肝細(xì)胞癌患者肝切除術(shù)后感染研究進(jìn)展*

譚 兵 馬亞楠 任超逸 張健東

1 天津市第三中心醫(yī)院檢驗科 天津市重癥疾病體外生命支持重點(diǎn)實驗室 天津市肝膽研究所 300170; 2 天津市第三中心醫(yī)院肝膽外科

原發(fā)性肝癌是一種高發(fā)病率、高死亡率的惡性腫瘤疾病,其在我國乃至世界范圍內(nèi)普遍多發(fā),嚴(yán)重危害人類健康。根據(jù)病理類型不同,可將原發(fā)性肝癌分為肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)和混合型三種不同病理類型。其中HCC是最常見的病理類型,占75%～85%[1]。

目前,根治性肝切除術(shù)仍然是HCC主要且有效的治療手段,但術(shù)后并發(fā)癥的存在對肝切除術(shù)的預(yù)后影響較大,綜合多項臨床分析數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),其中術(shù)后感染并發(fā)癥的總發(fā)生率可達(dá)8.2%～15%[2-4]。術(shù)后感染并發(fā)癥不僅嚴(yán)重影響患者預(yù)后,延長住院時間,增加治療費(fèi)用,甚至可導(dǎo)致患者術(shù)后死亡。因此對肝癌切除術(shù)術(shù)后感染積極預(yù)防和早期控制對患者預(yù)后十分重要。本篇綜述就肝癌切除術(shù)術(shù)后感染基本類型進(jìn)行簡單介紹,對影響術(shù)后感染的危險因素、影響機(jī)制及其相應(yīng)有效防控手段展開論述。

1 肝癌切除術(shù)患者術(shù)后感染類型

根據(jù)術(shù)后感染發(fā)生部位不同,可以將肝癌切除術(shù)的術(shù)后感染分為手術(shù)部位感染(Surgical-site infection,SSI)、腹腔內(nèi)感染(Intra-abdominal infection,IAI)、肺部感染、膽道感染等多種類型。

SSI是肝癌切除術(shù)術(shù)后感染主要類型,發(fā)生率約10%[5]。通常發(fā)生在術(shù)后1周內(nèi),根據(jù)發(fā)生的部位不同,主要包括表淺切口感染、深部切口感染和器官/腔隙感染。SSI的發(fā)生會引起傷口愈合緩慢,延長住院時間,影響肝切除術(shù)預(yù)后,在多重耐藥菌感染等極端情況下甚至可以造成患者死亡。IAI在一些研究中被視為肝切除術(shù)最常見的術(shù)后感染類型,發(fā)病率達(dá)9.0%[6]。IAI 患者通常表現(xiàn)為腹痛以及局部和全身炎癥的跡象,感染后期發(fā)生器官衰竭患者可表現(xiàn)為低血壓和灌注不足等。肝癌切除術(shù)后引起的肺部感染以肺炎和胸腔積液為主,肺炎發(fā)病率在4.7%～9.6%[7]。主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞增多、膿性支氣管分泌物增多、發(fā)熱以及相關(guān)肺部影像學(xué)改變。

2 肝癌切除術(shù)術(shù)后感染相關(guān)危險因素

術(shù)后感染誘發(fā)的炎癥環(huán)境可能促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,嚴(yán)重感染甚至?xí)斐苫颊咚劳??；颊呋A(chǔ)疾病、年齡、手術(shù)時間、術(shù)中出血、輸血、白蛋白水平、營養(yǎng)狀況、膽漏、術(shù)后引流管滯留時間等因素與肝切除術(shù)患者術(shù)后感染存在相關(guān)性。

2.1 肝硬化 肝硬化(Hepatic cirrhosis)是一種慢性進(jìn)行性的肝臟疾病,其與肝細(xì)胞癌的發(fā)生和預(yù)后密切相關(guān)。肝硬化患者易發(fā)細(xì)菌感染主要與免疫功能障礙、腸道菌群改變以及細(xì)菌易位等多種因素有關(guān)。

肝硬化患者的肝臟組織合成蛋白質(zhì)能力減弱,也可能會造成抗原識別受體、免疫球蛋白、補(bǔ)體等免疫相關(guān)蛋白質(zhì)分泌減少,使機(jī)體抗感染能力下降,這種多方面的免疫功能障礙也有利于腸道細(xì)菌易位的發(fā)生。細(xì)菌易位在失代償期肝硬化中較為常見。有文獻(xiàn)指出,失代償性肝硬化與病原體的細(xì)菌易位和病原體相關(guān)分子模式相關(guān),其進(jìn)入門靜脈和全身循環(huán)刺激激活宿主免疫細(xì)胞上的模式識別受體 (PRR) 并觸發(fā)細(xì)胞因子和趨化因子的上調(diào)和釋放,加劇腸道炎癥和腸道組織高滲透性,增強(qiáng)腸道通透性,進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)菌易位的發(fā)生[8]。

2.2 糖尿病 糖尿病是一種以血糖升高為主要癥狀的慢性代謝紊亂疾病。糖尿病患者由于高血糖等因素影響,免疫功能存在障礙,其更易受到病原體侵襲。高血糖導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和延長炎癥狀態(tài),延緩術(shù)后傷口愈合,增加手術(shù)傷口被細(xì)菌感染的風(fēng)險[9]。另一方面,肝細(xì)胞癌切除術(shù)患者自身肝功能存在障礙,肝功能受損導(dǎo)致肝臟滅活胰高血糖素能力下降,增加被細(xì)菌感染的風(fēng)險。

2.3 年齡 年齡是肝細(xì)胞癌切除術(shù)發(fā)生術(shù)后感染的主要危險因素之一,其主要原因與免疫力下降以及機(jī)體功能減退等方面有關(guān)[10]。衰老過程中機(jī)體積累的損傷會增加衰老細(xì)胞的數(shù)量,導(dǎo)致慢性炎癥持續(xù)存在和免疫功能失調(diào),從而增加衰老機(jī)體對病原體的易感性。衰老會影響淋巴細(xì)胞的細(xì)胞信號傳導(dǎo),導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)部缺陷而影響其功能,造成免疫衰老[11]。衰老引起肝臟生理變化,也使得肝臟代謝功能減弱以及蛋白質(zhì)合成能力下降,間接引起抗感染免疫功能減弱。

2.4 手術(shù)時間 肝細(xì)胞癌切除術(shù)的圍手術(shù)期管理對手術(shù)預(yù)后十分重要,如手術(shù)時間、切口大小、圍手術(shù)期輸血等因素都與肝切除術(shù)術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)。Eduardo Chacon等人研究發(fā)現(xiàn),手術(shù)時間超3h會使患者感染并發(fā)癥發(fā)生率增加1倍,超過8h則風(fēng)險增加6倍[12]。由此可見,手術(shù)時間與肝癌切除術(shù)術(shù)后感染的發(fā)生密切相關(guān)。

隨著手術(shù)時間延長,長時間暴露開放切口會增加患者細(xì)菌污染的風(fēng)險;較長的手術(shù)時間使切口組織干燥,這也會增加傷口感染的可能性;隨著手術(shù)進(jìn)行,傷口組織的抗生素濃度會逐漸降低,如果在手術(shù)過程中不重新給藥,抗生素的濃度可能不足,易引起術(shù)后感染的發(fā)生[13]。

2.5 術(shù)中出血 術(shù)中失血是肝癌切除術(shù)發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立危險因素,與術(shù)后感染存在相關(guān)性。Tousif Kabir等人在一項回顧性研究發(fā)現(xiàn),術(shù)中失血量與HCC切除術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥獨(dú)立相關(guān),術(shù)中失血量增加預(yù)示發(fā)熱、肺炎等并發(fā)癥發(fā)生可能性更高[14];當(dāng)術(shù)中出血時,會導(dǎo)致肝臟和腸道缺血,進(jìn)一步導(dǎo)致肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能受損,影響其代謝和免疫功能。此外,腸黏膜容易因缺血缺氧引起腸道菌群移位,導(dǎo)致感染性并發(fā)癥。手術(shù)創(chuàng)傷相關(guān)的術(shù)中失血導(dǎo)致血流量減少、局部組織缺氧,引起代謝和微環(huán)境改變,引起過度早期炎癥反應(yīng)。而炎癥介質(zhì)的增加影響各種細(xì)胞類型(如巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)的細(xì)胞介導(dǎo)免疫,導(dǎo)致全身免疫反應(yīng)抑制,增加對感染的易感性和對腫瘤的免疫抑制。失血會直接或間接引起機(jī)體的免疫抑制狀態(tài),影響肝臟正常生理功能,減少免疫細(xì)胞的數(shù)量,抑制正常的抗感染免疫。

2.6 圍手術(shù)期輸血 對于接受肝癌切除術(shù)等大手術(shù)的患者,輸注濃縮紅細(xì)胞(PRBC)、新鮮冷凍血漿 (FFP)、血小板或冷沉淀物對于維持止血、糾正異常凝血和確保足夠的組織灌注和氧合至關(guān)重要。但同種異體輸血存在潛在的感染風(fēng)險,如輸血后乙肝、丙肝或HIV、細(xì)菌污染以及溶血性輸血反應(yīng)等,這些因素都可增加術(shù)后感染率[15]。

2.7 白蛋白水平 白蛋白(ALB)可以反映機(jī)體肝臟儲備能力,也可以代表機(jī)體的營養(yǎng)狀況,術(shù)后ALB水平下降可增加感染的易感性。肝癌患者由于肝細(xì)胞合成受損,水鈉潴留增多,使白蛋白水平下降,引起低蛋白血癥,增加了感染的易感性。

低蛋白血癥與感染緊密聯(lián)系,一方面感染是急性期低蛋白血癥最常見的誘因;另一方面,患者肝儲備功能下降會引起低蛋白血癥,此時機(jī)體免疫功能降低,易發(fā)生感染[16]。白蛋白可以作為轉(zhuǎn)運(yùn)一些抗生素的載體。低白蛋白血癥會增加給藥藥物的未結(jié)合部分,未結(jié)合部分可分布在血漿中未發(fā)生作用并逐漸被清除。因此低白蛋白血癥會增加藥物的表觀分布容積(VD)和清除率(CL),隨著時間的推移降低血清中的有效濃度,對于具有較高最低抑制濃度(MIC)的細(xì)菌而言,該藥物的抑菌效果可能會被削弱[17]。

2.8 其他危險因素 膽漏、術(shù)前營養(yǎng)狀況、引流管滯留時間、住院時間等其他因素也有報道與HCC術(shù)后感染相關(guān)。其中膽漏是術(shù)后器官(或腔隙)手術(shù)傷口感染的最強(qiáng)危險因素[18],發(fā)生膽漏時,感染性膽汁引流不暢,易造成膽汁淤積并引發(fā)二次感染。肝內(nèi)膽汁淤積,無法排入腸道,很容易被微生物定殖,造成感染。施行肝癌切除術(shù)后會產(chǎn)生腹水,需要通過腹腔引流管排出,但引流管放置時間過長與發(fā)生術(shù)后感染的風(fēng)險密切相關(guān)。Yuan Zhao 等[19]研究發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌切除術(shù)患者術(shù)后引流時間>72h更易出現(xiàn)感染并發(fā)癥。隨著引流管放置時間越長,因患者活動造成引流管松動脫落、住院時間延長等原因可增加細(xì)菌逆行感染概率。隨著住院時間延長,經(jīng)歷肝切除的患者傷口長時間暴露于醫(yī)院環(huán)境,交叉感染醫(yī)院多重耐藥病原菌機(jī)會增加,術(shù)后傷口感染發(fā)生率也隨之增加。

3 肝癌切除術(shù)術(shù)后感染預(yù)防策略

針對肝癌切除術(shù)患者制定相應(yīng)的預(yù)防措施,對于減少術(shù)后感染的發(fā)生有重要意義。目前已有部分針對肝癌切除術(shù)圍手術(shù)期管理的專家共識,旨在幫助肝癌切除術(shù)后患者實現(xiàn)加速康復(fù)外科(Enhanced recovery after surgery, ERAS),減少術(shù)后并發(fā)癥,改善患者生存狀況[20]。

患者原發(fā)疾病、術(shù)前全身狀態(tài)及肝功能、手術(shù)范圍、術(shù)中失血輸血等多種因素都與感染性并發(fā)癥發(fā)生相關(guān)。術(shù)前評估并積極治療能夠有效預(yù)防術(shù)后感染的發(fā)生,對于糖尿病患者,應(yīng)在術(shù)前定期監(jiān)測評估血糖,根據(jù)患者的胰島素敏感性合理制定胰島素使用策略,圍手術(shù)期胰島素強(qiáng)化治療可以有效控制血糖穩(wěn)定。對于失代償期肝硬化和肝癌患者,由于肝功能損傷造成白蛋白合成減少,可以糾正低蛋白血癥,減輕炎癥反應(yīng)的發(fā)生。此外,由于肝硬化患者自發(fā)細(xì)菌感染大多來自腸道菌易位,可以在術(shù)前口服或全身使用抗生素,防止術(shù)后感染;同時注意嚴(yán)格管控抗生素使用,減少多重耐藥菌感染率。

術(shù)中手術(shù)時間越長,術(shù)后感染概率越大。從基于循證醫(yī)學(xué)理念的ERAS角度出發(fā),術(shù)前成立多學(xué)科專家組討論手術(shù)方案,共同設(shè)計準(zhǔn)確的切除方案,醫(yī)護(hù)結(jié)合,確保高質(zhì)量,優(yōu)化手術(shù)準(zhǔn)備流程,合理縮減手術(shù)時間,減少手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生。圍手術(shù)期輸血往往因術(shù)中失血而存在,在手術(shù)中為更好地控制失血量,可以采用肝實質(zhì)橫斷前斷流術(shù)、低中心靜脈壓麻醉,減少血液流入,還可使用熱凝固劑、雙極血管密封劑等來輔助止血[21]。術(shù)后盡可能避免輸血,對于必須輸血的患者,建議每次輸注一個單位的濃縮紅細(xì)胞,并在每次輸注后重新評估監(jiān)測血紅蛋白和臨床癥狀。術(shù)后放置引流管時間過長也會造成細(xì)菌逆行感染,此外住院時間的延長會增加醫(yī)院感染發(fā)生率,在肝切除術(shù)患者術(shù)后應(yīng)制定合理的護(hù)理計劃,做好手術(shù)傷口消毒工作,補(bǔ)充白蛋白和營養(yǎng)物質(zhì),維護(hù)患者肝功能,盡可能減少住院時間。

4 總結(jié)

目前肝癌及其術(shù)后并發(fā)癥仍然在危害廣大患者生命健康,雖然肝癌的治療手段趨于完備成熟,但其術(shù)后感染、出血、腹腔積液、肝功能衰竭等并發(fā)癥影響著手術(shù)治療效果,造成醫(yī)療資源浪費(fèi),甚至危及患者生命安全,因此對肝癌切除術(shù)術(shù)后并發(fā)癥危險因素進(jìn)行深入研究尤為重要。臨床醫(yī)生可以針對性地制定合理的、個性化的圍手術(shù)期管理方案,依據(jù)患者實際臨床癥狀和實驗室檢驗結(jié)果來綜合性地預(yù)測術(shù)后感染發(fā)生風(fēng)險,發(fā)現(xiàn)術(shù)后感染高風(fēng)險患者并及時盡早進(jìn)行治療和預(yù)防,以改善患者預(yù)后。