孕晚期血清尿酸及血清尿酸/肌酐水平與不良妊娠結(jié)局的關(guān)系研究

趙茹，韓晨，黃澤宇，王茜，胡君，葛智娟，畢艷，沈山梅，*

1.210003 江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌科

2.210003 江蘇省南京市，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科

3.214121 江蘇省無錫市，華東療養(yǎng)院健康管理科

尿酸是嘌呤核苷酸代謝的終產(chǎn)物。生理水平的血清尿酸在抗氧化、延緩認(rèn)知衰退等方面發(fā)揮積極作用［1-2］，而過高濃度的血清尿酸水平與糖尿病、心腦血管疾病等的發(fā)生相關(guān)［3-4］。不良妊娠結(jié)局是指妊娠、分娩相關(guān)并發(fā)癥對孕產(chǎn)婦和胎兒近期與遠(yuǎn)期的影響［5-6］，嚴(yán)重危害母嬰身心健康，給家庭及社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)，因此盡早識別不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素有利于及時(shí)干預(yù)、治療，促進(jìn)優(yōu)生優(yōu)育。研究表明，孕期血清尿酸代謝紊亂可參與子癇前期、妊娠期糖尿病、胎兒生長受限等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生、發(fā)展［7-8］。血清尿酸代謝紊亂可介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷，阻礙胎盤營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，影響胎兒生長發(fā)育［9-10］。血清尿酸的代謝受飲食習(xí)慣及腎臟功能等因素影響，因此，血清尿酸/肌酐可降低腎功能的干擾，更穩(wěn)定地反映機(jī)體血清尿酸水平［11］。既往研究報(bào)道，血清尿酸/肌酐在代謝綜合征、高血壓、慢性腎臟病等方面有預(yù)測作用［11-13］，然而，少有研究比較血清尿酸、血清尿酸/肌酐在不良妊娠結(jié)局中的預(yù)測價(jià)值，涉及血清尿酸/肌酐與不良妊娠結(jié)局的研究也鮮有報(bào)道。鑒于此，本研究旨在分析血清尿酸及血清尿酸/肌酐與不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性，并比較兩者對不良妊娠結(jié)局的預(yù)測能力，為降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、改善母嬰預(yù)后提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2015—2022 年于南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院常規(guī)產(chǎn)檢及生產(chǎn)的單胎活產(chǎn)孕婦743 例為研究對象。根據(jù)是否發(fā)生不良妊娠結(jié)局，將孕婦分為正常組344 例和不良結(jié)局組399 例。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并肝功能或腎功能不全者；（2）合并血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病及凝血功能障礙者；（3）合并肺臟、心臟、腫瘤及肝臟等嚴(yán)重疾病者；（4）合并胎盤位置及功能異常者；（5）患有精神病者；（6）病例數(shù)據(jù)資料記錄不全者。本研究已通過南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2019-284-01），入組對象均簽署知情同意書。

1.2 相關(guān)定義及標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 不良妊娠結(jié)局為一泛指名詞，是指妊娠、分娩相關(guān)并發(fā)癥對孕產(chǎn)婦和胎兒近期與遠(yuǎn)期的影響［5-6］，本文納入的不良妊娠結(jié)局包括：子癇前期、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、宮內(nèi)生長受限、巨大兒、低體質(zhì)量兒、大于胎齡兒、小于胎齡兒。

1.2.2 子癇前期：高血壓［收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），舒張壓≥90 mmHg，2 次測量間隔≥4 h］和蛋白尿，或無蛋白尿，但妊娠20 周后出現(xiàn)終末器官功能障礙［14］；早產(chǎn)：胎齡＜37 周時(shí)分娩［15］；低體質(zhì)量兒：出生體質(zhì)量＜2 500 g［16］；巨大兒：為出生體質(zhì)量＞4 000 g［17］；大于胎齡兒：出生體質(zhì)量≥給定胎齡的第90 百分位數(shù)［18］；小于胎齡兒：出生體質(zhì)量≤給定胎齡的第10 百分位數(shù)［19］。

1.3 數(shù)據(jù)收集

從南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集相關(guān)信息，包括孕婦年齡、BMI（臨產(chǎn)前體質(zhì)量/身高2）、月經(jīng)史、孕產(chǎn)史、既往病史、孕24～28 周葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）血糖結(jié)果及孕28～32 周血清尿酸、血脂和肝腎功能。

1.4 血清尿酸、血清尿酸/肌酐水平分層

以四分位數(shù)將血清尿酸水平分為：Q1（＜257 μmol/L）、Q2（257～359 μmol/L）、Q3（＞359 μmol/L）；以四分位數(shù)將血清尿酸/肌酐水平分為：q1（＜5.88）、q2（5.88～7.94）、q3（＞7.94）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示。采用多因素Logistic 回歸分析血清尿酸及血清尿酸/肌酐水平與不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦基線資料比較

兩組孕婦血清肌酐、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、空腹血糖、1 h 血糖、2 h 血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。不良結(jié)局組孕婦年齡、BMI、血清尿酸、血清尿酸/肌酐、三酰甘油高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組孕婦基線資料比較［M（P25，P75）］Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of pregnant women

2.2 孕婦不良妊娠結(jié)局分析

不良結(jié)局組399 例孕婦中剖宮產(chǎn)305 例（76.4%）、子癇前期107 例（26.8%）、早產(chǎn)70 例（17.5%）、宮內(nèi)生長受限29 例（7.2%）、巨大兒57 例（14.2%）、低體質(zhì)量兒26 例（6.5%）、大于胎齡兒48 例（12.0%）、小于胎齡兒34 例（8.5%）。

2.3 血清尿酸、血清尿酸/肌酐對不良妊娠結(jié)局影響的多因素Logistic 回歸分析

分別以是否發(fā)生各不良妊娠結(jié)局（賦值：是=1，否=2）為因變量，以不同四分位血清尿酸（賦值：Q1=1，Q2=2，Q3=3）、血清尿酸/肌酐（賦值：q1=1，q2=2，q3=3）為自變量進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析。校正混雜因素后結(jié)果顯示，與Q1 水平血清尿酸相比，Q3 水平時(shí)子癇前期、宮內(nèi)生長受限的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加（P＜0.05）；與q1 水平血清尿酸/肌酐相比，q2、q3 水平時(shí)子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，q3 水平時(shí)早產(chǎn)、宮內(nèi)生長受限的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，而q3 水平時(shí)巨大兒、大于胎齡兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低（P＜0.05），見表2。

2.4 血清尿酸、血清尿酸/肌酐在不同年齡亞組對子癇前期、早產(chǎn)的影響

根據(jù)孕婦的中位年齡，將孕婦分為年齡＜30 歲亞組（341 例）及年齡≥30 歲亞組（402 例）。分別以是否發(fā)生子癇前期、早產(chǎn)（賦值：是=1，否=2）為因變量，以不同四分位血清尿酸、血清尿酸/肌酐（賦值同上）為自變量對不同年齡亞組孕婦進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析。校正混雜因素后結(jié)果示，與Q1 水平血清尿酸相比，Q3 水平在兩個(gè)年齡亞組中子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均增加（P＜0.05）；與q1 水平血清尿酸/肌酐相比，q2、q3 水平在年齡≥30 歲孕婦中子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加（P＜0.05），見表3。

表3 血清尿酸、血清尿酸/肌酐在不同年齡亞組對子癇前期、早產(chǎn)的影響Table 3 Effects of serum uric acid and serum uric acid/creatinine ratio on preeclampsia and preterm birth in different age subgroups

2.5 血清尿酸、血清尿酸/肌酐在不同孕產(chǎn)次組對子癇前期、早產(chǎn)的影響

根據(jù)既往孕產(chǎn)次情況，將孕婦分為初產(chǎn)婦亞組（539例）及經(jīng)產(chǎn)婦亞組（194 例）。分別以是否發(fā)生子癇前期、早產(chǎn)（賦值同上）為因變量，以不同四分位血清尿酸、血清尿酸/肌酐（賦值同上）為自變量對不同孕產(chǎn)次亞組孕婦進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析。校正混雜因素后結(jié)果顯示，與Q1 水平血清尿酸相比，Q3 水平在初產(chǎn)婦中子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加（P＜0.05）；與q1 水平血清尿酸/肌酐相比，q2、q3 水平在初產(chǎn)婦中子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，q3 水平在初產(chǎn)婦中早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加（P＜0.05），見表4。

表4 血清尿酸、血清尿酸/肌酐在不同孕產(chǎn)次亞組對子癇前期、早產(chǎn)的影響Table 4 Effects of serum uric acid and serum uric acid/creatinine ratio on preeclampsia and preterm birth in different subgroups of pregnancies and deliveries

3 討論

尿酸是嘌呤核苷酸代謝的終產(chǎn)物，高水平血清尿酸與母嬰不良預(yù)后相關(guān)。由于妊娠期特殊的代謝狀態(tài)，血清尿酸呈動(dòng)態(tài)變化，孕早期雌激素水平升高、腎血流量和腎小球?yàn)V過率增加，促進(jìn)尿酸排泄，血清尿酸水平較孕前下降；至孕中、晚期，隨著腎臟清除尿酸的能力降低、胎盤的成熟及胎兒發(fā)育，可致血清尿酸水平逐漸回升［20-21］。由于血清尿酸水平受腎臟功能、飲食攝入等因素影響，血清尿酸/肌酐可標(biāo)準(zhǔn)化腎功能，更穩(wěn)定地反映機(jī)體尿酸水平［11］，然而血清尿酸/肌酐是否能排除飲食因素的影響，尚未見到大樣本研究報(bào)道。有研究發(fā)現(xiàn)，血清尿酸/肌酐在新生兒不良預(yù)后、非酒精性脂肪肝、慢性腎臟病等方面有預(yù)測價(jià)值，但較少涉及不良妊娠結(jié)局［13，22］。

本研究同時(shí)將血清尿酸、血清尿酸/肌酐納入分析，并比較兩者與不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)，與血清尿酸相比，血清尿酸/肌酐與更多不良妊娠結(jié)局相關(guān)，臨床工作中可重視血清尿酸/肌酐的預(yù)測作用。本研究結(jié)果顯示，高水平血清尿酸時(shí)子癇前期、宮內(nèi)生長受限的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加；高水平血清尿酸/肌酐時(shí)子癇前期、早產(chǎn)、宮內(nèi)生長受限的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，而巨大兒、大于胎齡兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低。

有研究報(bào)道，孕婦血清尿酸水平升高與子癇前期發(fā)病率的增加有相關(guān)性［23-25］，且可評估病情嚴(yán)重程度［26］，本研究結(jié)果與之一致?？赡芘c尿酸代謝紊亂引起的血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷、血管舒縮調(diào)節(jié)功能失調(diào)等有關(guān)。也有學(xué)者認(rèn)為，血清尿酸可能通過激活腺苷脫氨酶、白介素1β、腫瘤壞死因子α 和核因子κB 等炎癥因子，參與子癇前期的發(fā)生、發(fā)展［27-28］。本研究顯示，高水平血清尿酸/肌酐時(shí)早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長受限的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，提示高水平血清尿酸誘導(dǎo)的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致胎盤血流灌注減少、阻礙母胎物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，影響胎兒生長發(fā)育［29-31］。既往不乏類似研究提示高水平血清尿酸會(huì)限制胎兒生長發(fā)育，但通常只分析血清尿酸，較少涉及血清尿酸/肌酐［32］。產(chǎn)婦高齡、基礎(chǔ)疾病、多胎妊娠、胎盤功能異常等均可能影響胎兒生長發(fā)育［33-34］，因此，本研究在制訂納入標(biāo)準(zhǔn)及多因素回歸分析中，考慮到并排除以上混雜因素的影響。

目前有關(guān)孕婦血清尿酸水平與胎兒體質(zhì)量的研究尚有爭論。本研究結(jié)果顯示，孕婦高水平血清尿酸/肌酐時(shí)巨大兒、大于胎齡兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低。AKAHORI 等［35］及HAWKINS 等［36］學(xué)者發(fā)現(xiàn)，孕婦血清尿酸水平與胎兒出生體質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)，其機(jī)制可能為高水平血清尿酸導(dǎo)致胎盤對氨基酸的攝取減少。另有一項(xiàng)納入11 580名孕婦的研究報(bào)道，母體高水平血清尿酸會(huì)增加低體質(zhì)量兒、小于胎齡兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這可能與高水平血清尿酸限制胎兒生長發(fā)育有關(guān)［37］。而ROTHENBACHER等［38］并未發(fā)現(xiàn)孕婦血清尿酸與新生兒體質(zhì)量之間的關(guān)聯(lián)，可能是混雜因素及地域差異導(dǎo)致的結(jié)果偏差。

為進(jìn)一步探究血清尿酸對不良結(jié)局的影響與孕婦臨床特征的相關(guān)性，本研究根據(jù)孕婦年齡及孕產(chǎn)次進(jìn)行分組，結(jié)果顯示，在年齡≥30 歲的孕婦或初產(chǎn)婦中，血清尿酸、血清尿酸/肌酐對子癇前期的影響更大；血清尿酸/肌酐對早產(chǎn)的影響主要發(fā)生在初產(chǎn)婦中。SHEEN等［39］研究表明，年齡30～54 歲的孕婦在子癇前期和相關(guān)不良后果中所占的比例較大。有證據(jù)表明，多次剖宮產(chǎn)的孕婦更易出現(xiàn)子癇前期［26］，本研究與之不符，可能與樣本量有限有關(guān)。關(guān)于血清尿酸對子癇前期、早產(chǎn)的影響與孕婦產(chǎn)次、年齡的關(guān)系，目前相關(guān)研究甚少，仍需大量研究證實(shí)。

本研究存在一定的局限性。首先，單中心的研究對于整體人群的代表性有局限性；其次，缺乏對于孕前BMI、孕期體質(zhì)量等影響因素的分析，未能全面探究整個(gè)孕期血清尿酸的動(dòng)態(tài)變化。后續(xù)仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行綜合分析。

綜上所述，高水平血清尿酸時(shí)子癇前期、宮內(nèi)生長受限的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加；高水平血清尿酸/肌酐時(shí)子癇前期、早產(chǎn)、宮內(nèi)生長受限的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，而巨大兒、大于胎齡兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低。孕期血清尿酸及血清尿酸/肌酐水平的升高與母嬰不良妊娠結(jié)局相關(guān)，在年齡≥30 歲的孕婦或初產(chǎn)婦中更顯著，且血清尿酸/肌酐較血清尿酸能預(yù)測更多不良妊娠結(jié)局。臨床工作中，重點(diǎn)關(guān)注年齡≥30 歲的孕婦或初產(chǎn)婦的血清尿酸/肌酐水平，有利于早期預(yù)防和改善母嬰不良妊娠結(jié)局。

作者貢獻(xiàn)：趙茹查閱相關(guān)文獻(xiàn)、整理研究思路、設(shè)計(jì)研究方案、負(fù)責(zé)論文起草；韓晨、黃澤宇、王茜選取研究對象、在電子病歷系統(tǒng)中收集數(shù)據(jù)；胡君負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、表格的繪制與展示；葛智娟提出研究目標(biāo)、設(shè)計(jì)研究命題；畢艷負(fù)責(zé)研究過程的監(jiān)督管理、指導(dǎo)論文并提供資助；沈山梅負(fù)責(zé)審核研究結(jié)果，指導(dǎo)論文修改，修訂最終版本，并對論文負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。