宮頸癌腹主動脈旁淋巴結(jié)手術(shù)分期相關(guān)問題研究進展*

呂 尤，馮煒煒，劉 華

(1.上海交通大學醫(yī)學院，上海 200025；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200025)

宮頸癌是最常見的女性生殖道惡性腫瘤，發(fā)病率在女性惡性腫瘤中位居第四[1]。全球范圍內(nèi)，宮頸癌年新發(fā)病例接近57萬例，每年有超過31萬例婦女死于宮頸癌[2]。在中國，以2018年為例，宮頸癌年新發(fā)病例約106000例，病死約47000例，約占全部女性惡性腫瘤死亡人數(shù)的4.4%，是危害我國女性健康與生命的重要疾病[1]。

2018年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)發(fā)布了全新的宮頸癌分期標準，首次把淋巴轉(zhuǎn)移納入分期，其中存在盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的為IIIc1期，存在腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的為IIIc2期。同時，根據(jù)確認淋巴轉(zhuǎn)移的方式為病理學或影像學分別在分期末尾以“p”或“r”標記?？梢娏馨娃D(zhuǎn)移情況對于宮頸癌治療方案的選擇以及對患者預后的影響十分重要。然而在現(xiàn)行臨床指南中對于臨床早期宮頸癌腹主動旁淋巴結(jié)清掃的指征、是否改善預后，局部晚期宮頸癌應用影像手段或淋巴結(jié)手術(shù)分期確診淋巴轉(zhuǎn)移的優(yōu)劣以及淋巴結(jié)分期手術(shù)對于預后的價值還不明確。因此本文針對這些臨床問題進行綜述，以期為臨床診療決策提供參考。

1 臨床早期患者腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素及行手術(shù)分期的指征

腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在早期宮頸癌患者中的整體發(fā)生率較低，約為4.7%～15.9%[3-5]。2020年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)所發(fā)布的指南對于臨床早期(Ib1、Ib2及IIa1期)患者所推薦的治療方案中，腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃均只作為一個可選項[6]。因此，具體在何種情形下應行腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃，尚無定論。

有研究總結(jié)了臨床早期宮頸癌患者腹主動脈淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率及轉(zhuǎn)移的高危因素，其中有3組基于中國人群的研究。吳小華等開展了一項納入723例宮頸癌Ib1～IIa2期(FIGO 2009分期)手術(shù)患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，腹主動脈旁淋巴結(jié)的整體轉(zhuǎn)移率為14.0%，其中Ib1、Ib2、IIa1、IIa2期轉(zhuǎn)移率分別為8.4%、11.1%、17.2%、21.7%。通過多因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡>46歲、腫瘤直徑>3.5cm、FIGO分期IIa期均與腹主動脈旁淋巴轉(zhuǎn)移存在關(guān)聯(lián)[4]。同時，他們對鱗癌患者進行了單獨分析，發(fā)現(xiàn)年齡>46歲、FIGO分期IIa期以及SCCA>6.5ng/mL與鱗癌患者腹主動脈旁淋巴轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。Du等[5]研究中共納入406例Ib期(FIGO 2009分期)宮頸癌手術(shù)患者，發(fā)現(xiàn)腹主動脈旁淋巴結(jié)的整體轉(zhuǎn)移率為4.7%，其中Ib1、Ib2期轉(zhuǎn)移率分別為3.6%、7.0%。多因素分析發(fā)現(xiàn)，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和髂總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立風險因素。Huang等[7]開展了一項納入了137例Ib～IIb期(FIGO 2009分期)患者的回顧性研究也得到了類似的結(jié)論。19例腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，18例同時伴有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。通過回歸分析也發(fā)現(xiàn)，盆腔淋巴轉(zhuǎn)移、腫瘤大小>2cm均是腹主動脈旁淋巴轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。

Matsuo等[8]也開展了一項納入了112例Ib～IIb期(FIGO 2009分期)未接受新輔助治療的宮頸癌手術(shù)患者的回顧性研究，發(fā)現(xiàn)在盆腔淋巴結(jié)不存在轉(zhuǎn)移的患者中無一例出現(xiàn)腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而髂內(nèi)動脈起始部的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及存在脈管浸潤均與腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。多因素分析中，髂總血管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、多處盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)直徑≥1cm都是腹主動脈旁淋巴轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。而在上述危險因素無一存在的情況下，腹主動脈旁淋巴轉(zhuǎn)移率為0%[8]。

Matsuo等[9]進一步對957例Ib～IIb期宮頸癌手術(shù)患者腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和復發(fā)的風險進行了分層分析。通過多因素分析發(fā)現(xiàn)，宮旁浸潤(OR=1.65)、宮頸間質(zhì)深浸潤(OR=2.61)、卵巢轉(zhuǎn)移(OR=3.10)以及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(單個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：OR=5.39，多個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：OR=33.5)是腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。分層分析進一步發(fā)現(xiàn)，當上述風險因素均不存在時腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率僅為0.9%，存在其中任一時轉(zhuǎn)移率最高可達3.7%，存在其中兩項時轉(zhuǎn)移率最高可達4.5%，存在其中三項時轉(zhuǎn)移率最高可達10%，整體呈現(xiàn)風險累積的效應。

綜上所述，對于術(shù)前評估年齡>46歲、腫瘤直徑>3.5cm、臨床分期≥IIa期的患者，術(shù)中評估髂總血管旁淋巴轉(zhuǎn)移、多處盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)直徑≥1cm、宮頸間質(zhì)深浸潤、存在卵巢轉(zhuǎn)移的患者，腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險較高，在臨床實踐中可考慮行腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)進行手術(shù)分期以明確是否轉(zhuǎn)移。清掃范圍以腸系膜下動脈水平為主，如術(shù)中高度懷疑盆腔或腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可擴大手術(shù)范圍到腎靜脈以下水平。

2 早期宮頸癌患者實施腹主動脈旁淋巴結(jié)手術(shù)分期的意義

2020年NCCN指南對于宮頸癌患者術(shù)前影像評估方式做出了新的推薦，即對于臨床分期≥Ib1期的患者均推薦行全身PET/CT檢查[6]。然而，PET/CT診斷早期宮頸癌淋巴轉(zhuǎn)移的價值仍不理想。Lin等[10]開展了一項納入212例Ib1及Ib2期(FIGO 2009分期)宮頸癌的回顧性研究，患者均在術(shù)前接受PET或PET/CT檢查，并接受了盆腔+腹主動脈旁淋巴結(jié)手術(shù)分期。研究發(fā)現(xiàn)，PET或PET/CT診斷盆腔和腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度僅為41.5%和29%。且該技術(shù)在評估淋巴轉(zhuǎn)移中的價值因病理類型不同差異較大,腺癌患者中，診斷盆腔淋巴結(jié)的敏感度僅22%，為鱗癌患者敏感度的一半(44%)。由于研究納入的腺癌患者均無腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，相關(guān)數(shù)據(jù)未能呈現(xiàn)。不難發(fā)現(xiàn)，對于早期宮頸癌患者，PET/CT診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價值不高，這為在早期宮頸癌患者中施行腹主動脈旁淋巴結(jié)手術(shù)分期提供了一定佐證。

同時，腹主動脈旁淋巴結(jié)手術(shù)分期對于早期宮頸癌患者的預后也具有一定價值。Matsuo等[9]對5620例Ib～IIb期宮頸癌手術(shù)患者的預后進行了分析，患者均通過手術(shù)或影像分期的方式明確淋巴轉(zhuǎn)移情況。研究發(fā)現(xiàn)，在術(shù)前影像及術(shù)中探查診斷腹主動脈旁淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移且未行手術(shù)分期的患者中有4.5%術(shù)后出現(xiàn)該區(qū)域的復發(fā)，而實施手術(shù)分期且病理證實無轉(zhuǎn)移的患者該區(qū)域的復發(fā)率顯著降低，僅為2.5%。

可見，在早期宮頸癌患者中實施腹主動脈旁淋巴結(jié)手術(shù)分期，能在影像分期的基礎上提供更準確的淋巴轉(zhuǎn)移情況，幫助臨床醫(yī)生更好評估病情，而且手術(shù)分期本身也能顯著改善患者預后。

3 局部晚期宮頸癌患者實施腹主動脈旁淋巴結(jié)手術(shù)分期的診斷價值

2020年NCCN指南推薦對于≥Ib1期的患者根據(jù)全身PET/CT檢查結(jié)果進行分別管理。對于影像學提示盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而腹主動脈旁淋巴結(jié)陰性的患者，推薦首選內(nèi)外照射結(jié)合的同步放療，放療野的具體范圍主要根據(jù)影像分期情況，或通過腹主動脈旁淋巴結(jié)分期手術(shù)明確該區(qū)域的淋巴轉(zhuǎn)移情況，對于存在轉(zhuǎn)移的患者行盆腔延伸野范圍的外照射[6]。然而，在局部晚期患者中，上述兩種評估方式孰優(yōu)孰劣，手術(shù)分期所適用的具體情況尚不明確。

PET/CT在2020年NCCN指南中被放在重要的位置是基于其在診斷中較高的真陽性率。多項研究對局部晚期患者淋巴分期術(shù)前PET或PET/CT診斷腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準確度進行分析，匯總可得總體真陽性率為69.8%[11-17]。同時發(fā)現(xiàn)，當PET或PET/CT提示腹主動脈旁與盆腔淋巴結(jié)均有高代謝灶時，其陽性預測價值更高。因此，對于PET或PET/CT提示腹主動脈旁淋巴結(jié)陽性的患者，無需行淋巴清掃術(shù)也可直接予以覆蓋腹主動脈旁區(qū)域的放射治療，因為即使手術(shù)也難以提供更多對于診斷有用的信息，反而增加術(shù)后并發(fā)癥的風險。

此外，在局部晚期患者中，術(shù)前PET或PET/CT未提示腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但術(shù)后病理提示陽性的比例介于8%～33%之間，多項研究的總體假陰性率為14.3%[11-17]。而當PET或PET/CT提示盆腔淋巴結(jié)有高代謝灶但腹主動脈旁淋巴結(jié)未提示高代謝病灶時，匯總多項研究提示，腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例為29.0%[11-17]，高于總體假陰性率。因此，對于PET或PET/CT提示腹主動脈旁淋巴結(jié)陰性的患者，如果僅以此作為依據(jù)不去實施該區(qū)域的淋巴結(jié)清掃術(shù)，14.3%的患者將無法獲得足夠的治療。而對于PET或PET/CT提示盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而腹主動脈旁淋巴結(jié)陰性的患者,可考慮行腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)，在病理明確是否轉(zhuǎn)移后方能更有依據(jù)地決定進一步治療方案。

Tsunoda等[18]開展的一項納入了234例局部晚期宮頸癌患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，對于影像評估淋巴結(jié)陰性的患者，接受手術(shù)分期后有高達20%的IIb期和37%的IIIb期病例病理證實腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

綜合上述研究數(shù)據(jù)可發(fā)現(xiàn)，PET/CT檢查結(jié)果可作為局部晚期宮頸癌患者是否接受腹主動脈旁淋巴結(jié)手術(shù)分期的依據(jù)。對于影像學已提示腹主動脈旁淋巴結(jié)陽性的患者，手術(shù)分期的意義不大。而對于影像學未提示該區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且盆腔淋巴結(jié)陽性的患者，手術(shù)分期可以為臨床醫(yī)生提供更為準確詳細的病情信息。

4 局部晚期宮頸癌患者實施腹主動脈旁淋巴結(jié)手術(shù)分期的預后價值

腹主動脈旁淋巴結(jié)手術(shù)分期除了診斷價值外，是否為局部晚期患者的生存帶來獲益也是一個值得探討的話題。

首先，接受腹主動脈旁淋巴結(jié)手術(shù)分期的局部晚期患者相較接受影像分期的預后整體更好。Gold等[19]開展了一項研究，納入了685例IIb～IVa期接受了手術(shù)或影像分期的宮頸癌患者，發(fā)現(xiàn)對于III期和IV期患者而言，淋巴結(jié)手術(shù)分期能明顯改善患者預后，4年無進展生存率和總生存率分別為48.9%、54.3%。但未觀察到手術(shù)分期對于IIb期患者的明確預后價值。同時，31.9%的影像分期患者發(fā)生了腹主動脈旁淋巴結(jié)區(qū)域的復發(fā)，而手術(shù)患者僅有15.1%發(fā)生該區(qū)域復發(fā)。

其次，腹主動脈旁淋巴結(jié)手術(shù)分期還能改善術(shù)后病理證實該區(qū)域不存在轉(zhuǎn)移的患者的預后。Vandeperre等[20]開展的一項納入了336例Ib2～IVa期(FIGO 2009分期)宮頸癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)分期證實腹主動脈旁淋巴結(jié)陰性的患者，2年總生存率為83%，而影像分期顯示陰性的患者2年總生存率僅為69%。該研究同時提出，手術(shù)分期提示淋巴結(jié)陰性并不能排除腹主動脈旁淋巴結(jié)復發(fā)的可能性。而手術(shù)分期提示腹主動脈旁淋巴結(jié)陽性的患者，最易發(fā)生復發(fā)的部位在盆腔及腹主動脈旁以外的區(qū)域，發(fā)生率為36%，這為手術(shù)分期指導的系統(tǒng)性全身化療提供了一定證據(jù)。

然而，現(xiàn)有的各項研究對手術(shù)分期能否改善術(shù)后病理證實腹主動脈旁淋巴結(jié)存在轉(zhuǎn)移的患者預后存在一定分歧。

Gouy等[13]對于PET/CT未提示腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的局部晚期(Ib2～IVa，F(xiàn)IGO 2009分期)患者進行了研究，入組的所有患者均接受腹腔鏡下腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)。該研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)≤5mm患者的生存曲線與無轉(zhuǎn)移患者無差異，而轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)>5mm的患者預后明顯更差。同時，單個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的生存曲線與無轉(zhuǎn)移者也無差異。由此可見，根據(jù)手術(shù)分期行腹主動脈區(qū)延伸野的放療可使轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)≤5mm的患者預后獲益。然而，對于轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)>5mm的患者，手術(shù)分期為患者帶來的預后價值仍不理想。同時，該研究也發(fā)現(xiàn)PET/CT和術(shù)后同步放化療的間隔時間和總體生存率顯著相關(guān)[13]，間隔≥45天的患者預后明顯更差。

有關(guān)手術(shù)分期對于宮頸癌局部晚期患者預后影響的研究仍在繼續(xù)，F(xiàn)rumovitz等[21]自2015年起開展了一項多中心隨機對照試驗，納入PET/CT提示盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但腹主動脈旁淋巴結(jié)陰性的局部晚期(Ib2～IVa，F(xiàn)IGO 2009分期)患者，隨機分入接受盆腔范圍同步放化療的標準治療組和接受腹腔鏡下腹主動脈旁淋巴結(jié)手術(shù)分期的實驗組。該項研究至今仍在進行，有望分析得出腹主動脈旁淋巴結(jié)手術(shù)分期在宮頸癌局部晚期患者預后中的價值。

有研究對清掃腹主動脈旁淋巴結(jié)的意義提出了不同的觀點。Lai等[22]最早于2003年開展了一項隨機對照臨床研究，共納入61例IIb～IV期宮頸癌患者,比較腹主動脈旁淋巴結(jié)手術(shù)分期與影像分期的預后差異，研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)分期患者的無進展生存率與總體生存率較影像分期患者均下降，而該研究也因此提前終止。然而，該項研究在樣本選擇上存在一定偏倚，納入的患者在腫瘤分期、腫瘤大小、組織學類型以及影像學提示盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率上均存在組間差異，且影像分期組較手術(shù)分期組接受同步放化療的比例更高。

2017年，Pomel等[23]完成的一項回顧性隊列研究得出了類似的結(jié)論。該研究共納入了187例宮頸癌局部晚期(Ib2～IVa，F(xiàn)IGO 2009分期)患者，發(fā)現(xiàn)接受手術(shù)分期的患者5年無病生存率與總體生存率較PET/CT分期患者顯著下降(49.2% vs 70.5%，63.8% vs 85.1%)。然而，該研究為回顧性研究，在病例選擇上同樣存在偏倚，所涉及到的兩組患者分別來自兩個中心，且影像分期患者接受近距離放療的比例更高。

綜合上述研究結(jié)論可知，局部晚期宮頸癌行腹主動脈旁淋巴結(jié)手術(shù)分期能夠改善淋巴陰性患者的預后。對轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)≤5mm的患者而言，手術(shù)分期也能顯著改善預后，但需確保PET/CT與放化療的間隔不超過45天。而對于轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)>5mm的患者，應注意隱匿的遠處轉(zhuǎn)移灶、復發(fā)灶的風險，可考慮對于該類患者追加全身系統(tǒng)化療。宮頸癌局部晚期患者接受手術(shù)分期的預后價值有待更多的臨床研究，特別是多中心隨機對照試驗提供更有價值的證據(jù)。

5 總 結(jié)

自2018年FIGO將淋巴轉(zhuǎn)移納入宮頸癌分期以來，宮頸癌淋巴轉(zhuǎn)移對預后以及相關(guān)治療的影響被放在了一個更重要的位置。而腹主動脈旁淋巴結(jié)作為尚未納入常規(guī)根治性手術(shù)范圍的宮頸淋巴回流區(qū)域，針對其如何制定診療方案更是值得臨床醫(yī)生探討的問題。

綜合考慮年齡、腫瘤直徑、FIGO分期、盆腔淋巴轉(zhuǎn)移情況等因素，可以幫助臨床醫(yī)生判斷腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性，從而更有效地指導決定是否開展宮頸癌根治術(shù)以及淋巴分期手術(shù)的范圍。雖然2020年NCCN指南將全身PET/CT評估放在一個很重要的位置，多項研究表明腹主動脈旁淋巴結(jié)的手術(shù)分期依然能夠?qū)τ趯m頸癌各分期患者提供更準確的淋巴轉(zhuǎn)移情況評估。此外，手術(shù)分期對各期別患者的預后均有一定價值，但應注意由手術(shù)分期所帶來的放化療延后的問題。