1例奈瑪特韋/利托那韋聯(lián)合利伐沙班和胺碘酮致肝損傷及心動(dòng)過(guò)緩的病例分析

姜靜靜,唐原君,范國(guó)榮,婁月芬*

0 引言

奈瑪特韋/利托那韋片(Paxlovid)是一種口服新型冠狀病毒感染(COVID-19)治療新藥,適應(yīng)證為伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度COVID-19成人患者。研究表明,在出現(xiàn)癥狀后 5 d內(nèi)使用該藥,可有效將高?；颊叩淖≡夯蛩劳鲲L(fēng)險(xiǎn)降低 88%[1]。Paxlovid是由奈瑪特韋(Nirmatrelvir,150 mg)和利托那韋(Ritonavir,100 mg)組成的復(fù)方藥物。奈瑪特韋是一種新型 SARS-CoV-2的3CL蛋白酶(主蛋白酶,Mpro)抑制劑,可以阻止冠狀病毒復(fù)制;利托那韋作為CYP3A4酶的抑制劑,可降低奈瑪特韋代謝并提高其在體內(nèi)的藥物濃度,使得奈瑪特韋療效增加[2]。但利托那韋為CYP3A4酶強(qiáng)抑制劑,會(huì)與許多藥物發(fā)生相互作用,需引起重視?，F(xiàn)對(duì)1例Paxlovid聯(lián)合利伐沙班和胺碘酮引起的COVID-19患者發(fā)生不良反應(yīng)的病例進(jìn)行分析討論,為臨床藥師開(kāi)展藥學(xué)服務(wù)提供參考。

1 病例資料

患者,男,86歲,2022年4月16日因“核酸篩查異常3 d”入上海市第四人民醫(yī)院?；颊咴和庥邪l(fā)熱,最高體溫39.2 ℃,病程中有咳痰,伴有氣急、腹瀉,無(wú)咳嗽、頭暈、頭痛、咽痛、肌痛、鼻塞、流鼻涕等不適,自行服用頭孢克洛分散片、酚麻美敏片、連花清瘟顆粒治療。入院查體:體溫37.8 ℃,血壓136/74 mmHg,心率74 次/min,呼吸18 次/min。神清,精神可,心律齊,兩肺呼吸音粗,未及啰音,腹部無(wú)壓痛和反跳痛,雙下肢不腫。輔助檢查(4月17日):凝血酶原時(shí)間(PT) 12.20 s,國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR) 1.11,凝血酶時(shí)間(TT) 14.8 s,活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT) 27.7 s,纖維蛋白原(FBG)4.28 g/L,D-二聚體(D-D)0.96 mg/L;心肌酶:肌鈣蛋白I(TNI)0.07 ng/ml,肌鈣蛋白T(TNT)0.038 ng/ml,肌紅蛋白(MYO)174.10 ng/ml;血常規(guī):白細(xì)胞(WBC)9.54×109/L,中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)(N%)83.50%,C反應(yīng)蛋白(CRP)109.73 mg/L;血生化:肌酐(Cr)117.7 μmol/L,腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)54 ml/(min·1.73 m2),丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)15.10 U/L,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)24.87 U/L。胸部CT平掃:兩肺炎癥,主動(dòng)脈及冠脈硬化。

患者既往有高血壓,長(zhǎng)期服用厄貝沙坦片(75 mg qd)控制血壓;因冠心病、腦梗死后遺癥病史,長(zhǎng)期服用瑞舒伐他汀鈣片(5 mg qn);服用氯吡格雷片(75 mg qd)抗血小板;用胞磷膽堿片(0.2 g 口服tid)營(yíng)養(yǎng)神經(jīng),改善大腦循環(huán)。入院診斷:新型冠狀病毒感染輕型;高血壓3級(jí);冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病;腦梗死后遺癥。

2 診療過(guò)程

入院后予以連花清瘟顆粒治療新型冠狀病毒感染,患者血象高,予以注射用頭孢曲松(1 g靜滴qd)抗感染治療。4月20日,患者體溫38.3 ℃,WBC 9.61×109/L,CRP 135.2 mg/L,升級(jí)抗菌藥物為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(3 g靜滴q12h)抗感染治療,患者心率120～160次/min,考慮房顫,予以去乙酰毛花苷注射液(0.2 mg 靜脈注射st)降心率,同時(shí)給予患者胺碘酮片(200 mg qd)維持治療心律失常。4月23日,加用奈瑪特韋150 mg/利托那韋100 mg 口服q12h抗病毒治療。4月25日,患者D-二聚體升至1.57 mg/L,有血栓形成風(fēng)險(xiǎn),加用利伐沙班(10 mg qd)預(yù)防血栓;患者近3日體溫平穩(wěn),WBC 8.28×109/L,N% 74.9%,停用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉。5月2日,患者肝酶升高3倍以上,ALT 105.88 U/L,AST 82.47 U/L;凝血指標(biāo)升高2倍,PT 24.1 s,INR 2.16;心電監(jiān)護(hù)提示心率36～40次/min。臨床藥師會(huì)診,結(jié)合患者用藥情況及目前病情,建議停用利伐沙班片和胺碘酮片,采用低分子肝素鈉注射液(4 250 IU皮下注射 qd)繼續(xù)抗凝治療,當(dāng)日患者新冠病毒檢測(cè)陰性,停用奈瑪特韋/利托那韋片。5月3日,ALT 107.3 U/L,AST 77.03 U/L;PT 14.7 s,INR 1.33;心率61次/min。5月5日,ALT 84.51 U/L,AST 55.03 U/L;PT 12.21 s,INR 1.11;心率60次/min。患者病情穩(wěn)定,5月2-3日連續(xù)2次核酸檢測(cè)均陰性,予以出院?；颊咦≡浩陂g用藥情況見(jiàn)表1,肝酶指標(biāo)見(jiàn)圖1,PT值見(jiàn)圖2。

圖1 患者住院期間肝酶指標(biāo)

圖2 患者住院期間PT值

表1 患者住院期間用藥情況

3 討論

3.1 藥物因素導(dǎo)致PT值延長(zhǎng)、心動(dòng)過(guò)緩及肝損傷的相關(guān)性分析

3.1.1 PT值延長(zhǎng)的原因分析 利伐沙班是凝血因子 Xa 抑制劑,屬于新型口服抗凝藥的一種,用于預(yù)防慢性心房顫動(dòng)患者的中風(fēng)和靜脈栓塞,以及治療和預(yù)防深靜脈血栓形成和肺栓塞[3]。臨床研究表明,COVID-19 住院患者的靜脈血栓栓塞率高。一項(xiàng)觀察性研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析發(fā)現(xiàn),COVID-19住院患者的靜脈血栓栓塞癥(VTE)綜合患病率為 26%[4]。全球COVID-19血栓形成協(xié)作組建議COVID-19且非彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)的住院患者,應(yīng)給予預(yù)防性劑量的抗凝劑以預(yù)防VTE[5]。該例COVID-19患者高齡,既往有腦梗死病史,4月25日D-二聚體升至1.57 mg/L,有血栓形成風(fēng)險(xiǎn),故加用利伐沙班10 mg qd 預(yù)防血栓。Nakano等[6]研究表明,在接受利伐沙班治療的日本非瓣膜性房顫患者中,PT 峰值延長(zhǎng)(≥20 s)可能預(yù)示出血風(fēng)險(xiǎn)增加。該患者入院PT值正常,使用利伐沙班7 d后,PT值延長(zhǎng)至24.1 s,且IMPROVE評(píng)分7分,提示出血風(fēng)險(xiǎn)高,因此臨床藥師建議停用利伐沙班。一項(xiàng)對(duì)8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(包括創(chuàng)傷人群的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn))的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析發(fā)現(xiàn),與普通肝素(UFH)相比,低分子肝素(LMWH)可降低 VTE 風(fēng)險(xiǎn)而不會(huì)增加大出血風(fēng)險(xiǎn)[7],且低分子肝素半衰期長(zhǎng),血小板減少的副作用少。因此,臨床藥師建議繼續(xù)使用低分子肝素預(yù)防血栓,利伐沙班停藥1 d后,PT值恢復(fù)至正常,說(shuō)明PT值延長(zhǎng)可能是由利伐沙班引起的。

3.1.2 心動(dòng)過(guò)緩的原因分析 患者入院心律正常,4月20日患者房顫,予以去乙酰毛花苷注射液降心率,同時(shí)給予患者胺碘酮片維持治療心律失常。5月2日心電監(jiān)護(hù)提示心率36～40次/min,屬于嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩(HR<40次/min)。去乙酰毛花苷注射液與胺碘酮均可導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩,但患者只在4月20日使用1次去乙酰毛花苷注射液,可排除該藥導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩的可能。胺碘酮常用于心律失常,心動(dòng)過(guò)緩屬于該藥常見(jiàn)的不良反應(yīng),接受胺碘酮治療的患者中,有1%～3%出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩和心臟傳導(dǎo)阻滯,但嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩(HR<40次/min)較為罕見(jiàn)[8]。臨床藥師結(jié)合患者用藥史和病情,排除其他因素后,建議停用胺碘酮。停藥1 d后,患者心率恢復(fù)至61次/min,根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)及 Naranjo 藥品不良反應(yīng)評(píng)估量表(評(píng)分為 6分),該患者嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩很可能與胺碘酮相關(guān)。

3.1.3 導(dǎo)致肝損傷的原因分析 患者入院后使用的頭孢曲松、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、瑞舒伐他汀鈣片、胺碘酮片均有導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高的記載和報(bào)道[9-11],且較為常見(jiàn)。4月30日患者轉(zhuǎn)氨酶(ALT 107.3 U/L、AST 77.03 U/L)開(kāi)始升高,但患者4月20日停用頭孢曲松,4月25日停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉,排除頭孢曲松和頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉導(dǎo)致肝損傷的可能?；颊唛L(zhǎng)期服用瑞舒伐他汀鈣片,未見(jiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的不良反應(yīng),且此次治療期間因考慮患者腦梗死的病史,整個(gè)病程未停用瑞舒伐他汀鈣片,提示瑞舒伐他汀鈣片導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高的可能性更小。

胺碘酮具有高親脂性、長(zhǎng)半衰期的特點(diǎn),主要經(jīng)肝代謝,約15%～50%的患者在用藥過(guò)程中出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高[12]。胺碘酮引起的肝損傷歸因于氧化應(yīng)激、細(xì)胞呼吸抑制、炎癥作用、溶酶體酶滲漏或磷脂沉積等[13-15]。Ye等[16]分析了臺(tái)灣地區(qū)15年藥物不良反應(yīng)(ADR)報(bào)告與肝損傷相關(guān)的趨勢(shì),發(fā)現(xiàn)與胺碘酮相關(guān)的肝毒性病例多數(shù)呈肝細(xì)胞型,多見(jiàn)于老年人,出現(xiàn)ALT和AST升高的比例分別為93.9%和 95.9%。該患者為老年男性,使用胺碘酮10 d后出現(xiàn)ALT、AST升高,使用胺碘酮12 d后ALT、AST升高至正常值上限3倍以上,停用胺碘酮3 d后,轉(zhuǎn)氨酶下降至正常值上限2倍以內(nèi),因患者核酸檢測(cè)陰性,予以出院,未再監(jiān)測(cè)肝功能。經(jīng)Naranjo藥品不良反應(yīng)評(píng)估量表評(píng)分為4分,判斷可能為胺碘酮所致轉(zhuǎn)氨酶升高。

利伐沙班可導(dǎo)致肝膽疾病,如黃疸、膽汁淤積、血清轉(zhuǎn)氨酶升高等,但相對(duì)少見(jiàn)。研究表明,中老年人是藥物性肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可能因老年患者臟器功能減退、肝藥酶活性和機(jī)體抵抗力降低,更易發(fā)生肝損傷[17]。該患者86歲,腎功能不全,且伴有新型冠狀病毒感染,同時(shí)患者轉(zhuǎn)氨酶升高的趨勢(shì)和PT值升高趨勢(shì)相同,因此,不能排除利伐沙班導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高的可能性。Naranjo藥品不良反應(yīng)評(píng)估量表評(píng)分為4分,判斷可能為利伐沙班所致轉(zhuǎn)氨酶升高。

根據(jù)以上分析,該患者轉(zhuǎn)氨酶升高很可能是胺碘酮與利伐沙班共同作用的結(jié)果。

3.2 Paxlovid藥物相互作用引起不良反應(yīng)的發(fā)生 Paxlovid是 CYP3A 的抑制劑,可升高由 CYP3A 代謝的藥物的血漿濃度,此外,體外和體內(nèi)研究表明,利托那韋可以顯著抑制或誘導(dǎo)其他幾種 CYP450 酶(如 CYP2C9 和 CYP2J2)以及多種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[如 P-糖蛋白 (P-gp)]活性[18]。與Paxlovid聯(lián)用時(shí),可能與某些其他藥物產(chǎn)生潛在的藥物-藥物相互作用。

利伐沙班約60%經(jīng)肝臟代謝,主要代謝酶為CYP3A4(18%)和CYP2J2 (14%),主要通過(guò)腎轉(zhuǎn)運(yùn)體P糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐藥蛋白BCRP(ABCG2)介導(dǎo)消除[19],因此,影響CYP3A4、P-gp活性的Paxlovid可能影響利伐沙班的體內(nèi)過(guò)程,進(jìn)而增加出血風(fēng)險(xiǎn)。臨床研究顯示,較高治療劑量的利托那韋(600 mg,每天2次)會(huì)使健康受試者的利伐沙班全身暴露量增加 2.53 倍[20]。該患者使用小劑量利伐沙班預(yù)防血栓,出血不良反應(yīng)小,但患者腎功能不全,容易造成蓄積,同時(shí)因Paxlovid 對(duì)CYP3A 的抑制作用,可能使利伐沙班代謝減慢,最終導(dǎo)致利伐沙班血藥濃度升高。

胺碘酮是 CYP3A4 的底物,CYP3A4 抑制劑可能具有抑制胺碘酮代謝從而增加胺碘酮暴露量的潛在作用,建議接受胺碘酮治療的患者避免同時(shí)使用 CYP3A4 抑制劑。Paxlovid說(shuō)明書明確標(biāo)注,Paxlovid增加胺碘酮血藥濃度,從而增加心律失?；蚱渌麌?yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),建議禁止兩者合用。

3.3 利伐沙班和胺碘酮聯(lián)用合理性分析 《美國(guó)血液學(xué)會(huì) 2021 年 COVID-19 患者使用抗凝劑預(yù)防血栓的指南》建議,利伐沙班可用于預(yù)防新型冠狀病毒感染患者血栓形成,建議給藥劑量為10 mg qd[21],該患者給藥劑量合理。患者使用利伐沙班預(yù)防血栓時(shí),已服用Paxlovid 2 d,兩藥存在相互作用,使利伐沙班血藥濃度增加,且患者高齡、腎功能不全,以上均會(huì)使出血風(fēng)險(xiǎn)增加,應(yīng)謹(jǐn)慎使用利伐沙班。對(duì)于具有高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者,如高齡(年齡>75 歲)、肝腎功能不全、腦卒中/血栓栓塞病史、血管性疾病、懷疑藥物過(guò)量致出血等,評(píng)估利伐沙班的抗凝效果很有必要。PT 值隨利伐沙班血藥濃度升高呈劑量依賴性延長(zhǎng)[22],有可能間接反映利伐沙班血藥濃度。科學(xué)和標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)抗凝防治小組分會(huì)的推薦中提及,在緊急情況下,可選擇靈敏度較高的PT試劑測(cè)定PT值,以PT值為依據(jù),評(píng)估利伐沙班抗凝活性的相對(duì)強(qiáng)度。經(jīng)評(píng)估,該患者住院期間出血風(fēng)險(xiǎn)高,通過(guò)監(jiān)測(cè)PT值,及時(shí)更改抗凝方案,有效避免了出血的不良反應(yīng)。此外,經(jīng)評(píng)估需使用奈瑪特韋/利托那韋的患者,可暫停利伐沙班,同時(shí)應(yīng)根據(jù)患者的疾病情況選擇合適的抗凝方案替代治療,對(duì)于心房顫動(dòng)的治療,可以考慮改用依度沙班;對(duì)于靜脈/動(dòng)脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較高的患者,低分子肝素與Paxlovid目前無(wú)相互作用的報(bào)道,可以考慮改用低分子肝素;對(duì)于靜脈/動(dòng)脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較低的患者,考慮改用阿司匹林。

患者無(wú)房顫病史,入院出現(xiàn)房顫,可能和新型冠狀病毒對(duì)心臟損傷的疾病進(jìn)展有關(guān)[23]。4月20日選用胺碘酮治療心律失常合理,但因Paxlovid增加胺碘酮濃度,可導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng),禁止兩者聯(lián)用。同時(shí)應(yīng)注意,胺碘酮的半衰期長(zhǎng),即使停止使用胺碘酮,也可能無(wú)法克服藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。該患者4月23日因抗病毒治療需要,選用Paxlovid治療,增加了心律失常的風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)選用其他抗病毒藥物治療,降低不良反應(yīng)發(fā)生率。此外,β受體阻滯劑不經(jīng)過(guò)CYP3A4代謝,與Paxlovid無(wú)相互作用,對(duì)于使用Paxlovid的治療患者,可選用β受體阻滯劑治療。

4 小結(jié)

Paxlovid可有效降低高?；颊叩淖≡夯蛩劳鲲L(fēng)險(xiǎn),但依賴 CYP3A4代謝的藥物與Paxlovid聯(lián)用時(shí),可能導(dǎo)致體內(nèi)暴露量大幅增加。通過(guò)該案例的分析,警示臨床醫(yī)師Paxlovid與利伐沙班或胺碘酮聯(lián)合使用時(shí),需要權(quán)衡利弊,增強(qiáng)防范意識(shí),必要時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè),將用藥風(fēng)險(xiǎn)降至最低,以確保患者用藥安全。因此,臨床藥師對(duì)服用Paxlovid的患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)時(shí),要密切關(guān)注患者是否存在藥物相互作用,發(fā)生不良反應(yīng)時(shí),應(yīng)及時(shí)鑒別,并積極協(xié)助醫(yī)生進(jìn)行治療方案的調(diào)整,避免嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。