血NGAL 水平在ICU 急性腎損傷患者早期CRRT 中的作用研究

張夢(mèng)芹 楊洋 徐穎鶴 崔可 錢玲珠 泮瓊倩 蔣永潑

ICU 急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）患者的死亡率較高，而約1/5 的AKI 幸存患者中遺留慢性腎功能不全，最終導(dǎo)致終末期腎病[1]。連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）是嚴(yán)重AKI 患者的主要治療方法[2]。目前CRRT 啟動(dòng)的最佳時(shí)間仍存在爭(zhēng)議，爭(zhēng)議在于是否需要根據(jù)癥狀發(fā)作來(lái)啟動(dòng)CRRT，或者是根據(jù)生物標(biāo)志物閾值來(lái)啟動(dòng)CRRT，亦或者是根據(jù)AKI 分類標(biāo)準(zhǔn)來(lái)啟動(dòng)CRRT？目前缺乏廣泛的共識(shí)來(lái)指導(dǎo)臨床醫(yī)生啟動(dòng)CRRT[2]。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL）是由腎小管上皮細(xì)胞分泌的小分子蛋白質(zhì)，屬于脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族，是目前被研究最多的AKI 生物標(biāo)志物之一[3]。血NGAL 水平的升高比血清或尿肌酐升高都要早，是用于AKI 早期診斷的新生物標(biāo)志物[4-5]。目前關(guān)于采用AKI 生物標(biāo)志物指導(dǎo)ICU 中AKI 患者行CRRT 的研究較少。因此，本研究旨在探討血NGAL 水平在ICU AKI 患者早期CRRT 中的作用。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2019 年1 至12 月在浙江省臺(tái)州醫(yī)院ICU 診斷為AKI 并接受CRRT 的112 例患者為研究對(duì)象，其中男76 例，女36 例；年齡（68.42±15.61）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18 歲；（2）住院時(shí)間≥24 h；（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）24 h 內(nèi)出院或死亡的患者；（2）具有透析、慢性腎臟病終末期、腎移植或獨(dú)腎病史。AKI 診斷參照改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）-2012 AKI標(biāo)準(zhǔn)[6]。行CRRT的標(biāo)準(zhǔn)為符合以下任何一條：嚴(yán)重的高鉀血癥（血鉀＞6 mmol/L）；嚴(yán)重的肺水腫，容量超負(fù)荷；嚴(yán)重的酸中毒（pH＜7.20）；血清尿素氮＞20 mmol/L，持續(xù)的少尿或無(wú)尿。根據(jù)患者入ICU 診斷AKI 后24 h 內(nèi)是否行CRRT 分為早期CRRT 組59 例和延遲CRRT 組53 例。根據(jù)血NGAL 水平，將患者分為NGAL 高表達(dá)組（≥228.79 ng/mL）及NGAL 低表達(dá)組（＜228.79 ng/mL）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)（批準(zhǔn)文號(hào)：K20230731），所有患者或家屬均知情同意。

1.2 臨床資料收集和觀察指標(biāo) （1）一般資料：收集患者性別、年齡、身高、體重、入ICU 主要病因、合并慢性疾病史（高血壓、糖尿病、冠心?。?，肌酐基線值（使用患者距本次住院最近一次健康體檢的肌酐數(shù)據(jù)，對(duì)于無(wú)法獲取者，則將進(jìn)入ICU 1 周內(nèi)最低肌酐值作為基線值）。（2）收集患者入ICU 時(shí)診斷為AKI 時(shí)的WBC、Hb、白蛋白、血肌酐、血尿素氮、血NGAL 水平。根據(jù)患者入ICU 24 h 內(nèi)的最差實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和臨床一般資料計(jì)算急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation score Ⅱ，APACHEⅡ）及最高膿毒癥相關(guān)序貫器官衰竭估計(jì)評(píng)分（sequential organ failure assessment，SOFA）以評(píng)估患者入ICU 時(shí)的病情嚴(yán)重程度。（3）記錄患者CRRT 的模式、持續(xù)時(shí)間及治療劑量。（4）收集所有患者出院前的血肌酐、血尿素氮、24 h 尿量。（5）患者隨訪至診斷AKI后28 d 的生存情況及生存時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0 和Med Calc 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier 法結(jié)合log-rank 檢驗(yàn)進(jìn)行生存分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 早期CRRT 組與延遲CRRT 組患者臨床資料比較 兩組患者性別、年齡、BMI、入ICU 主要病因（合計(jì)）、合并高血壓比例、合并糖尿病比例、合并冠心病比例、APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA 評(píng)分、入ICU 24 h 內(nèi)血生化指標(biāo)、CRRT 模式、CRRT 劑量、血NGAL 水平等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 早期CRRT 組和延遲CRRT 組患者入院基線數(shù)據(jù)及28 d 生存情況比較

2.2 早期CRRT 組和延遲CRRT 組患者28 d 生存預(yù)后比較 在28 d 預(yù)后中，112 例患者存活79 例，死亡33例；總體生存時(shí)間為（22.64±0.86）d。早期CRRT 組患者28 d 全因死亡率低于延遲CRRT 組，生存時(shí)間長(zhǎng)于延遲CRRT 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），見表2 和圖1。

圖1 早期CRRT 組和延遲CRRT 組患者28 d 的生存曲線

表2 早期CRRT 組和延遲CRRT 組患者28 d 生存預(yù)后比較

2.3 不同血NGAL 水平組內(nèi)早期CRRT 與延遲CRRT患者28 d 生存預(yù)后比較 NGAL 低表達(dá)組內(nèi)早期CRRT 與延遲CRRT 患者28 d 全因死亡率及生存時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表3 和圖2。NGAL 高表達(dá)組內(nèi)早期CRRT 患者28 d 全因死亡率低于延遲CRRT 患者，而生存時(shí)間長(zhǎng)于延遲CRRT 患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），見表3 和圖3。

圖2 NGAL 低表達(dá)組內(nèi)早期CRRT 與延遲CRRT 患者的生存曲線比較

圖3 NGAL 高表達(dá)組內(nèi)早期CRRT 與延遲CRRT 患者的生存曲線比較

表3 不同血NGAL 水平組內(nèi)早期CRRT 與延遲CRRT患者28 d 生存預(yù)后比較

2.4 不同血NGAL 水平組內(nèi)早期CRRT 與延遲CRRT 患者出院時(shí)腎功能的比較 NGAL 低表達(dá)組內(nèi)早期CRRT 與延遲CRRT 患者出院時(shí)血肌酐、血尿素氮、24 h 尿量比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。NGAL 高表達(dá)組內(nèi)早期CRRT 患者出院時(shí)血肌酐及血尿素氮水平均低于延遲CRRT 患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），而早期CRRT 與延遲CRRT患者出院時(shí)24 h 尿量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 不同血NGAL 水平組內(nèi)早期CRRT 與延遲CRRT患者出院時(shí)腎功能的比較

3 討論

在ICU 中，70%以上的AKI 患者需行CRRT，AKI 患者住院死亡率超過(guò)60%[7]。本研究顯示，在NGAL 高表達(dá)組中，早期CRRT 組患者28 d 全因死亡率低于延遲CRRT 組，生存時(shí)間長(zhǎng)于延遲CRRT 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此當(dāng)血NGAL 水平≥228.79 ng/mL 時(shí)，早期CRRT 的AKI 患者具有更好的預(yù)后。本研究認(rèn)為可以將血NGAL 水平≥228.79 ng/mL 作為ICU 中合并AKI 患者行早期CRRT 的參考指標(biāo)。在一項(xiàng)關(guān)于AKI 2 期的ICU 患者的研究中表明血NGAL＞150 ng/mL 時(shí)，早期啟動(dòng)CRRT 可以降低90 d 死亡率，更快恢復(fù)腎功能，并縮短住院時(shí)間[8]。與本研究觀點(diǎn)一致，但是本研究CRRT 的NGAL 水平閾值高于Zarbock 等[8]的研究。這可能與本研究納入了所有原因?qū)е碌腁KI 患者，同時(shí)并沒有根據(jù)AKI 病因分層有關(guān)。本研究中NGAL 高表達(dá)組內(nèi)早期CRRT 患者出院時(shí)血肌酐與尿素氮均低于延遲CRRT 患者，因此，血NGAL 水平不僅可以作為早期CRRT 的啟動(dòng)指標(biāo)，還可能預(yù)測(cè)患者預(yù)后及腎功能恢復(fù)情況。

CRRT 對(duì)于合并AKI 的危重癥患者的療效是確切的，但目前CRRT 啟動(dòng)的“最佳時(shí)機(jī)”還未明確，在之前的文獻(xiàn)中，CRRT 啟動(dòng)的“早期”和“晚期”定義各不相同[8-10]。在KDIGO 指南中，CRRT 的開始時(shí)間被描述為“當(dāng)危及生命的變化時(shí)”，另外在臨床上嘗試啟動(dòng)CRRT 時(shí)間更加模糊，因?yàn)獒t(yī)生需要考慮各種情況[9]。因此目前對(duì)于AKI 患者行CRRT 時(shí)間存在爭(zhēng)議，本研究以患者入ICU 診斷AKI 后24 h 內(nèi)作為早期行CRRT的時(shí)間窗。2016 年兩項(xiàng)大型前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了不同腎臟替代治療時(shí)機(jī)對(duì)ICU 中AKI 患者的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期與延遲行CRRT 患者的60 d 預(yù)后無(wú)差異[10]。Li 等[11-12]研究也支持該觀點(diǎn)，雖然他們的研究主要針對(duì)的是膿毒癥AKI 患者。還有一些關(guān)于早期CRRT 與延遲CRRT 對(duì)于AKI 患者預(yù)后的影響研究結(jié)果存在互相矛盾[13]。而Fayad 等[14]的Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究中納入了5 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)論得出早期腎臟替代治療可以降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。Yoon 等[15]研究顯示在16.5 h 內(nèi)或者24 h 內(nèi)開始CRRT 可以提高膿毒性休克患者的生存率。AKI 分期2～3 級(jí)的患者在早期（第1 個(gè)24 h 內(nèi)）啟動(dòng)CRRT 時(shí)，生存率能明顯提高[16]。這一點(diǎn)與本研究相同，本研究中行早期CRRT 的時(shí)間亦為入ICU 且診斷AKI 的24 h 內(nèi)。但不同之處在于，本研究并未根據(jù)AKI 分期來(lái)進(jìn)行研究，因此可能更符合臨床上危重癥患者情況。

NGAL 由缺血或腎毒性損傷后的腎臟產(chǎn)生，且研究表明NGAL 水平的升高較其他生物標(biāo)志物（包括肌酐）要早[17]。血NGAL 水平可作為入ICU 發(fā)生AKI 的生物標(biāo)志物[18]。研究顯示ICU 出院時(shí)測(cè)得的較高的NGAL 水平與出院后1 年不良的結(jié)局有關(guān)[19]。除此之外，尿NGAL 和血NGAL 水平被認(rèn)為可以作為心臟手術(shù)后AKI 的預(yù)測(cè)指標(biāo)，具有較好的靈敏度及特異度[20]。因此血NGAL 水平對(duì)ICU 中AKI 患者早期行CRRT 具有一定的指導(dǎo)作用。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)ICU 中AKI 患者早期行CRRT 預(yù)后更好，血NGAL 水平≥228.79 ng/mL 可以作為ICU 中AKI 患者啟動(dòng)早期CRRT 的參考指標(biāo)。但本研究也存在一定不足：本研究受到單中心研究的限制，為回顧性研究，納入的樣本量仍然較少，未進(jìn)行AKI 分期，且預(yù)后生存期相對(duì)較短，未來(lái)可能需要多中心、前瞻性、大樣本的研究來(lái)進(jìn)一步確定ICU 中AKI 患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，并進(jìn)行相關(guān)干預(yù)，需要對(duì)ICU 中AKI 患者進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的追蹤，同時(shí)需要進(jìn)一步研究不同病種及不同分期AKI 患者血NGAL 的最佳閾值。