結(jié)果表明不同穴位組合可以控制葡萄糖抑制神經(jīng)元的活動(dòng)，因而可以增強(qiáng)其活動(dòng)，增加脂解，幫助減重。在這個(gè)過程中脂聯(lián)素濃度升高，結(jié)合脂聯(lián)素降血糖作用，可以推斷針刺減肥的作用效應(yīng)之一是增加脂聯(lián)素濃度。LIAW J J T等[58]使用電針針刺Zucker大鼠中脘、關(guān)元，發(fā)現(xiàn)脂肪組織中脂聯(lián)素水平升高，血清中脂聯(lián)素水平降低，說明肌肉組織攝取葡萄糖的能力增加，這有助于體質(zhì)量管理。

3 膽囊收縮素是重要體質(zhì)量控制因子

胃腸道中的膽囊收縮素可以抑制攝食及控制能量平衡。膽囊收縮素是由小腸黏膜神經(jīng)內(nèi)分泌Ⅰ細(xì)胞分泌的[59]，對(duì)脂質(zhì)和蛋白質(zhì)敏感的一種激素。其主要功能是可以使膽囊收縮、產(chǎn)生胰酶、減慢胃排空速度、抑制食欲[60]。膽縮素的受體有2種，分別為1型膽囊收縮素受體（cholecystokinin type 1 receptor，CCK1）和2型膽囊收縮素受體（CCK2），CCK1位于腸上皮迷走神經(jīng)元細(xì)胞中，而CCK2在胃壁細(xì)胞及中樞神經(jīng)細(xì)胞中存在，尤其是在下丘腦中高表達(dá)。膽囊收縮素抑制食欲的機(jī)制為：膽囊收縮素通過CCK1起作用，隨后迷走神經(jīng)傳入信號(hào)到下丘腦產(chǎn)生飽腹感并抑制食欲。這個(gè)過程不需要跨越血腦屏障便可起作用[59]。其減緩胃腸蠕動(dòng)的機(jī)制為：膽囊收縮素通過迷走神經(jīng)內(nèi)臟支促使胃部肌肉松弛，同時(shí)其可以收縮幽門括約肌，使胃排空速度減慢[61]。膽囊收縮素可以通過這些協(xié)同作用有效控制飲食。

針灸通過激活膽囊收縮素通路可以有效控制食欲，達(dá)到降低血脂、減少脂肪的目的[57,62]。KIM S K等[63]通過電針大鼠足三里發(fā)現(xiàn)其可以有效減少饑餓狀態(tài)大鼠在1 h內(nèi)的食物攝取量，但這個(gè)效應(yīng)在使用CCK1受體拮抗劑——氯格列美脲時(shí)抵消了。同樣，王雅媛等[64]也發(fā)現(xiàn)電針干預(yù)可以升高肥胖模型大鼠血清和腸道膽囊收縮素濃度，提高腸道推進(jìn)率，降低胃排空速率和脂肪重量，結(jié)合膽囊收縮素的功能可以推斷電針減肥的效應(yīng)之一是激活膽囊收縮素通路，減少攝食。臨床上，Gü?EL F等[18]研究也證實(shí)了這一結(jié)論。他采取的治療方案是針刺合谷、神門、足三里、內(nèi)庭、三陰交，20 min/次，2次/周，共10次。

4 小 結(jié)

肥胖的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，影響因素眾多，且各因素、機(jī)制之間又相互關(guān)聯(lián)。研究者們一直在尋找有效的減肥方法，包括服藥、手術(shù)、斷食等，但大都因?yàn)橹委熓侄伪旧泶嬖诘母弊饔枚鵁o法全面推廣，中國傳統(tǒng)針灸療法在此時(shí)顯現(xiàn)出巨大優(yōu)勢(shì)。

目前的實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)證明針灸能夠多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)全身代謝，改善機(jī)體肥胖進(jìn)程[65]，但其作用機(jī)理尚不明確，還應(yīng)該繼續(xù)深入挖掘。比如，經(jīng)證實(shí)PYY可以有效降低體質(zhì)量，但目前對(duì)于針刺通過調(diào)節(jié)PYY影響體質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)缺乏說服力，后期可以嘗試設(shè)立針刺加使用Y1、Y2、Y5阻滯劑的分組實(shí)驗(yàn)來印證針刺確實(shí)可以通過調(diào)控PYY影響體質(zhì)量。這種正證加反證相結(jié)合的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)才是未來的趨勢(shì)。并且對(duì)于針刺治療肥胖癥的機(jī)制研究還可以抓住關(guān)鍵蛋白并進(jìn)行驗(yàn)證，使得通路更加清晰。在人體激素中，對(duì)于肥胖產(chǎn)生正向影響的激素有胃饑餓素、胰島素等，而負(fù)向調(diào)節(jié)肥胖的有瘦素、血清素、脂聯(lián)素、GLP-1、膽縮素、PYY等。這些激素大多通過影響人體食欲或者糖脂代謝進(jìn)而改變機(jī)體能量穩(wěn)態(tài)，而臨床研究中也證實(shí)了針灸對(duì)于這些激素的調(diào)控作用。此外，針灸涵蓋了電針、針刺、艾灸、耳穴諸多療法，在電針治療中，不同治療參數(shù)對(duì)于人體產(chǎn)生的作用也不盡相同。因此，在接下來的研究中我們可以立足于統(tǒng)一的、規(guī)范化的治療方案并探索對(duì)于治療肥胖癥最適宜的針灸治療參數(shù)等，從而深入研究其減重的作用機(jī)制，以期推廣針刺療法、擴(kuò)大針灸治療病種并提高針灸學(xué)科競(jìng)爭(zhēng)力。