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    以抗炎為潛在靶點(diǎn)的治療糖尿病腎病的新藥研究進(jìn)展

    2023-12-15 21:34:48史小飛向科發(fā)張慧敏海軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)系第一附屬醫(yī)院臨床研究中心上海200433
    藥學(xué)實(shí)踐雜志 2023年10期
    關(guān)鍵詞:趨化因子激動(dòng)劑抗炎

    史小飛,陳 弋,向科發(fā),張慧敏,高 越,劉 霞 (海軍軍醫(yī)大學(xué):.藥學(xué)系;.第一附屬醫(yī)院臨床研究中心,上海 200433)

    0 前言

    糖尿病已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問(wèn)題。根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)2021 年最新數(shù)據(jù),糖尿病已成為影響全球5.37 億人的健康負(fù)擔(dān),預(yù)計(jì)到2045 年,這一數(shù)字將增加到7.83 億[1]。糖尿病腎?。―N)是糖尿病最重要的微血管并發(fā)癥之一,是指由糖尿病所致的慢性腎臟疾病。目前,DN 的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療方法是腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAS)的抑制劑,包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素II 受體阻滯劑(ARB)[2]。ACEI 和ARB 在減緩DN 的進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用,它們可以降低尿蛋白水平,降低血壓,減緩DN 進(jìn)展。但是,長(zhǎng)期使用RAS 抑制劑會(huì)帶來(lái)很多副作用,如高鉀血癥、低血壓、降低腎小球?yàn)V過(guò)率和腎血流量[3]。因此,迫切需要其他可用于阻止DN 進(jìn)展的藥物。

    DN 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不明確,以往的研究成果提示代謝紊亂、炎性反應(yīng)機(jī)制、氧化應(yīng)激、血流動(dòng)力學(xué)改變、細(xì)胞因子、遺傳因素及自噬等多種因素導(dǎo)致DN 的發(fā)生與發(fā)展。近期研究表明,炎癥似乎是DN 的主要發(fā)病機(jī)制,調(diào)節(jié)炎癥可作為治療DN 新的方向和熱點(diǎn)。炎癥與DN 的發(fā)生和發(fā)展之間的關(guān)系涉及復(fù)雜的分子網(wǎng)絡(luò)和過(guò)程,主要是促炎途徑增強(qiáng)。其中,比較重要的促炎分子和途徑包括:趨化因子,如CCL2、CX3CL1 和CCL5;黏附分子,如細(xì)胞間黏附分子1(ICAM1),血管細(xì)胞黏附蛋白1(VCAM-1)和血管黏附蛋白1(VAP-1);轉(zhuǎn)錄因子,如核因子κB(NFκB),核因子紅血球2 相關(guān)因子2(Nrf2);Janus 激酶(JAK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)通路。因此,本綜述重點(diǎn)闡述這些促炎分子在DN 中的作用和相應(yīng)靶向藥物的研究進(jìn)展[4],并簡(jiǎn)單介紹對(duì)DN具有抗炎作用的糖尿病新型藥物。

    1 對(duì)DN 具有抗炎作用的潛在新藥

    1.1 趨化因子靶向抑制劑

    趨化因子及其受體在細(xì)胞遷移的募集中起關(guān)鍵作用。根據(jù)它們的N 端半胱氨酸基序,可將它們大致分為4 個(gè)亞家族(CC、C、CXC 和CX3C 家族)[5]。趨化因子根據(jù)功能可被定義為“穩(wěn)態(tài)”趨化因子和“炎癥”趨化因子。穩(wěn)態(tài)趨化因子是組成型分泌的,主要參與淋巴細(xì)胞的運(yùn)輸。炎癥趨化因子與促炎機(jī)制相關(guān),誘導(dǎo)白細(xì)胞募集到受損組織[6]。趨化因子與DN 密切相關(guān)。當(dāng)暴露于DN 的炎性環(huán)境中,間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過(guò)釋放趨化因子來(lái)調(diào)節(jié)局部和全身性先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)[7]。

    最重要的CC 趨化因子家族是CCL2,也稱為巨噬細(xì)胞趨化因子1(MCP-1),它對(duì)細(xì)胞遷移、增殖和分化具有直接的信號(hào)傳導(dǎo)作用。同時(shí),CCL2還可以反映DN 中腎小管損傷和腎臟炎癥水平[8]。CCL2 和趨化因子受體2(CCR2)結(jié)合,驅(qū)動(dòng)T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞向腎臟的募集,促進(jìn)DN 發(fā)生與發(fā)展[9],抑制CCR2-CCL2 軸可以改善該疾病,提示抑制CCR2-CCL2 軸可作為腎臟炎性疾病治療的新策略。CCL2 抑制劑丹參聚乙二醇似乎是治療DN 的最有前途的抗炎藥物[10]。在II 期臨床試驗(yàn)中,丹參聚乙二醇可以改善尿白蛋白肌酐比(UACR)和糖化血紅蛋白(HbA1c)。重要的是,在停止治療的4 周和8 周后,其對(duì)蛋白尿和血糖控制的有益作用仍然保持,表明阻斷CCL2-CCR2 信號(hào)具有持續(xù)的益處[11]。

    1.2 黏附分子抑制劑

    內(nèi)皮黏附分子ICAM1、VCAM-1 和VAP-1 的表達(dá)在DN 患者中明顯增加,并且與疾病嚴(yán)重程度關(guān)系緊密[12]。由于這些分子在白細(xì)胞與內(nèi)皮的黏附中起著重要作用,抑制這些分子可能會(huì)干擾白細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn),從而減輕DN 的炎癥。

    ICAM1 是一種細(xì)胞表面糖蛋白,在免疫系統(tǒng)的內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞中表達(dá)。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),與非糖尿病大鼠相比,鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的大鼠血清和尿中ICAM1 水平升高,且ICAM1 的升高與尿白蛋白排泄率的升高相平行[13]。此外,還有證據(jù)表明,ICAM1 在T2DMdb/db小鼠的腎小球和腎小管上皮細(xì)胞中也呈現(xiàn)過(guò)表達(dá)[14],其機(jī)制可能是在患有高血糖癥的糖尿病患者中,細(xì)胞核中ICAM1 基因的轉(zhuǎn)錄增加,內(nèi)皮細(xì)胞表面ICAM1 基因的表達(dá)上調(diào)。ICAM1 與LFA-1 的結(jié)合活性增加,血液中更多的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)移到腎小球和腎單位的腎小管周圍毛細(xì)血管中,從而發(fā)生腎小球和腎小管的損傷,引起尿液中蛋白質(zhì)排泄率的增加。

    VCAM1 也稱CD106,是在多種病理?xiàng)l件下(包括動(dòng)脈粥樣硬化和DN)活化的內(nèi)皮中表達(dá)的跨膜糖蛋白。VCAM1 與α4β1 整合素結(jié)合,后者在淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞上表達(dá)。隨著血清中VCAM1 水平的升高,腎臟濾過(guò)功能下降,尿白蛋白排泄水平也逐漸升高[15]。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)患有2 型糖尿病的患者血清中VCAM-1 的水平顯著升高,且與蛋白尿的程度密切相關(guān)[16]。這一發(fā)現(xiàn)也在其他2 型糖尿病患者得到證實(shí),其中VCAM-1的基線水平不僅與蛋白尿相關(guān),而且與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加也相關(guān)[15]。

    炎癥還可以誘導(dǎo)VAP-1 的過(guò)表達(dá)[17]。除了促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞之間的相互作用外,VAP-1 還可以觸發(fā)其他內(nèi)皮黏附分子的合成,如ICAM-1 和E-選擇素,并通過(guò)過(guò)氧化氫的生成激活炎癥信號(hào)通路,包 括MAPK 和NF-κB 通 路[18]。ALBUM 的II 期臨床試驗(yàn)采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的方法,將125 名參與者被隨機(jī)分配接受VAP-1 抑制劑ASP8232(n=64)或安慰劑(n=61),給藥12 周。結(jié)果發(fā)現(xiàn),ASP8232 對(duì)DN 有良好的療效,具體表現(xiàn)為DN 患者的蛋白尿減少、腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)下降減緩[19]。

    1.3 轉(zhuǎn)錄因子靶向抑制劑

    由于轉(zhuǎn)錄因子可以激活炎癥通路,因此抑制轉(zhuǎn)錄因子治療DN 是另一種新的抗炎方法。幾種轉(zhuǎn)錄因子,例如上游刺激因子1、2,激活蛋白1,NFκB,cAMP-反應(yīng)元件結(jié)合蛋白,活化的T 細(xì)胞核因子和刺激蛋白1 可在高血糖環(huán)境中被激活。這些轉(zhuǎn)錄因子與炎癥和細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)量有關(guān)[20]。在這些轉(zhuǎn)錄因子中,NF-κB 在DN 的發(fā)病機(jī)理中最為重要。在DN 疾病中,蛋白尿本身是NF-κB 的重要激活劑,并且是腎小管細(xì)胞重要的炎癥刺激[21]。NFκB 結(jié)合在DN 發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用的幾個(gè)基因的啟動(dòng)子區(qū)域,例如編碼TGF-β1,AKR1B1(醛酮還原酶家族1、成員B1),CCL2 和ICAM1[22]。噻唑烷二酮類[23],1,25-二羥基維生素D3[24],小檗堿[25]和全反式維甲酸[26]等多種藥物抑制NF-κB 活化,可改善DN,提示NF-κB 可作為DN 的治療靶標(biāo)。

    Nrf2 可調(diào)節(jié)谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和血紅素加氧酶-1 等多種抗氧化酶的表達(dá)。在STZ 建立了1 型糖尿病大鼠模型中,給予繡球香豆素苷治療3 個(gè)月發(fā)現(xiàn),糖尿病大鼠的血尿素氮和血清肌酐含量以及尿白蛋白排泄明顯減少,而肌酐清除率明顯增加,同時(shí),顯著下降的ROS 產(chǎn)生,增加Nrf2 的mRNA 水平[27]。在STZ 誘導(dǎo)的DN 小鼠中,Nrf2-/-小鼠ROS 的產(chǎn)生增加,且UACR明顯高于野生型小鼠[28]。說(shuō)明Nrf2 可以通過(guò)抗氧化作用保護(hù)STZ 所致的腎損傷。

    甲基巴多索隆是一種有效的NF-κB 抑制劑和Nrf2 激活劑,是一種抗氧化的炎癥調(diào)節(jié)劑。有關(guān)于甲基巴多索隆II 期臨床試驗(yàn)顯示,在治療DN 過(guò)程中,與安慰劑組相比,治療組在52 周時(shí)持續(xù)增加GFR,且具有良好的效果[29]。然而,在III 期臨床試驗(yàn)中,給予2 型糖尿病患者和4 期慢性腎臟疾病的患者甲基巴多索隆治療時(shí),患者的GFR 估計(jì)值顯著增加,但由于心血管原因死亡的出現(xiàn),該研究被迫終止了[30]。值得思考的是,是否可以通過(guò)調(diào)節(jié)劑量、對(duì)甲基巴多索隆化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造,從而獲得安全可靠的藥物?

    1.4 JAK-STAT 抑制劑

    JAK-STAT 通路的激活與DN 的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[31]。有研究發(fā)現(xiàn),DN 患者的腎小球和腎小管間質(zhì)區(qū)域中的多種JAK 和STAT 同工型(JAK1、JAK2、JAK3、STAT1、STAT3),在表達(dá)水平上均高于對(duì)照組。在早期DN 和腎功能正常的患者中,各種JAK 和STAT 同工型均出現(xiàn)強(qiáng)烈的腎小球過(guò)度表達(dá)。然而,在進(jìn)行性DN 且腎功能下降的患者中,腎小球JAK 和STAT mRNA 表達(dá)大多恢復(fù)正常,而腎小管間質(zhì)表達(dá)顯著增加。同時(shí),與無(wú)腎臟疾病的患者相比,進(jìn)行性腎臟疾病患者的近端腎小管細(xì)胞中JAK2 蛋白的表達(dá)較高,甚至與少數(shù)患有其他腎小球疾病的患者相比也是如此。JAK2 蛋白還在腎小球細(xì)胞,包括足細(xì)胞中表達(dá)。這種表達(dá)方式表明,DN 中JAK2 表達(dá)的變化反映了內(nèi)在腎細(xì)胞而非浸潤(rùn)性炎癥細(xì)胞的變化[32]。研究發(fā)現(xiàn),足細(xì)胞JAK2 的過(guò)表達(dá)對(duì)正常小鼠中幾乎沒(méi)有變化,但是在糖尿病小鼠中,JAK2 導(dǎo)致DN 的腎小球功能和病理特征顯著增加,包括蛋白尿、腎小球系膜擴(kuò)張、足細(xì)胞密度降低、腎小球硬化和腎小球基底膜增厚。通過(guò)口服JAK1 和JAK2 抑制劑治療2 周,這些功能卻得到了顯著改善[33]。

    對(duì)T2DM 和eGFR25~70 ml/(min·1.73 m)患者進(jìn)行II 期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,即使在DN 疾病的晚期,口服JAK1 和JAK2 的選擇性抑制劑巴利替尼,在24 周的研究期間減少了患者的蛋白尿,表明JAK1 和JAK2 抑制劑在治療DN 方面具有潛在的治療作用[34]。此外,尿CXCL10 和CCL2 以及TNFR1 和TNFR2 等炎癥生物標(biāo)志物的水平也隨著巴利替尼的治療而降低,提示巴利替尼通過(guò)抗炎作用對(duì)腎具有保護(hù)作用。

    雖然臨床前期和早期臨床數(shù)據(jù)令人鼓舞,但巴利替尼或其他JAK 抑制劑是否會(huì)在腎功能喪失和ESRD 的發(fā)展以及其他并發(fā)癥方面對(duì)DN 的進(jìn)展顯示出積極的影響還尚不確定。另外,長(zhǎng)期服用JAK 抑制劑治療DN 是否安全?因?yàn)檫@些試劑被開(kāi)發(fā)用于治療自身免疫性疾病以及骨髓增生異常綜合征,如果長(zhǎng)期治療可能致使許多DN 患者貧血癥狀加重。

    2 新型抗糖尿病藥物對(duì)DN 的抗炎作用

    2.1 SGLT2 抑制劑

    鈉/葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑為新型的口服降糖藥,達(dá)格列凈、卡格列凈和恩格列凈是SGLT2 抑制劑的藥物,可用于降低高血糖癥和幫助控制血糖。它們還可用于治療輕度腎功能不全,并具有多種有益作用,例如降低體質(zhì)量和降低血壓[35]。SGLT2 抑制劑的藥動(dòng)學(xué)特性有優(yōu)異的口服生物利用度和相當(dāng)長(zhǎng)的消除半衰期,允許每天一次給藥,較短的蓄積指數(shù),無(wú)活性代謝產(chǎn)物,腎臟排泄不受限制[36]。

    此外,SGLT2 抑制劑可以改善β 細(xì)胞功能,可能是減少葡萄糖毒性的作用所致[37-38]。有實(shí)驗(yàn)研究表明SGLT2 抑制劑對(duì)腎臟組織也有抗炎作用。例如,恩格列凈可降低糖尿病秋田小鼠IL-6、CCL2 和NF-κB 的腎表達(dá)[39]。同樣,在培養(yǎng)的腎小管細(xì)胞中,恩格列凈可降低了高糖誘導(dǎo)的TLR4、NF-κB 和IL-6 的過(guò)表達(dá)[35]。達(dá)格列凈不僅減少尿蛋白的產(chǎn)生,而且還能降低db/db小鼠腎組織中炎癥(CCL2 和NF-κB)和氧化應(yīng)激(NOX2 和NOX4)的標(biāo)志物水平[40]。有交叉臨床試驗(yàn),采用前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的方法,將33 名2 型糖尿病患者進(jìn)行分組,評(píng)估SGLT2 抑制劑達(dá)格列凈對(duì)腎小球標(biāo)志物(IgG-IgG4 和IgG-白蛋白)、腎小管標(biāo)志物(尿液KIM-1、NGAL 和LFABP)和炎癥標(biāo)志物的影響(尿MCP-1 和IL-6),以便更深入地了解腎臟保護(hù)作用。經(jīng)過(guò)達(dá)格列凈治療6 周后顯示,患者的尿中蛋白降低。同時(shí),與安慰劑相比,達(dá)格列凈使IgG 和IgG4 的清除率分別降低了28.4%和34.6%,使尿KIM-1 排泄減少22.6%,但沒(méi)有改變尿中NGAL 的排泄量,使尿IL-6 排泄減少23.5%,尿MCP-1 排泄減少14.1%。結(jié)果提示,SGLT2 抑制劑達(dá)格列凈可能通過(guò)抗炎的作用保護(hù)DN 患者的腎臟[41]。

    2.2 GLP-1 受體激動(dòng)劑

    胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動(dòng)劑(GLP-1RAs)是一種抗糖尿病藥。迄今為止,已經(jīng)批準(zhǔn)上述6 種GLP-1RA 用于治療2 型糖尿病患者,并且所有這些藥物均通過(guò)皮下注射給藥[42]。基于藥動(dòng)學(xué)特征,可將GLP1 受體激動(dòng)劑的藥物分為兩個(gè)不同的組:短效激動(dòng)劑(每日兩次口服:艾塞那肽,利西拉肽)和長(zhǎng)效激動(dòng)劑(每周一次注射:杜拉魯肽、利拉魯肽、司馬魯肽、阿必魯肽)[42-43]。

    有分析表明,在降低糖化血紅蛋白方面,長(zhǎng)效激動(dòng)劑比短效激動(dòng)劑更為成功[44-45]。在STZ 誘導(dǎo)的DN 大鼠中,GLP1 受體激動(dòng)劑艾塞那肽的腎保護(hù)作用與其降糖作用無(wú)關(guān)[46]。在該模型中,給予艾塞那肽可降低細(xì)胞間黏附分子在腎臟組織中的表達(dá)和抑制NF-κB 的激活。同樣,用艾塞那肽治療降低了糖尿病db/db小鼠腎小球浸潤(rùn)炎癥細(xì)胞的水平。艾塞那肽能夠改善DN 與轉(zhuǎn)錄因子過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-α(PPARα)的腎臟表達(dá)增加有關(guān)。這些實(shí)驗(yàn)都解釋了GLP1 受體激動(dòng)劑的抗炎作用,因?yàn)镻PARα 調(diào)節(jié)參與了炎癥的基因的表達(dá)(例如編碼NF-κB、PAI-1 和ICAM-1 的基因)[47-48]。

    3 結(jié)論

    預(yù)計(jì)在未來(lái)幾十年中,隨著肥胖人口數(shù)量的增加,全球糖尿病的負(fù)擔(dān)將急劇增加。DN 是糖尿病最重要的微血管并發(fā)癥之一,它會(huì)大大增加心血管疾病的發(fā)病率和病死率[49]。目前,預(yù)防或減緩DN 進(jìn)展的療法有廣泛應(yīng)用,然而這些療法提供的保護(hù)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。我們還需要尋找治療DN 的新靶標(biāo)和策略。針對(duì)DN 的新療法集中于調(diào)節(jié)炎癥通路,控制DN 的功能和結(jié)構(gòu)異常。主要包括針對(duì)一些轉(zhuǎn)錄因子、促炎性細(xì)胞因子、趨化因子及其受體、黏附分子、JAK/STAT 通路以及Nrf2 調(diào)節(jié)的抗氧化的化合物在臨床前研究中顯示出顯著的功效。一些初期的臨床試驗(yàn)(例如,巴利替尼、甲基巴多索?。┮苍贒N 患者中取得了可喜的結(jié)果。同時(shí),SGLT2 抑制劑和GLP-1 受體激動(dòng)劑的臨床試驗(yàn)也對(duì)DN 患者產(chǎn)生了有益的影響。這無(wú)疑為通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥治療DN 的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)帶來(lái)理論指導(dǎo)和希冀。因此,在未來(lái)針對(duì)特定分子標(biāo)記的抗炎目標(biāo)可能是DN 的有前途的治療策略。

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