中藥聯(lián)合方組輪替治療頑固性十二指腸潰瘍臨床研究

何柔倩，程宏輝，歐海亞，沈可峰

廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院，廣東 深圳 518000

十二指腸潰瘍（DU）是胃酸腐蝕十二指腸黏膜導(dǎo)致黏膜破損的病癥，臨床常表現(xiàn)為消化不良、上腹疼痛等癥狀，嚴(yán)重則可能引發(fā)上消化道出血、胃出口梗阻、穿孔或瘺管形成[1]。西醫(yī)治療DU 主要是抑酸處理，當(dāng)抑酸8 周仍不見好轉(zhuǎn)即可認(rèn)為是頑固性DU[2]。改善不良情緒對DU 愈合有積極影響，根除幽門螺桿菌（Hp）是治療頑固性DU 的重要手段，因?yàn)榻箲]郁怒會刺激迷走神經(jīng)引起胃酸過度分泌，感染Hp 是削弱十二指腸黏膜防御機(jī)制的重要因素，而胃酸過度分泌和黏膜屏障不足正是導(dǎo)致DU 的兩大原因[3-4]。一項(xiàng)前瞻性研究提示二聯(lián)療法（阿莫西林+雷貝拉唑）除菌率與含鉍四聯(lián)療法相比，療效相當(dāng)?shù)軠p少不良反應(yīng)[5]。中藥聯(lián)合二聯(lián)療法可以進(jìn)一步增加Hp 轉(zhuǎn)陰率[6]。針對肝郁脾虛型頑固性DU 患者，本研究使用中藥聯(lián)合方組輪替治療，即使用愈瘍方調(diào)理形氣，通過調(diào)神方調(diào)理神氣，形氣神同調(diào)、標(biāo)本兼治，止痛愈瘍的同時舒暢情緒，報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《消化系統(tǒng)常見病消化性潰瘍中醫(yī)診療指南（基層醫(yī)生版）》[7]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。以“慢性、周期性、節(jié)律性空腹時上腹痛”癥狀為主訴，服用8 周抑酸藥物后，疼痛未見明顯緩解，查胃鏡示活動期DU。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《消化性潰瘍中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》[8]中肝郁脾虛證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：胃脘、上腹脹悶、隱痛、脹痛，情志煩郁，胃納不佳，大便稀溏。次癥：反酸嘈雜，口淡乏味，倦怠乏力。舌脈：舌淡紅、苔薄白，脈弦或細(xì)、弱、遲、緩。符合主癥2 項(xiàng)及以上（前2 項(xiàng)必備）加次癥1 項(xiàng)，結(jié)合舌脈即可辨證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合以上診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～80 歲；近1 個月胃黏膜活檢組織尿素酶試驗(yàn)Hp（+）；無嚴(yán)重精神性、器質(zhì)性疾病或肝腎功能損傷；近1 個月未曾服用過試驗(yàn)內(nèi)藥物且無試驗(yàn)藥物禁忌；患者神志清晰，自愿參與并知情同意本研究。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)不能堅持按計劃服藥者、失訪者、拒絕填寫量表者；孕婦及哺乳期婦女。

1.5 一般資料選取2020 年10 月—2022 年10 月于廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院脾胃病科門診及住院部診斷為肝郁脾虛證Hp 陽性頑固性DU 患者62 例為研究對象。使用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與試驗(yàn)組各31 例。研究期間試驗(yàn)組1 例因感染新型冠狀病毒不能堅持服藥，對照組1 例失訪，予以剔除，最終試驗(yàn)組與對照組各30 例納入。對照組男16 例，女14 例；年齡28～73 歲，平均（45.77±12.58）歲；平均病程（2.53±1.23）年。試驗(yàn)組男15 例，女15 例；年齡22～64 歲，平均（43.70±11.47）歲；平均病程（2.65±1.30）年。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

2.1 對照組采用阿莫西林加雷貝拉唑治療。阿莫西林膠囊（珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司，國藥準(zhǔn)字H44021351，規(guī)格：0.25 g/粒）早、晚餐后半小時各服1 g，連續(xù)治療至第14 天后停藥。雷貝拉唑鈉腸溶片（成都迪康藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040715，規(guī)格：20 mg/片）早餐前半小時服20 mg，共治療6 周。

2.2 試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上采用中藥聯(lián)合方組輪替治療。單數(shù)日服用愈瘍方，偶數(shù)日服用調(diào)神方，2 方輪替服用，連續(xù)治療6 周。愈瘍方處方：黃芪30 g，白芍20 g，仙鶴草15 g，當(dāng)歸、桂枝、烏藥、醋延胡索、麩炒白術(shù)、茯苓、砂仁各10 g，炙甘草5 g。調(diào)神方處方：北柴胡、黃芩、黨參、法半夏、麩炒枳實(shí)、白芍、厚樸花、百合、合歡花、木香各10 g，黃連2～3 g，茯神20 g，浮小麥、炒麥芽各30 g。由康美智慧藥房中藥飲片統(tǒng)一代煎配送，每天1 劑，分早晚2 次服用。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①療效評估。治療后第5 周復(fù)查胃鏡以了解潰瘍形態(tài)變化，進(jìn)行療效評估。②中醫(yī)證候積分。分別于治療前后評估2 組中醫(yī)證候積分。主癥（脅腹脹痛，情志郁怒，納差，便溏）按無、輕、中、重分別計0、2、4、6 分；次癥（反酸嘈雜，口淡乏味，倦怠乏力）按無、輕、中、重分別計0、1、2、3 分。計算每個樣本的中醫(yī)證候積分總分，即為主癥積分與次癥積分之和。③Hp 根除率。治療后第5 周內(nèi)鏡下取胃竇組織2 塊行尿素酶試驗(yàn)，若試劑由黃轉(zhuǎn)紅，說明pH 值升高，檢測結(jié)果為陽性，反之為陰性。④不良反應(yīng)。試驗(yàn)過程記錄2 組有無過敏、頭暈、惡心等不良反應(yīng)。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2 組間比較采用成組t檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)參考《消化性潰瘍中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見（2017 年）》[9]擬定。臨床治愈：潰瘍疤痕愈合或無痕跡愈合；顯效：潰瘍達(dá)H2 期；有效：潰瘍達(dá)H1 期；無效：內(nèi)鏡檢查無好轉(zhuǎn)者。愈顯率=（治愈+顯效）例數(shù)/總例數(shù)×100%；總有效率=（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組胃鏡療效比較見表1。治療后，試驗(yàn)組愈顯率83.33%，高于對照組56.67%（P＜0.05）。治療后，試驗(yàn)組總有效率96.67%，對照組總有效率93.33%，2 組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 2 組胃鏡療效比較例

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較見表2。治療前，2 組各項(xiàng)中醫(yī)證積分及總積分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，試驗(yàn)組各項(xiàng)中醫(yī)證候積分及總積分均降低（P＜0.05），對照組脅腹脹痛、情志郁怒、納差、便溏、反酸嘈雜等中醫(yī)證候積分及總積分均降低（P＜0.05），且試驗(yàn)組各項(xiàng)中醫(yī)證候積分及總積分低于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）分（%）

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）分（%）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

組 別對照組試驗(yàn)組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)30 30 30 30脅腹脹痛4.33±1.49 1.60±1.22①4.67±1.42 0.67±0.96①②情志郁怒4.60±1.67 2.93±1.55①4.47±1.63 0.87±1.14①②納差3.20±2.27 2.27±2.01①2.33±1.83 0.87±1.25①②便溏3.00±1.95 2.53±1.48①3.07±2.08 0.87±1.37①②反酸嘈雜1.93±1.14 0.40±0.62①1.93±0.69 0.07±0.25①②口淡乏味1.57±1.10 1.50±1.10 1.50±0.90 0.40±0.56①②倦怠乏力1.23±1.04 1.20±1.10 1.40±0.97 0.33±0.48①②總積分19.87±4.78 12.19±4.47①19.37±3.55 4.06±2.08①②

4.4 2 組Hp 根除率及不良反應(yīng)發(fā)生率比較見表3。2 組Hp 根除率、不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 2 組Hp 根除率及不良反應(yīng)發(fā)生率比較例（%）

5 討論

DU 病變以十二指腸球部為主，黏膜破損通常僅累及黏膜下層，易愈合、惡變少，但容易伴發(fā)以黑便為主的出血，Hp 慢性感染、患有胃泌素瘤、持續(xù)精神刺激、長期使用煙酒及非甾體類抗炎藥都會增加頑固不愈的概率[3，10]。DU 歸屬于中醫(yī)學(xué)胃脘痛、胃痞病、泛酸范疇。病因涉及起居、飲食、情志等[8]。若素體脾虛，勞倦傷身，久病藥毒損傷脾胃導(dǎo)致氣虛失運(yùn)、陽虛失養(yǎng)，會引起胃脘疼痛。本研究患者為肝郁脾虛證，一需強(qiáng)調(diào)健脾，DU 典型癥狀為規(guī)律性空腹痛，饑痛為典型中虛表現(xiàn)；二需強(qiáng)調(diào)疏肝，因肝木橫逆，疏泄失司，胃酸犯溢；且肝克脾，肝氣異常會導(dǎo)致脾病。DU 虛實(shí)夾雜，在Hp 無癥狀感染時以虛為主，當(dāng)邪氣久羈，氣郁化熱，熱盛肉腐，熱毒入血時則引發(fā)出血，此時DU 偏向于實(shí)證。邪之所湊，其氣必虛，Hp 在脾胃虛弱時侵入定植，通過自身的免疫逃逸機(jī)制長期與機(jī)體共存，具有伏邪的特點(diǎn)[11]。少陽為伏邪轉(zhuǎn)出的樞紐，且“少陽之勝，熱客于胃，煩心心痛，目赤欲嘔，嘔酸善饑”[12]，少陽與DU 癥狀關(guān)系密切，為阻斷伏邪化熱，促進(jìn)Hp 轉(zhuǎn)出，需要清解少陽。本研究調(diào)神方為小柴胡湯合四逆散的加減方，能助Hp 轉(zhuǎn)出少陽，方中黃芩、黃連、半夏、甘草、仙鶴草已被證實(shí)有殺滅Hp 的功效[13]。另添入厚樸、合歡花等疏肝解郁的藥物。愈瘍方為黃芪建中湯的變方，加入了烏藥、延胡索以理氣止痛，仙鶴草預(yù)防出血、補(bǔ)虛。在聯(lián)合方組中，愈瘍方重在調(diào)理形質(zhì)的問題。形氣神同調(diào)是愈瘍方與調(diào)神方結(jié)合的理論基礎(chǔ)?！吧瘛豹M義上是精神活動狀態(tài)，“氣”的內(nèi)涵包括人體精微物質(zhì)、以及新陳代謝在內(nèi)的功能實(shí)現(xiàn)。神馭氣，《素問》有“蒼天之氣清凈，則志意治，順之則陽氣固”的記載，當(dāng)情緒安定時，機(jī)體功能運(yùn)轉(zhuǎn)良好；氣化神，《素問》同樣提到“陽氣者，精則養(yǎng)神”，當(dāng)氣充足的時候，神也能得到滋養(yǎng)；《黃帝內(nèi)經(jīng)》中提到“氣合而有形”“形氣外內(nèi)之相應(yīng)”，可知?dú)鈺绊懙叫巫?，功能與形態(tài)具有一致性。

聯(lián)合方組含義為治療選用2 首或以上方劑，按一定順序循環(huán)服用，實(shí)質(zhì)體現(xiàn)了對疾病中有規(guī)律可循的復(fù)雜矛盾進(jìn)行統(tǒng)籌兼顧的思想。中醫(yī)傳統(tǒng)上絕大多數(shù)用單方治療，單方可以應(yīng)對病程較短、病機(jī)簡單、病位較少的情況。當(dāng)病程遷延，病位轉(zhuǎn)變，內(nèi)生他邪的時候，需要標(biāo)本同治。如民間“早金匱，晚六味”，葉天士“早補(bǔ)腎，晚健脾”，陳士鐸要求病人交替服虛勞湯、殺蟲神丹和六味湯來治療癆病[14]，都是聯(lián)合方組的表現(xiàn)形式，現(xiàn)山西門氏將這一方法運(yùn)用較廣。愈瘍方和調(diào)神方屬于日交替換方，從藥物動力學(xué)來看，前1 天的方藥改變了腸道菌群、神經(jīng)遞質(zhì)等[15]，從而調(diào)整了人體體質(zhì)狀態(tài)，而人體體質(zhì)狀態(tài)改變可促進(jìn)第2 天的另一種方藥吸收率[16]。潰瘍?yōu)椤靶尾　?，不良情緒為“神病”，各種不典型的消化癥狀為“氣病”，中藥聯(lián)合方組交替內(nèi)服，統(tǒng)籌兼顧，無論是形、神、氣各層次都具有明確的療效。

本研究結(jié)果顯示，治療后，試驗(yàn)組各項(xiàng)中醫(yī)證候積分均低于對照組，提示中藥聯(lián)合方組輪替治療可促進(jìn)潰瘍愈合、改善肝郁脾虛癥狀。減少酸分泌對于脅腹脹痛、便溏、反酸嘈雜有直接有益影響，而改善情志與胃納方面，考慮是主要癥狀好轉(zhuǎn)的間接影響導(dǎo)致。此外，試驗(yàn)組愈顯率高于對照組，說明中藥聯(lián)合方組輪替治療可提高療效。本研究的不足之處為因中藥劑型限制，不能對受試者施盲；試驗(yàn)樣本較少，需要擴(kuò)大樣本量以明確試驗(yàn)組是否具有殺滅Hp 優(yōu)勢。

綜上，中藥聯(lián)合方組輪替治療頑固性DU，在潰瘍愈合質(zhì)量、中醫(yī)癥狀改善方面均有較明顯優(yōu)勢，在Hp 轉(zhuǎn)陰方面有潛在優(yōu)勢，建議后期采用多中心、大樣本、長時間的研究，為臨床推廣奠定堅固的研究基礎(chǔ)。