帕博利珠單抗致不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

曹如冰 唐 婧 艾 超

清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院 清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院藥學(xué)部，北京 102218

腫瘤微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)境。近年來，隨著腫瘤微環(huán)境的深入研究，免疫治療已成為有效治療腫瘤的新方法，其中程序性死亡1（programmed cell death protein 1，PD-1）已成為腫瘤治療中廣泛應(yīng)用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitions，ICIs）之一[1]。帕博利珠單抗是美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的用于治療多種惡性腫瘤的抗PD-1抗體，值得注意的是，患者在治療中廣泛受益的同時(shí)，帕博利珠單抗還會(huì)因免疫系統(tǒng)的非特異性激活而產(chǎn)生離散毒性導(dǎo)致相應(yīng)器官出現(xiàn)炎性癥狀[2]。帕博利珠單抗上市時(shí)間不長，臨床使用經(jīng)驗(yàn)有限，對其安全性缺乏認(rèn)識(shí)，臨床報(bào)道的不良反應(yīng)（adverse reaction，ADR）時(shí)有發(fā)生。本研究對帕博利珠單抗所致ADR個(gè)案報(bào)道進(jìn)行分析，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索CNKI、萬方、維普、PubMed、Embase、ScienceDirect等數(shù)據(jù)庫，以題目、主題、摘要中含有“帕博利珠單抗”“不良反應(yīng)”“例”“Pabrolizumab”“Adverse reaction”“Case”等進(jìn)行檢索。收集有關(guān)帕博利珠單抗致ADR的國內(nèi)外公開發(fā)表的文獻(xiàn)個(gè)案報(bào)道。檢索時(shí)間為建庫至2023年3月15日。

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①ADR診斷明確且被作者判定為與帕博利珠單抗有關(guān)；②原發(fā)疾病、不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間、帕博利珠單抗的用藥情況及轉(zhuǎn)歸等臨床資料相對完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②綜述文獻(xiàn)；③病例記載不完整的文獻(xiàn)。

1.2 研究方法

采用回顧性研究方法，提取文獻(xiàn)中的有效信息，包括患者的性別、年齡、原患疾病、用法劑量、臨床表現(xiàn)、ADR發(fā)生時(shí)間、累及系統(tǒng)、處置、預(yù)后和轉(zhuǎn)歸等，通過Excel進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

共篩選出帕博利珠單抗導(dǎo)致ADR病例報(bào)道171篇，共計(jì)189例病例。

2.1 患者基本情況

篩選出的患者中，男117例（61.90%），女72例（38.10%），年齡21～89歲，平均年齡（66.83±12.19）歲，中位數(shù)68歲，其中60～79歲的患者123例（65.08%），占比最高，見圖1。

圖1 患者年齡分布圖

2.2 原患疾病分布

原患疾病排名較前的為肺癌75例（39.68%），黑色素瘤48例（25.40%），見圖2。

圖2 患者原患疾病分布圖

2.3 用量及ADR發(fā)生時(shí)間

說明書推薦劑量為200 mg，q21 d或400 mg，q42 d。經(jīng)統(tǒng)計(jì)用藥方案中：104例200 mg，q21 d；34例2 mg/kg，q21 d；34例患者采用聯(lián)合用藥；6例100 mg，q21 d；1例100 mg，q14 d；1例10 mg/kg，q14 d；1例10 mg/kg，q21 d；1例120 mg，q21 d；1例140 mg，q21 d；1例200 mg，q28 d；1例1.3 mg/kg，q21 d；1例240 mg，q21 d；1例2 mg/kg，q14 d；1例3 mg/kg，q21 d；1例400 mg，q21 d。

2.4 致ADR的發(fā)生時(shí)間分布

ADR發(fā)生時(shí)間為給藥后5 h至給藥后798 d，其中給藥后21 d內(nèi)42例患者（22.22%）和給藥后42～63 d內(nèi)35例患者（18.52%）ADR發(fā)生頻率較高，見圖3。

圖3 帕博利珠單抗致ADR的發(fā)生時(shí)間分布圖

2.5 致ADR累及系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)、治療與轉(zhuǎn)歸

帕博利珠單抗致ADR累及神經(jīng)系統(tǒng)（49例次，占20.25%），其次為呼吸系統(tǒng)（42例次，占17.36%），見表1。

表1 189例患者發(fā)生ADR累及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

上述ADR報(bào)告中，均給予對癥處理。157例好轉(zhuǎn)，其中150例好轉(zhuǎn)，6例部分好轉(zhuǎn)，1例不排除遺留永久性損傷可能；32例（16.93%）死亡患者中，有11例因病情進(jìn)展死亡，16例死亡，2例惡化，2例好轉(zhuǎn)后死于疾病進(jìn)展，1例拒絕進(jìn)一步治療，死亡。見表2。

3 討論

本研究收集到的189例患者男性居多，可能是由于肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等腫瘤在男性中的發(fā)病率較高，抗腫瘤藥物使用概率也相應(yīng)較高；從發(fā)生ADR的年齡分布來看，60～79歲的患者較多（123例），可能與上述疾病在此年齡段高發(fā)有關(guān)。帕博利珠單抗引起ADR的時(shí)間最早為輸注后5 h[3]，最晚為首次用藥后798 d[4]。ADR在首次用藥6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的比例為85.19%，與其他ICIs ADR多發(fā)生時(shí)間相一致[5]。本研究中帕博利珠單抗ADR表現(xiàn)以神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)為主。

文獻(xiàn)報(bào)道免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)毒性不常見，接受抗PD-1抗體的患者發(fā)生率為6.1%，通常出現(xiàn)在開始治療的6周內(nèi)（范圍為2～12周）[6]，但本研究中1例患者在用藥后10 d出現(xiàn)重癥肌無力[7]，1例患者在用藥后121 d出現(xiàn)重癥肌無力，免疫介導(dǎo)性結(jié)腸炎[8]。其治療多建議暫停使用帕博利珠單抗，視情況給予對癥治療。本研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)ADR的患者死亡率高達(dá)26.53%，這進(jìn)一步提示了早期識(shí)別和治療這種ADR的重要性。

呼吸系統(tǒng)ADR的高危人群通常為非小細(xì)胞肺癌患者和既往存在慢性肺部疾病的患者[9]，但本研究顯示6例黑色素瘤[10-13]、2例經(jīng)典霍奇金淋巴瘤[14]、1例鼻咽癌[15]、1例結(jié)直腸癌[16]，1例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤[14]、1例尿路上皮癌[17]均出現(xiàn)了呼吸系統(tǒng)的ADR，同時(shí)研究顯示發(fā)生呼吸系統(tǒng)ADR的患者病死率為21.43%，提示臨床應(yīng)重視呼吸系統(tǒng)ADR的發(fā)生，以及對非高?；颊哌M(jìn)行監(jiān)測判斷。

據(jù)調(diào)查，ADR中皮膚反應(yīng)的死亡率（6例）與心血管系統(tǒng)的死亡率（6例）均較高。可給予抗感染，糖皮質(zhì)激素，心包穿刺等對癥治療措施，但由于ADR較嚴(yán)重，病情進(jìn)展較迅速，易造成嚴(yán)重后果。提示應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注ADR信號(hào)，早期完善相關(guān)檢查。

研究中尚無速發(fā)型嚴(yán)重ADR的病例，但在給藥初期仍要加強(qiáng)觀察，注意患者的病情變化。此外，急性冠狀動(dòng)脈綜合征、干性壞疽、胸腔積液、全血細(xì)胞減少、純紅細(xì)胞增生癥等ADR均未在藥物的說明書、臨床研究報(bào)道中提及。這些ADR雖發(fā)生率可能不高，亦可能為疾病進(jìn)展引起的臨床表現(xiàn)，但因其造成的臨床后果較嚴(yán)重，因此需要在臨床中應(yīng)給予充分重視。

綜上，帕博利珠單抗在治療腫瘤的同時(shí)可損害全身多個(gè)系統(tǒng)，ADR潛伏期長，因此在帕博利珠單抗使用過程中以及停用后較長一段時(shí)間內(nèi)，醫(yī)務(wù)人員都應(yīng)高度警惕，建立多學(xué)科共同治療模式，密切觀察用藥后的反應(yīng)，定期進(jìn)行常規(guī)檢查，及時(shí)識(shí)別和發(fā)現(xiàn)ADR的早期信號(hào)，確保患者用藥安全。