以間斷性低鈉血癥、消化道癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的1例垂體前葉功能減退癥誤診的回顧性分析

黃志鴻

蘭州大學(xué)第一醫(yī)院東崗院區(qū)綜合內(nèi)科,甘肅省蘭州市 730000

垂體前葉功能減退癥(Anterior hypopituiarism),又稱腺垂體功能減退癥,是指因下丘腦—垂體病變而導(dǎo)致的一種或多種垂體激素缺乏的臨床綜合征[1]。下丘腦及垂體病變均會影響靶腺激素的分泌。當(dāng)下丘腦發(fā)生病變時,其促靶腺激素釋放激素分泌受限,從而影響垂體分泌促靶腺激素,進一步影響靶腺激素的分泌;或當(dāng)垂體發(fā)生病變時,其促靶腺激素分泌受限,從而影響靶腺激素的分泌。前者是由于下丘腦病變導(dǎo)致垂體缺乏刺激所致,后者由于垂體分泌細胞破壞所致,臨床上以后者多見。垂體由垂體前葉和垂體后葉組成,垂體前葉即腺垂體,其主要分泌7種激素,分別為促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促甲狀腺激素(TSH)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、促黑素細胞激素(MSH)、泌乳素(PRL)、生長激素(GH)。垂體前葉功能減退癥主要累及腎上腺皮質(zhì)、甲狀腺、性腺。腺垂體功能本身存在一定代償能力,腺垂體輕度破壞時臨床癥狀較輕,往往不易被發(fā)覺,腺垂體組織破壞達95%以上時臨床癥狀較嚴(yán)重。引起垂體前葉功能減退癥原因較多,常見的原因有垂體瘤、垂體手術(shù)、席漢綜合征、放射治療、顱腦外傷、腦卒中、空泡蝶鞍綜合征等。垂體前葉功能減退癥起病隱匿,臨床表現(xiàn)多樣,病情復(fù)雜,易漏診、誤診,若不及時治療,在某些應(yīng)激情況下易誘發(fā)危象,危及患者生命。本文對我院2021年9月收治的1例以間斷性低鈉血癥、消化道癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的垂體前葉功能減退癥患者誤診過程做一回顧性分析,討論漏診、誤診原因,以期加深對垂體前葉功能減退癥的認(rèn)識,為臨床提供幫助。

1 病例資料

1.1 患者第一次住院資料 患者男,67歲,于2021年9月8日因“消化道癥狀”,以“慢性胃炎”收住我院綜合內(nèi)科。既往史:2型糖尿病病史4年,口服“達格列凈10mg/d”降糖治療,血糖控制不詳;2019年先后行冠狀動脈支架植入術(shù)、冠狀動脈搭橋術(shù),術(shù)后出現(xiàn)低鈉血癥,給予補鈉對癥治療。入院查體:T:36.5℃,P:83次/min,R:19次/min,BP:96/68mmHg(1mmHg=0.133kPa);神清,精神可,口唇無發(fā)紺,心、肺查體(-)。腹軟,上腹部輕壓痛,全腹無反跳痛及肌緊張,肝脾肋下未觸及,墨非氏征(-),肝腎區(qū)叩擊痛(-),移動性濁音(-),腸鳴音正常;雙下肢無水腫,生理反射存在,病理反射未引出。輔助檢查:(1)入院血液檢查示:血常規(guī)、生化全項、凝血四項未見異常;心肺五聯(lián)示:BNP 39.3pg/ml;血氣分析示:PH 7.57,PO284mmHg,PCO218.2mmHg。(2)連續(xù)監(jiān)測3d血糖示:空腹血糖波動在6.6～7.0mmol/L,早餐后2h血糖波動在10.0～13.6mmol/L,午餐后2h血糖波動在8.0～10.0mmol/L,晚餐后2h血糖波動在11.3～12.5mmol/L,睡前血糖波動在8.0～11.5mmol/L。(3)心電圖示:竇性心律,電軸不偏,T波改變,異常心電圖。(4)胸片示:①雙肺內(nèi)未見明顯異常征象,②心臟投影區(qū)細管樣高密度影,胸骨投影區(qū)數(shù)個環(huán)形高密度影,考慮心臟術(shù)后改變。(5)腹部B超示:膽囊壁粗糙,肝、胰、脾、雙腎未見明顯異常。入院后臨床診斷:(1)慢性胃炎;(2)冠狀動脈支架植入后狀態(tài);(3)冠狀動脈搭橋術(shù)后;(4)2型糖尿病。經(jīng)予以鋁鎂加混懸液聯(lián)合L-谷氨酰胺瓜侖酸鈉顆粒修復(fù)胃腸黏膜,蘭索拉唑腸溶片抑酸保護胃黏膜等治療,病情好轉(zhuǎn)后出院。出院前復(fù)查離子示:血清鈉141.0mmol/L,血清氯105.0mmol/L,血清總鈣2.44mmol/L,血清鉀4.36mmol/L。

1.2 患者第二次住院資料 患者于2021年11月24以“腦梗死”收住我院神經(jīng)內(nèi)科。既往史同前。本次入院查體:T:36.3℃,P:57次/min,R:20次/min,BP:114/57mmHg;神志清,精神差,言語流暢,查體合作。記憶力、計算力差,定向力正常。雙側(cè)瞳孔等大等圓,左∶右=3.0∶3.0mm,雙側(cè)對光反射靈敏,雙側(cè)眼球各方向運動自如到位,無眼震、復(fù)視。雙側(cè)鼻唇溝對稱,伸舌居中,咽反射正常,肌力、肌張力正常,生理反射存在,病理反射未引出。輔助檢查:(1)入院血液檢查示:血常規(guī)示:白細胞計數(shù)1.7×109/L,紅細胞計數(shù)4.1×1012/L,血紅蛋白117g/L,紅細胞比容32.2%,淋巴細胞計數(shù)0.7×109/L,淋巴細胞百分?jǐn)?shù)41.0%,中性粒細胞計數(shù)0.8×109/L,中性粒細胞百分?jǐn)?shù)48.8%;生化全項示:血清鈉110.0mmol/L,血清氯79.0mmol/L,余項正常;凝血四項示:纖維蛋白原6.35g/L,余項正常。(2)心肺五聯(lián)示:BNP 44.0pg/ml。(3)造血3項示:鐵蛋白404ng/ml,葉酸4.0ng/ml,維生素B12217pg/ml。(4)甲功全項示:游離三碘甲狀腺原氨酸1.84pg/ml,游離甲狀腺素0.79ng/dl。(5)糖化血紅蛋白示:6.3%。(6)連續(xù)監(jiān)測3d血糖示:空腹血糖波動在4.2～5.0mmol/L,早餐后2h血糖波動在5.1～6.0mmol/L,午餐后2h血糖波動在7.5～8.1mmol/L,晚餐后2h血糖波動在5.2～6.4mmol/L,睡前血糖波動在2.8～4.9mmol/L。(7)心電圖示:竇性心動過緩,電軸不偏,Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯,T波改變,異常心電圖。(8)頭顱CT示:①雙側(cè)基底節(jié)區(qū)及放射冠區(qū)多發(fā)腦梗死,②腦白質(zhì)脫髓鞘改變;胸部CT示:①雙肺野彌漫性肺氣腫、部分融合呈肺大皰,②雙肺下野多發(fā)粗大條索影,③縱隔多發(fā)淋巴結(jié)增大,④雙側(cè)胸膜增厚,⑤胸骨術(shù)后改變。(9)腹部B超示:膽囊壁粗糙,右腎囊腫,肝、脾、左腎未見明顯異常;甲狀腺B超示:甲狀腺右側(cè)葉囊腫(TI-RADS 2級);心臟B超示:①左室節(jié)段性室壁運動異?！笫蚁潞蟊诨锥?②心率慢,③升主動脈硬化伴瓣鈣化,④左室收縮功能正常、左室舒張功能異常(Ⅰ級),⑤三尖瓣反流(少量);頸部血管B超示:雙側(cè)頸動脈內(nèi)中膜增厚并斑塊,右側(cè)鎖骨下動脈斑塊,雙側(cè)椎動脈及左側(cè)鎖骨下動脈未見明顯異常。臨床診斷:(1)腦梗死;(2)電解質(zhì)代謝紊亂,低鈉血癥,低氯血癥;(3)竇性心動過緩;(4)貧血;(5)白細胞減少;(6)冠狀動脈支架植入后狀;(7)冠狀動脈搭橋術(shù)后;(8)2型糖尿病。經(jīng)予以血栓通改善循環(huán),腦蛋白水解物恢復(fù)腦功能,蘭索拉唑腸溶片抑酸保護胃黏膜,莫沙必利片促進胃腸動力,復(fù)方氨基酸18AA-Ⅶ注射液營養(yǎng)支持,濃氯化鈉補鈉等治療,病情好轉(zhuǎn)后出院。出院前復(fù)查離子示:血清鈉123.0mmol/L,血清氯92.0mmol/L,血清總鈣2.09mmol/L,血清鉀3.74mmol/L。

1.3 患者第三次住院資料 患者于2022年1月18日因“消化道癥狀”,以“慢性胃炎”收住我院綜合內(nèi)科?；颊呓?個月納差、惡心、嘔吐伴頭暈、乏力明顯。進食后惡心、嘔吐,僅以進食少量牛奶、蛋白粉等食物,故近3個月患者消瘦明顯,未予重視,未行任何檢查及治療。(1)既往史同前;(2)于2021年11月因“腦梗死”在我院神經(jīng)內(nèi)科住院治療。本次入院查體:T:36.6℃,P:66次/min,R:18次/min,BP:95/68mmHg;神清,精神差,口唇無發(fā)紺,咽部無充血,心、肺、腹未查及陽性體征,雙下肢無水腫,生理反射存在,病理反射未引出。輔助檢查:(1)入院血液檢查示:血常規(guī)示:白細胞計數(shù)1.79×109/L,紅細胞計數(shù)4.7×1012/L,血紅蛋白130g/L,紅細胞比容35.9%,淋巴細胞計數(shù)0.6×109/L,淋巴細胞百分?jǐn)?shù)32.9%,中性粒細胞計數(shù)1.0×109/L,中性粒細胞百分?jǐn)?shù)55.8%;生化全項示:血清鈉118.0mmol/L,血清氯81.0mmol/L,血清總鈣2.44mmol/L,血清鉀4.42mmol/L;凝血四項示:凝血酶原時間18.3s,凝血酶時間9.8s,活化部分凝血活酶時間32.2s,D-二聚體0.44mg/L,纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物1.0μg/ml。(2)心肺五聯(lián)示:BNP 49.5pg/ml。(3)血氣分析示:pH 7.40,PO274mmHg,PCO227.2mmHg。(4)造血3項示:鐵蛋白672ng/ml,葉酸4.0ng/ml,維生素B12355pg/ml。(5)甲功示:三碘甲狀腺原氨酸66ng/dl,甲狀腺素4.3μg/dl,游離三碘甲狀腺原氨酸1.4pg/ml,游離甲狀腺素0.58ng/dl,促甲狀腺素 2.82μIU/ml。(6)糖化血紅蛋白6.6%。(7)垂體激素示:ACTH(8AM)7.41pg/ml(參考范圍:10～46pg/ml),皮質(zhì)醇(8AM)2.26μg/dl(參考范圍:5～25μg/dl),FSH 1.2mIU/ml(參考范圍:男性1.5～12.4mIU/ml),黃體生成素(LH)0.6mIU/ml(參考范圍 男性1.7～8.6mIU/ml),雌二醇(E2)<5.00pg/ml(參考范圍:男性11.3～43.2pg/ml),睪酮(Testo)<2.50ng/ml(參考范圍 成年男性280.0～800.0ng/ml),PRL 22.7ng/ml (參考范圍4～15.2ng/ml)。(8)ACTH(8AM)示:7.99pg/ml(參考范圍10～46pg/ml),ACTH(4PM)8.11pg/ml,ACTH(0AM) 6.01pg/ml。(9)皮質(zhì)醇(8AM) 2.09μg/dl(參考范圍5～25μg/dl),皮質(zhì)醇(4PM)9.92μg/dl,皮質(zhì)醇(0AM)3.02μg/dl;24h尿游離皮質(zhì)醇36.72μg/24h(參考范圍49～270μg/24h)。(10)心電圖示:竇性心律,電軸左偏,胸導(dǎo)聯(lián)低電壓,T波改變,異常心電圖。(11)胸片示:兩肺紋理增重。(12)垂體CT示:垂體體積增大,上下徑約11mm,上緣膨隆,考慮腺瘤,建議MRI;垂體MRI示:垂體體積增大,形態(tài)不規(guī)則、信號不均,腺瘤可能,建議垂體MRI動態(tài)增強檢查;垂體MRI動態(tài)增強示:垂體異常信號占位,考慮腺瘤。(13)腹部B超、腎上腺CT未見明顯異常。臨床診斷:(1)垂體前葉功能減退癥,繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥,繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥,繼發(fā)性性腺功能減退癥;(2)垂體腫瘤;(3)電解質(zhì)代謝紊亂,低鈉血癥,低氯血癥;(4)貧血;(5)白細胞較少;(6)冠狀動脈支架植入后狀態(tài);(7)冠狀動脈搭橋術(shù)后狀態(tài);(8)2型糖尿病;(9)腦梗死?；颊吣壳耙话闱闆r較差,表情淡漠,不愛言語,反應(yīng)遲鈍,面色蒼白,生化檢查提示低鈉血癥,血壓偏低(入院血壓 95/68mmHg),入院查ACTH及皮質(zhì)醇偏低且正常節(jié)律消失;24h皮質(zhì)醇尿游離皮質(zhì)醇明顯偏低;垂體激素檢查提示ACTH、皮質(zhì)醇、FSH、LH、E2、Testo數(shù)組明顯偏低;甲功檢查提示促甲狀腺激素正常,三碘甲狀腺原氨酸、甲狀腺素、游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素均明顯偏低;血常規(guī)檢查提示白細胞極低;腎上腺CT未見異常;垂體MRI動態(tài)增強示:垂體異常信號占位,考慮腺瘤。患者診斷:垂體前葉功能減退癥,繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥,繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥 繼發(fā)性性腺功能減退癥明確。患者2022年1月21日血壓明顯偏低(80/57mmHg),意識狀態(tài)較差,為避免垂體危象發(fā)生,遂予以氫化可的松注射液40mg/早,20mg/下午,靜滴;2022年1月22日氫化可的松注射液20mg/早,10mg/下午,靜滴;2022年1月23日氫化可的松片20mg/早,10mg /下午,口服。經(jīng)予以氫化可的松治療后患者血壓好轉(zhuǎn)(109/64mmHg),消化道癥狀消失,進食好轉(zhuǎn),精神狀態(tài)好轉(zhuǎn),面色紅潤,言語明顯增多,復(fù)查血鈉恢復(fù)正常、白細胞較前明顯升高。氫化可的松治療5d后,予以左甲狀腺素鈉片25μg/早,口服補充甲狀腺素治療。并予以濃氯化鈉注射液補鈉,氯化鉀補鉀,注射用頭孢唑肟鈉預(yù)防感染,注射用泮托拉唑鈉抑酸保護胃黏膜,鋁鎂加混懸液聯(lián)合L-谷氨酰胺瓜侖酸鈉顆粒修復(fù)胃腸黏膜,莫沙必利片促進胃動力,復(fù)方氨基酸營養(yǎng)支持等治療,病情好轉(zhuǎn)后出院。出院前復(fù)查離子示:血清鈉139.0mmol/L,血清氯104.0mmol/L,血清總鈣2.22mmol/L,血清鉀3.46mmol/L;復(fù)查血常規(guī)示:白細胞計數(shù)3.36×109/L,紅細胞計數(shù)3.6×1012/L,血紅蛋白100g/L,紅細胞比容28.2%,淋巴細胞計數(shù)0.9×109/L,淋巴細胞百分?jǐn)?shù)26.2%,中性粒細胞計數(shù)2.1×109/L,中性粒細胞百分?jǐn)?shù)63.7%。

2 討論

目前已有相關(guān)研究提示垂體前葉功能減退癥患者主要的臨床表現(xiàn)同受累激素相關(guān)。當(dāng)ACTH受累時臨床表現(xiàn)為:納差、惡心、嘔吐、消瘦等;實驗室表現(xiàn)為:低血鈉、低血壓、低血糖、貧血、白細胞減少等。當(dāng)TSH受累時臨床表現(xiàn)為:畏寒、表情淡漠、反應(yīng)遲鈍、理解力及記憶力減退、毛發(fā)脫落(眉毛、睫毛、頭發(fā))、皮膚粗糙、脈率減慢、黏液性水腫等;實驗室表現(xiàn)為:貧血、血脂異常、心肌酶升高、竇性心動過緩、心包或其他漿膜腔積液等。當(dāng)Gn受累時,女性臨床表現(xiàn)為:閉經(jīng)、性欲低下或消失、不育、腋毛及陰毛脫落、乳房萎縮;男性臨床表現(xiàn):陽痿、性欲低下或消失、不育、陰液毛及胡須脫落、睪丸萎縮;實驗室表現(xiàn)為:骨質(zhì)疏松等。當(dāng)MSH受累時臨床表現(xiàn)為:皮膚色素減退、面色蒼白、乳暈色淡等。當(dāng)催乳素PRL受累時臨床表現(xiàn)為:產(chǎn)后無乳。因垂體前葉功能減退癥內(nèi)分泌相關(guān)激素特點,故臨床表現(xiàn)多樣而不典型,易致漏診、誤診。

本例患者首次在我院綜合內(nèi)科因消化道癥狀住院治療時,患者明確提供病史,于2019年10月因“冠心病”行冠狀動脈搭橋術(shù),術(shù)后出現(xiàn)低鈉血癥,予以靜脈補鈉對癥治療后,血鈉恢復(fù)正常。因患者此次入院血鈉正常,所以未引起足夠重視,從而造成漏診、誤診。本例患者術(shù)后出現(xiàn)一過性低鈉血癥的原因考慮同手術(shù)、創(chuàng)傷及術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)。當(dāng)機體遭受到各種有害刺激,如手術(shù)、創(chuàng)傷、感染、中毒、疼痛、缺氧、寒冷、恐懼等時,腺垂體立即釋放大量ACTH,并使糖皮質(zhì)激素(GC)、鹽皮質(zhì)激素(MC)快速大量分泌,引起機體發(fā)生非特異性的防御性反應(yīng),即應(yīng)激反應(yīng)?；颊咝泄跔顒用}搭橋術(shù),術(shù)后出現(xiàn)低鈉血癥,此次手術(shù)為應(yīng)激原,引起患者產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng),但由于患者此時垂體已發(fā)生一定程度病變,無法立即釋放大量ACTH,從而無法使GC、MC快速大量分泌,因此使GC、MC相對不足,遠曲小管和集合管上皮細胞鈉離子重吸收能力降低,引發(fā)由應(yīng)激反應(yīng)介導(dǎo)的一過性低鈉血癥,當(dāng)應(yīng)激解除后,因腺垂體尚存有一定功能,在無應(yīng)激的情況下腺垂體功能仍能夠代償,故經(jīng)補鈉對癥治療后,血鈉逐漸恢復(fù)正常?；颊叩?次在我院神經(jīng)內(nèi)科住院治療時存在消化道癥狀、頑固性低鈉血癥、低血糖、貧血、白細胞減少、竇性心動過緩等垂體前葉功能減退癥的多種臨床表現(xiàn),且此次的甲功表現(xiàn)符合中樞性甲減表現(xiàn),縱然此次癥狀及檢驗已足夠典型,但仍被漏診、誤診。直至患者第3次因消化道癥狀被我院綜合內(nèi)科收住入院后才確診。

此類患者常常漏診、誤診原因在于:(1)垂體前葉功能減退癥臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,極多無特異性的臨床表現(xiàn),可表現(xiàn)為多種疾病。常常因納差、惡心、嘔吐就診于消化科,易被誤診為慢性胃炎;因乏力、貧血就診于血液科,易被誤診為不同類型的貧血;因脈率減慢就診于心內(nèi)科,易被誤診為心律失?！]性心動過緩;因胸悶、氣短就診心內(nèi)科、呼吸科易被誤診為冠心病、慢阻肺等;因頭痛、頭暈就診于神經(jīng)內(nèi)科,易被誤診為腦梗死;因閉經(jīng)、性欲低下或消失、不育、腋毛及陰毛脫落、乳房萎縮就診于婦科,易被誤診為原發(fā)性閉經(jīng)、性功能減退;因陽痿、性欲低下或消失、不育、陰液毛及胡須脫落、睪丸萎縮就診于男科,易被誤診為性功能減退。臨床醫(yī)生常常對垂體前葉功能減退癥的認(rèn)識不足、缺乏綜合分析能力,往往從單一系統(tǒng)方面考慮疾病,未遵循疾病診斷一元論原則,從而導(dǎo)致漏診、誤診的發(fā)生。(2)臨床相關(guān)專業(yè)知識缺乏,臨床醫(yī)生往往根據(jù)患者實驗室檢查提供的三碘甲狀腺原氨酸、甲狀腺素、游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素水平減低,將患者誤診為原發(fā)性甲狀腺功能減退癥,往往忽略了患者TSH水平,需要特別注意是垂體前葉功能減退癥患者的TSH水平大多數(shù)情況是正?；虻陀谡?也可高于正常(TSH水平在10μIU/ml以下),垂體前葉功能減退癥患者TSH水平主要取決于垂體的損傷程度,而典型的原發(fā)性甲狀腺功能減退癥,TSH水平通常情況在20μIU/ml以上。因此TSH水平尤為重要,需要特別關(guān)注。(3)醫(yī)生忽略原發(fā)病因,不深入了解病因,臨床上很多低鈉血癥的患者,臨床醫(yī)生會經(jīng)驗性給予靜脈補鈉對癥處理,絕大多數(shù)將低鈉血癥原因歸結(jié)為進食欠佳所致,即使給予補鈉對癥處理,無法糾正的低鈉血癥,仍不去深究低鈉的真正原因,只給予對癥處理后,囑患者出院后隨訪,從而造成漏診、誤診發(fā)生。因此臨床醫(yī)生要重視通過靜脈補充后難以糾正的低鈉的情況,此外還要重視常規(guī)升壓治療無法糾正的低血壓及反復(fù)發(fā)生的低血糖的情況,明確其原發(fā)病因,避免漏診、誤診發(fā)生。

目前隨著內(nèi)分泌實驗室檢查與影像學(xué)檢查的發(fā)展,垂體前葉功能減退癥的檢出率較前增多,其漏診、誤診率較前降低,但由于臨床醫(yī)生對該病認(rèn)識不足、缺乏綜合分析能力,臨床相關(guān)專業(yè)知識缺乏,臨床醫(yī)生忽略原發(fā)病因、不深入了解病因等原因,仍然存在漏診、誤診,從而延誤患者的治療時機。因此醫(yī)院應(yīng)當(dāng)定期組織臨床醫(yī)生對本病深入學(xué)習(xí),提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識,從而減少漏診、誤診的發(fā)生。同時,如患者已經(jīng)明確診斷為垂體前葉功能減退癥,臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)堅決堅持對患者予以激素長期替代治療。并且臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)明確告知患者及患者家屬,此后患者應(yīng)當(dāng)避免受到外傷、避免感染、避免中毒、避免疼痛、避免缺氧、避免接觸寒冷環(huán)境、避免恐懼等不必要的應(yīng)激。若患者突發(fā)應(yīng)激時,需增加激素使用量,以預(yù)防垂體危象的發(fā)生。