挑戰(zhàn)在左，機(jī)遇在右
——記大灣區(qū)大學(xué)物質(zhì)科學(xué)學(xué)院特聘研究員張昊

鄭 心 謝明昊

2021年年末，粵港澳大灣區(qū)核心圈的幾何中心與“科技共山水一色”的松山湖新區(qū)內(nèi)，兩座寬敞明亮的現(xiàn)代校園拔地而起——大灣區(qū)大學(xué)是由廣東省人民政府舉辦、東莞市政府投入保障為主的公辦普通高等學(xué)校。雖然當(dāng)時(shí)的校園內(nèi)空空蕩蕩，并未傳出瑯瑯書聲，但以物質(zhì)科學(xué)學(xué)院特聘研究員張昊為代表的青年學(xué)者、教師已經(jīng)枕戈待旦，為未來培養(yǎng)高端科研人才做好了準(zhǔn)備。

守正創(chuàng)新，力爭上游

力爭上游、拼搏進(jìn)取的優(yōu)秀品質(zhì)在張昊投身科研之初便有所顯現(xiàn)，也成為他在本科畢業(yè)后便走出國門深造的重要助力。對他而言，從四川大學(xué)畢業(yè)到新加坡南洋理工大學(xué)深造的日子沒有一天是輕松的?！吧疃忍剿骱怂帷⑷旧w的過程的確比我想象中艱難?！逼鸪?，張昊的研究方向有關(guān)超螺旋力?！叭梭w中的染色體都會被某種力驅(qū)動，從而演變成一個(gè)固有形態(tài)，這其實(shí)已經(jīng)是一個(gè)蠻神奇的現(xiàn)象。但如果我們進(jìn)行干預(yù)，將它整體扭轉(zhuǎn)幾圈，它會進(jìn)一步形成不同維度上的螺旋，這種變化則更顯奧妙。若我們能弄清楚其中機(jī)理，就會對生命體產(chǎn)生更透徹更清晰的認(rèn)知?！庇谑?，在興趣的感召下，2011—2021年的10年時(shí)間里，他始終扎根新加坡南洋理工大學(xué)從事核酸化學(xué)生物學(xué)研究，最終在核酸酶催化機(jī)制理論研究及核酸載藥系統(tǒng)構(gòu)建等方向上大有進(jìn)益。

歸國，是早就盤桓在張昊心中的規(guī)劃，而當(dāng)一切終于塵埃落定，人生新程得以揚(yáng)帆起航，他逐漸將目光投向了防治腫瘤研究領(lǐng)域。

腫瘤至今仍在以高致死率威脅生命。雖然其根除手段未被成功研發(fā)，但并不意味著保守治療的抗腫瘤藥物與腫瘤檢測會停滯發(fā)展。近年來，結(jié)合核酸分子的生物學(xué)功能與微納凝膠的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，張昊及團(tuán)隊(duì)就針對當(dāng)前藥物遞釋系統(tǒng)中存在的關(guān)鍵問題，成功研發(fā)了一系列以DNA為基礎(chǔ)骨架的功能型微納凝膠。他們通過在凝膠成型過程中預(yù)埋高表達(dá)腫瘤標(biāo)志物識別位點(diǎn)，觸發(fā)了凝膠骨架的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)性裂解，從而實(shí)現(xiàn)了DNA微納凝膠對于癌細(xì)胞的特異性響應(yīng)；同時(shí)還借助核酸分子結(jié)構(gòu)特征，通過核酸骨架的共價(jià)偶聯(lián)、靜電吸附、堿基平面π-π堆疊、堿基互補(bǔ)配對，以及乳化包埋等作用與藥物活性分子結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了多種抗腫瘤藥物活性分子的共載。此外，通過對核酸骨架的改性，他們提升了DNA微納凝膠對體內(nèi)核酸酶的耐受性，在提升抗腫瘤藥物局部濃度的同時(shí)，大幅降低了藥物對正常組織的毒副作用，讓新藥用起來也無“后顧之憂”。

張昊

而對于腫瘤標(biāo)志物檢測，張昊與團(tuán)隊(duì)同樣見地頗深。結(jié)合時(shí)代背景，張昊帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)從腫瘤標(biāo)志物生理功能與作用機(jī)理出發(fā)，提出了腫瘤標(biāo)志物胞內(nèi)活性檢測的概念，并成功設(shè)計(jì)研發(fā)一系列以DNA為構(gòu)筑單元的生物傳感器。簡單來說，這一傳感器可通過結(jié)合寡聚核酸與多種微納材料，借助標(biāo)志物自身催化活性，在分子水平上對標(biāo)志物的識別信號進(jìn)行擴(kuò)增。此手段在大幅提升了檢測靈敏度的同時(shí)，也避免了因標(biāo)志物差異性表達(dá)導(dǎo)致的假陽性與假陰性結(jié)果，為癌癥等重大疾病的早期篩查診斷、藥物療效預(yù)測、復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移追蹤提供了有效的技術(shù)支撐。

今日，大灣區(qū)大學(xué)正在蓬勃生長，在辦學(xué)定位與辦學(xué)特色方面有著清晰的規(guī)劃：理工為主，外引內(nèi)育，聚力服務(wù)引領(lǐng)未來科技發(fā)展、產(chǎn)業(yè)升級和社會進(jìn)步的崇高目標(biāo)。作為其中一員，張昊也深有挑戰(zhàn)與機(jī)遇并存之感。他表示，必將與團(tuán)隊(duì)攜手共進(jìn)、踔厲奮發(fā)。

以我之筆，描師英名

成長路上，令張昊畢生難忘的當(dāng)數(shù)對恩師李天虎教授的感恩與緬懷，因他不僅是學(xué)術(shù)道路上的引路人，更是互相陪伴長達(dá)十?dāng)?shù)年的同行者。許多科研靈感、攻關(guān)課題都誕生在兩人的日常交流之中，只是天公不作美，師徒二人此起彼伏的討論之聲，在2023年6月6日這一天被迫戛然而止。

“老師突發(fā)心臟病時(shí)，我就守在現(xiàn)場?！边@份沖擊與悲痛非常人可以想象，無論何時(shí)再憶起恩師的離世，張昊的心境都久久不能平復(fù)。無限哀思之中，既有對共同經(jīng)歷的難忘，也有對恩師為學(xué)為人精神和品格的緬懷。

可以說，能在認(rèn)知科學(xué)領(lǐng)域潛下心去，以“甘坐冷板凳”“甘吃清苦飯”的心境與態(tài)度一磚一瓦筑牢研究地基，再從認(rèn)知科學(xué)一步一個(gè)腳印地走到應(yīng)用科學(xué)領(lǐng)域——張昊一切研究的開端都應(yīng)歸因于與李天虎教授的相遇。在張昊的回憶里，李天虎教授做研究始終有著自己的堅(jiān)持與考慮，“絕不人云亦云”是他的態(tài)度，更是身為一名資深學(xué)者的底線與風(fēng)骨。正因如此，他才會連寫在教科書中的知識點(diǎn)都心存疑慮，慣有的批判性思維讓他不弄清楚背后的形成機(jī)制，決不罷休。

“‘DNA是兩條螺旋鏈纏繞而成的結(jié)構(gòu)’被當(dāng)作真理印在生物課本中，當(dāng)然這沒有錯(cuò)，但可能鮮少有人會去深究這條螺旋鏈?zhǔn)侨绾涡纬傻模溟g的作用力又是怎樣的。而李天虎老師會，在新加坡南洋理工大學(xué)耕耘的歲月里，即便坐的是‘冷板凳’，但他心中始終是充滿熱忱和干勁的。他堅(jiān)信如今學(xué)界對于認(rèn)知科學(xué)的探索僅停留在冰山一角，只有不斷向下深挖，我們的生物乃至醫(yī)學(xué)，才會有根本上的進(jìn)展?！比绱私陶d將張昊引上了核酸醫(yī)學(xué)的研究道路，而憑借著多年對真核生物染色體的三維結(jié)構(gòu)和DNA超螺旋關(guān)系的深入研究，李天虎教授也為醫(yī)學(xué)界作出了自己的獨(dú)特貢獻(xiàn)。

2020年，從新加坡歸國加入西北工業(yè)大學(xué)化學(xué)制造研究院的李天虎教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)發(fā)展出了一種能夠控制抗癌藥物只在癌癥細(xì)胞內(nèi)釋放的DNA納米凝膠，其靶向化療可以顯著減少抗癌藥物對正常細(xì)胞的破壞程度，從而降低化療的毒副作用。

雖然隨著全世界對癌癥的持續(xù)攻關(guān)，癌癥治療相關(guān)的醫(yī)療技術(shù)在多年時(shí)間里取得了長足進(jìn)展，化學(xué)療法在其中的作用日益凸顯，但無可避免的是，大部分抗癌藥物都不能對癌細(xì)胞進(jìn)行特異性識別，也就是說，在治療癌癥的同時(shí)會殺死大量的正常細(xì)胞。這種“殺敵一千，自傷八百”的嚴(yán)重毒副作用給病人及其家屬帶來了極大的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此李天虎教授始終認(rèn)為，發(fā)展能夠特異識別癌細(xì)胞的藥物和治療技術(shù)是解決當(dāng)前抗癌藥物的毒副作用的有效途徑，因此靶向化療近來成為癌癥治療的新方向之一。

秉此思想，李天虎教授一直以研究為先，即便工作地點(diǎn)遠(yuǎn)離家人，也始終服務(wù)于祖國的科研和教育事業(yè)。在西北工業(yè)大學(xué)就職期間，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)利用FEN1可識別的特殊DNA結(jié)構(gòu)合成了FEN1響應(yīng)的DNA納米凝膠。團(tuán)隊(duì)通過進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)搭載抗癌藥物阿霉素和去甲長春堿的DNA納米凝膠通過靶向化療可以實(shí)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞凋亡速率遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞的目標(biāo)，從而進(jìn)一步證明DNA納米凝膠在靶向化療治療癌癥方面的確有著副作用小的特點(diǎn)。另外，這種DNA納米凝膠在定點(diǎn)釋放抗癌藥物的同時(shí)，還能作為探針檢測腫瘤標(biāo)記物酶，實(shí)現(xiàn)抗癌藥物治療效果和癌癥風(fēng)險(xiǎn)的評估。可以說，李天虎教授為人類帶來了“生”的新希望，而自己卻在日復(fù)一日的殫精竭慮中，走向了人生的終點(diǎn)。

張昊（前排左）和導(dǎo)師李天虎教授（前排右）合影

今天，癌癥的風(fēng)險(xiǎn)雖未被根除，仍被認(rèn)為是威脅人類生命健康的頭號殺手，但那些湮滅在歲月長河中，為此貢獻(xiàn)出時(shí)光乃至生命的研究者卻不應(yīng)該被忘記。正所謂，“記得”是一種最好的懷念。只有記得，才能以榜樣的力量不斷勉勵(lì)自己、奮學(xué)向上；只有記得，才能賡續(xù)先師研究，完成先輩遺愿。對張昊而言，告別良師固然痛苦，但卻不能就此沉淪止步不前，挑戰(zhàn)和機(jī)遇時(shí)刻交替在眼前，把握科學(xué)發(fā)展的時(shí)與勢，將攻克腫瘤作為畢生追索的研究目標(biāo)才應(yīng)是對李天虎教授最好的追念?！岸鲙熼L眠，我仍常念?！睆堦徽f。