機(jī)器孵化生命，“人造子宮”時(shí)代來(lái)臨？

費(fèi)雪

2022年底，一則由“子宮工廠”EctoLife發(fā)布的8分鐘短片，曾以驚世駭俗的藍(lán)圖“世界首個(gè)人造子宮設(shè)施”，成為彼時(shí)Facebook上極具爭(zhēng)議性的話題之一，引發(fā)了全球關(guān)注。

今年9月19日至20日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 （FDA）召開為期2天的獨(dú)立顧問(wèn)會(huì)議，討論是否應(yīng)該批準(zhǔn)全球首個(gè)涉及人造子宮技術(shù)的人體臨床試驗(yàn)，這再度在世界范圍內(nèi)備受矚目。

隨后，《自然》雜志首頁(yè)以《人造子宮的人體試驗(yàn)可能很快就會(huì)啟動(dòng)》為題，發(fā)表專題報(bào)道，更將這種走向人體試驗(yàn)的技術(shù)評(píng)價(jià)為“令人興奮”。

種種動(dòng)向看來(lái)，機(jī)器化孕育生命的時(shí)代似將呼之欲出。在可預(yù)見的未來(lái)，“人造子宮”這一概念，是否真的要從科幻小說(shuō)走向現(xiàn)實(shí)生活？

技術(shù)福音不是造人

EctoLife概念片中，也門分子生物學(xué)家兼電影制片人Hashem Al-Ghaili如此刻畫人造子宮技術(shù)：75個(gè)最先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)室，每個(gè)有多達(dá)400個(gè)人造子宮，每年可以“孵化”3萬(wàn)名嬰兒。他宣稱，這樣的“流水線”，可以幫助女性解決生育的各種問(wèn)題，避免分娩之痛。

但現(xiàn)實(shí)發(fā)展卻有著截然不同的走向。人造子宮領(lǐng)域的技術(shù)先驅(qū)費(fèi)城兒童醫(yī)院（CHOP），將模擬自然子宮的根本目的指向了超早產(chǎn)兒救治。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）定義，妊娠37周之前出生為早產(chǎn)，而超早產(chǎn)兒則是指妊娠28周之前未足月出生的胎兒。鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院產(chǎn)科臨床統(tǒng)計(jì)顯示，嬰兒死亡率與出生胎齡密切相關(guān)—胎兒在子宮內(nèi)安全停留的時(shí)間越長(zhǎng)，長(zhǎng)期存活和健康的概率就越高。

28周以上的未足月兒，在大量的生命支持下，大多數(shù)可以存活；但28周以下的超早產(chǎn)兒成活率不足50%；小于24周出生，迄今則沒有幸存下來(lái)的案例。

EctoLife視頻截圖

擺脫宮腔束縛后，胎兒的手術(shù)位置也會(huì)變得靈活，手術(shù)時(shí)間也將得到延長(zhǎng)。

“人體發(fā)育就像蓋樓，超早產(chǎn)兒雖然已經(jīng)搭好了骨骼和器官的‘架子，但是心肺功能尚不完善。”鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院產(chǎn)科副主任醫(yī)師楊蕾，如此形容缺少母體支持帶來(lái)的負(fù)面影響。

一方面，雖然現(xiàn)有醫(yī)療技術(shù)可以通過(guò)機(jī)械輔助、藥物催發(fā)等方式提升呼吸功能，但挽救過(guò)程長(zhǎng)達(dá)數(shù)月，期間嬰兒仍面臨呼吸衰竭、心臟驟停等巨大風(fēng)險(xiǎn)。

另一方面，即使產(chǎn)后長(zhǎng)期存活，后續(xù)并發(fā)癥也如影隨形，且早產(chǎn)兒胎齡越小，并發(fā)癥越多。據(jù)《自然》雜志報(bào)道，瑞典一項(xiàng)對(duì)250萬(wàn)人的研究證明，78%孕28周前分娩的超早產(chǎn)兒，在成年后患有哮喘、高血壓和癲癇等疾病，而足月出生者中，此患病比例僅為37%。

此外，臨床還常見早產(chǎn)兒發(fā)生視網(wǎng)膜病變、壞死性小腸結(jié)腸炎、肺部感染等癥；更有甚者，一些認(rèn)知、行為問(wèn)題，要到孩子兩三歲后才會(huì)顯現(xiàn)。

模擬人體子宮的一大優(yōu)勢(shì)，恰好在于可以促進(jìn)心肺功能發(fā)育，降低并發(fā)疾病風(fēng)險(xiǎn)。該技術(shù)對(duì)超早產(chǎn)兒群體健康發(fā)育的潛在裨益，正是FDA專家一致公認(rèn)的“用武之地”。

在費(fèi)城兒童醫(yī)院的紀(jì)錄片中，早產(chǎn)胎羊的肺泡尚未發(fā)育完全，無(wú)法自主呼吸以維持生命。進(jìn)入人造子宮進(jìn)行體外氧合四周后，實(shí)驗(yàn)胎羊的肺泡發(fā)育明顯。

密歇根大學(xué)的“人造胎盤”裝置異曲同工，試驗(yàn)胎羊也在成功存活的16天內(nèi)，發(fā)育出了肺和大腦的功能。以體外膜肺氧合器（ECMO）替代呼吸機(jī)向肺部提供氣壓，還可以避免機(jī)械通氣對(duì)早產(chǎn)兒脆弱的肺部造成組織損傷，降低疤痕和炎癥風(fēng)險(xiǎn)引發(fā)的支氣管肺發(fā)育不良（BPD）等病癥。

給胎兒動(dòng)手術(shù)，可能嗎？

在用作新生兒重癥監(jiān)護(hù)的一種替代治療方案之外，人造子宮的另一項(xiàng)應(yīng)用前景則是胎兒體外手術(shù)。

2020年年底，在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的外科學(xué)總論實(shí)驗(yàn)室中，胸外科主任趙高峰所帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)?wèi){借一個(gè)生物袋和一臺(tái)ECMO，構(gòu)建起類似母體宮腔內(nèi)羊膜囊的環(huán)境，已成功使早產(chǎn)胎羊在體外設(shè)備中存活7天，期間各項(xiàng)發(fā)育正常。

他們的實(shí)驗(yàn)初衷，是想為患有先天性疾病、不及分娩就有流產(chǎn)危險(xiǎn)的胎兒，探索孕期手術(shù)干預(yù)的可能性。

在現(xiàn)有技術(shù)條件下，為患病胎兒做宮內(nèi)手術(shù)僅限于體表，無(wú)法打開胎兒的胸腔、腹腔等部位。但諸如先天性肺囊腺瘤等疾病，有5%的概率（每年過(guò)百病例），必須在胎中即行對(duì)畸形部位或缺陷開腔處理。

一種應(yīng)對(duì)的構(gòu)思是，短暫切開子宮而不取出胎兒，以維持母體循環(huán)為前提，通過(guò)調(diào)整胎兒在宮內(nèi)的體位，來(lái)暴露術(shù)野位置。在小切口手術(shù)完成后，縫合子宮讓胎兒繼續(xù)在母親體內(nèi)發(fā)育。

但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)了難以逾越的瓶頸：切開子宮會(huì)導(dǎo)致宮內(nèi)壓下降，調(diào)整胎位和手術(shù)動(dòng)作會(huì)導(dǎo)致羊水外溢，這都會(huì)對(duì)胎兒和母體造成不可逆的損傷；并且，胎兒在子宮羊水內(nèi)處于浮動(dòng)狀態(tài)，體位很難固定，也無(wú)形中增加了手術(shù)的難度。

面對(duì)棘手的難題，人造子宮提供了另辟蹊徑的方案—索性剪斷臍帶，讓胎兒在人工裝置中繼續(xù)生長(zhǎng)發(fā)育。如此，一來(lái)不會(huì)傷及母體健康，二來(lái)擺脫宮腔束縛后，胎兒的手術(shù)位置也會(huì)變得靈活，手術(shù)時(shí)間也將得到延長(zhǎng)。

目前，趙高峰團(tuán)隊(duì)的人造子宮胎羊體外培育實(shí)驗(yàn)，已為中國(guó)填補(bǔ)了該領(lǐng)域醫(yī)學(xué)研究的空白。但與費(fèi)城兒童醫(yī)院團(tuán)隊(duì)開發(fā)的“新生兒發(fā)育子宮外環(huán)境”（EXTEND）相比，國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕写娓纳瓶臻g。

在人造羊水的成分、恒溫的調(diào)控方式、人造子宮袋的材料等技術(shù)細(xì)節(jié)上，EXTEND都更為適應(yīng)長(zhǎng)時(shí)間研究—CHOP團(tuán)隊(duì)的早產(chǎn)胎羊活到了第28天，而國(guó)內(nèi)團(tuán)隊(duì)的人造子宮只能維持生命到一周左右。

帶來(lái)差距的根本原因是，前者裝置的ECMO供氧效率，尤其是營(yíng)養(yǎng)和排泄循環(huán)系統(tǒng)的穩(wěn)定性，實(shí)現(xiàn)了更為先進(jìn)的感染防范能力。故而，要進(jìn)行早產(chǎn)兒體外手術(shù)和保育，這條路還任重道遠(yuǎn)。

人體試驗(yàn)為時(shí)尚早

盡管“外生”之說(shuō)甚囂塵上，但FDA會(huì)議最終未能按照既定日程投票，意味著EXTEND這個(gè)目前最接近人體試驗(yàn)的方案，也仍欠缺成熟。FDA官員表示，現(xiàn)在無(wú)法確認(rèn)胎兒是否真的可以從EXTEND受益，且受益程度是否高于當(dāng)前臨床投入使用的護(hù)理方案。

難點(diǎn)之一是，這一關(guān)鍵之問(wèn)的答案，無(wú)法通過(guò)外推現(xiàn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)獲得。美國(guó)堪薩斯城兒童慈善中心新生兒醫(yī)生斯蒂芬妮·庫(kù)科拉指出，選擇羔羊作為試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，主要是因?yàn)橄嚓P(guān)發(fā)育階段的胎羊可以模擬人類在妊娠22-24周時(shí)的肺部發(fā)育情況，且可操作性較高。

美國(guó)費(fèi)城兒童醫(yī)院研究人員在2017年進(jìn)行的人造子宮實(shí)驗(yàn)中的胎羊

1997年2月，蘇格蘭愛丁堡，羅斯林研究所，克隆羊多莉向媒體開放參觀

要進(jìn)行早產(chǎn)兒體外手術(shù)和保育，這條路任重道遠(yuǎn)。

但迥異之處更多：羔羊的妊娠周期與人類并不相同，且器官發(fā)育的時(shí)間節(jié)點(diǎn)也不盡相似。即使在有共通性的可實(shí)驗(yàn)階段，胎羊的個(gè)頭也比人類胎兒要大2-3倍，并且它們的大腦發(fā)育階段與同期的人類胎兒亦不同步。

若換選其他動(dòng)物模型，結(jié)果也難臻理想—胎豬與人類胎兒的大小更為相似，但其實(shí)驗(yàn)處理難度卻比羊羔更大；非人類的靈長(zhǎng)類動(dòng)物因生理指標(biāo)與人類相似，本是臨床前試驗(yàn)的黃金動(dòng)物模型，但它們的胎兒又比人類的胎兒還要小。所以EXTEND并沒有把握，能夠在人體試驗(yàn)中復(fù)制當(dāng)下動(dòng)物試驗(yàn)獲得的成功。

而更“致命”的缺陷，則直指長(zhǎng)期培養(yǎng)技術(shù)的不足。愛荷華大學(xué)研究員愛德華·貝爾團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了2013年至2018年美國(guó)多地的病例數(shù)據(jù)集，統(tǒng)計(jì)出妊娠24周出生的超早產(chǎn)兒，在當(dāng)前臨床技術(shù)下，能存活到1歲的概率高達(dá)71.4%。這一長(zhǎng)期生存率，即便在目前已成功的人造子宮實(shí)驗(yàn)中，也根本無(wú)法企及。

10月3日，日本《朝日新聞》報(bào)道稱，沖繩某企業(yè)自2017年開始研究人造鯊魚子宮裝置，于今年成功培育出細(xì)尾燈籠鯊的幼體，并進(jìn)行了“人工分娩”。但該團(tuán)隊(duì)也承認(rèn)，人造子宮孵化出的鯊魚在放入海水箱培養(yǎng)后，幾天內(nèi)全部因產(chǎn)后無(wú)法及時(shí)適應(yīng)海水環(huán)境而死亡。

直到研究者開發(fā)出海水適應(yīng)方案，“產(chǎn)前”就讓鯊魚寶寶們?cè)谌嗽熳訉m內(nèi)逐步轉(zhuǎn)向海水環(huán)境，新一批試驗(yàn)中才有一只存活超7個(gè)月—這是該物種目前最長(zhǎng)的圈養(yǎng)紀(jì)錄。

這一研究結(jié)果說(shuō)明，較之目前單純的“孵育”目標(biāo)，要通過(guò)人造子宮實(shí)現(xiàn)胎兒出生后的存活和存續(xù)，技術(shù)層面還有更高的山峰留待攀越。

但科研的道德范疇，卻成為了橫亙?cè)谔剿鏖L(zhǎng)期培養(yǎng)方案前的一大障礙。目前，EXTEND維持胎羊存活的28天時(shí)長(zhǎng)，已經(jīng)達(dá)到了學(xué)界公認(rèn)的倫理上限，研究人員不得不終止試驗(yàn)，對(duì)這些本可繼續(xù)在人造子宮中發(fā)育的胎羊進(jìn)行安樂(lè)死處理，導(dǎo)致根本無(wú)從觀察其后續(xù)生命發(fā)展情況。

受限于此，連動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的成功性尚需要打一個(gè)大大的問(wèn)號(hào)，人體試驗(yàn)無(wú)法獲批，也就在意料之內(nèi)、情理之中。

1996年，世界上第一只體細(xì)胞克隆動(dòng)物綿羊多莉誕生，“無(wú)性繁殖”的成功預(yù)言著生物技術(shù)時(shí)代的來(lái)臨。該研究被美國(guó)《科學(xué)》雜志評(píng)為1997年世界十大科技進(jìn)步的第一項(xiàng)，但同時(shí)也遭遇了極為激烈的倫理爭(zhēng)議。

無(wú)疑，人造子宮代表著又一個(gè)巨大的轉(zhuǎn)型飛躍。但研究的走向是造福更多人，還是異化為“批發(fā)人類”的“潘多拉魔盒”，從技術(shù)發(fā)展到倫理論證，現(xiàn)在都只是個(gè)開頭。

責(zé)任編輯吳陽(yáng)煜 wyy@nfcmag.com