西醫(yī)治療葡萄膜炎繼發(fā)性青光眼的研究進(jìn)展

陳乃梅，李露，朱振濤

葡萄膜炎（uveitis）是一組累及虹膜、睫狀體、玻璃體、脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜的的炎癥性疾病，容易引起多種并發(fā)癥，青光眼是葡萄膜炎常見并發(fā)癥之一[1]。青光眼是一類表現(xiàn)為特征性的視盤改變和視野缺損的視神經(jīng)病變，眼壓升高是一個主要的危險因素。通常引起葡萄膜炎患者眼壓升高的因素包括閉角型和開角型2種，或兩者混合，常見的發(fā)病機(jī)制有虹膜的前后粘連、小梁網(wǎng)病變、長時間糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用、前列腺素的分泌增加、睫狀體腫脹等。葡萄膜炎繼發(fā)性青光眼（uveitic glaucoma，UG）是指由各種葡萄膜炎引起的眼壓升高，進(jìn)而導(dǎo)致青光眼性視神經(jīng)損傷和視野喪失的一組疾病[2]。因此，UG的治療首先應(yīng)明確眼壓升高的原因，在治療原發(fā)病的同時使用降眼壓的藥物，如果藥物不能控制眼壓則需要手術(shù)治療。有研究[1]表明，在整個圍手術(shù)期內(nèi)如果能夠有效控制葡萄膜炎，患者術(shù)后眼壓就能得到有效控制，前房炎癥的發(fā)生率也會降低，同時可在一定程度上避免多次手術(shù)并減少術(shù)后降眼壓藥物的使用。本文對UG的藥物治療、手術(shù)治療、激光治療3個方面進(jìn)行綜述，報道如下。

1 UG的藥物治療

1.1 葡萄膜炎的治療

UG的藥物治療，即是對葡萄膜炎和青光眼的用藥。對于葡萄膜炎，應(yīng)根據(jù)發(fā)病類型進(jìn)行對因治療，若與全身性疾病相關(guān)，如結(jié)節(jié)病、萊姆病、梅毒、結(jié)核病等，應(yīng)同時治療全身性疾病。皮質(zhì)類固醇一直是臨床治療葡萄膜炎的常規(guī)用藥，若繼發(fā)青光眼，應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)，考慮是皮質(zhì)類固醇用量不足導(dǎo)致的炎癥控制不佳，還是用量過多、時間過久致使小梁網(wǎng)病變，及時調(diào)整皮質(zhì)類固醇的使用。研究[3]表明，針對葡萄膜炎，尤其是風(fēng)濕免疫類疾病并發(fā)的葡萄膜炎，為了避免局部或全身使用皮質(zhì)類固醇產(chǎn)生的嚴(yán)重副作用，無論是成年人還是兒童，都應(yīng)該盡早使用免疫調(diào)節(jié)劑。但也應(yīng)根據(jù)患者的具體情況采用個體化的治療方法，綜合考慮皮質(zhì)類固醇及免疫抑制劑的使用。使用非甾體抗炎類滴眼液可改善眼內(nèi)炎癥，全身非甾體類抗炎藥也可在皮質(zhì)類固醇減量時使用，能在一定程度上避免炎癥復(fù)發(fā)[4]。但是應(yīng)注意口服非甾體抗炎藥有可能刺激胃腸道、形成皮疹、引起腎毒性甚至引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的改變[5]。睫狀肌麻痹劑是治療葡萄膜炎的重要措施之一，尤其是前葡萄膜炎，其主要作用是麻痹睫狀肌，緩解疼痛，減少對動脈的壓力，從而降低毛細(xì)血管的滲透性，減少滲出、水腫，同時防止虹膜后粘連。還有研究[6]表明，細(xì)胞毒性藥物、生物制劑可用于葡萄膜炎的治療，且有一定的臨床效果，但需權(quán)衡考慮其潛在風(fēng)險（全身嚴(yán)重感染和惡性腫瘤的發(fā)生等）。

1.2 青光眼的治療

葡萄膜炎患者通常伴有許多并發(fā)癥，如并發(fā)性白內(nèi)障、帶狀角膜病變、黃斑水腫以及一些特征性的葡萄膜炎眼底改變，這些并發(fā)癥也會導(dǎo)致患者視野和眼底組織結(jié)構(gòu)的改變。除了使用視力、眼底變化、視野改變作為UG的療效評判標(biāo)準(zhǔn)之外，眼壓也是UG療效評判的主要指標(biāo)之一。因此，UG除了針對原發(fā)病葡萄膜炎進(jìn)行對因治療外，同時需要聯(lián)合降眼壓藥物控制眼壓，防止視神經(jīng)的進(jìn)一步損傷。臨床常用的降眼壓藥物通常包括β-受體阻滯劑、前列腺素衍生物、碳酸酐酶抑制劑、α-受體激動劑，必要時需要聯(lián)合全身予高滲性藥物。前列腺素衍生物在葡萄膜炎患者中的應(yīng)用受限，因?yàn)槠淇赡芷茐难?房水屏障，增加眼內(nèi)炎癥，提高黃斑囊樣水腫的發(fā)生率[7]，可在炎癥控制穩(wěn)定時使用。每種降眼壓藥物的使用都需要結(jié)合患者的自身情況，考慮藥物禁忌謹(jǐn)慎使用，同時應(yīng)注意避免使用縮瞳藥。如果眼壓控制不良，則需要手術(shù)干預(yù)。提高UG患者手術(shù)成功率，不僅需要整個圍手術(shù)期良好的炎癥控制，術(shù)中輔助性抗代謝藥物的使用也必不可少[8]。術(shù)后炎癥通常較術(shù)前更明顯，更容易導(dǎo)致濾過通道瘢痕化，致使濾過手術(shù)失敗。有研究[9]表明，術(shù)中使用抗代謝藥物，可有效預(yù)防術(shù)后濾過通道瘢痕化，降低術(shù)后眼壓，但也會增加不良反應(yīng)，如濾泡滲漏、持續(xù)性低眼壓等，臨床需謹(jǐn)慎使用。

2 UG的手術(shù)治療

如果藥物治療不能控制眼壓，或者患者已經(jīng)接受了最大限度的藥物治療后，眼壓仍較高，并且檢查表明仍伴隨進(jìn)行性青光眼性視神經(jīng)病變時，應(yīng)進(jìn)行青光眼手術(shù)。無論采取何種手術(shù)方式，整個圍手術(shù)期的炎癥控制都須格外重視。伴有虹膜前后粘連的情況，術(shù)中還可聯(lián)合虹膜前后粘連松解術(shù)輔助降眼壓，并進(jìn)行術(shù)后眼壓監(jiān)測。

2.1 小梁切除術(shù)

小梁切除術(shù)是目前臨床上治療青光眼的主要手術(shù)方式，手術(shù)的主要目的是在房水正常生理通道失去作用后，額外建立一條房水引流通道，本質(zhì)上是鞏膜造瘺，為房水提供一條從眼內(nèi)到結(jié)膜下的引流途徑，使房水在結(jié)膜下被吸收。小梁切除術(shù)是難治性青光眼中應(yīng)用最廣泛的手術(shù)方法，但其對眼壓控制的長期有效性在治療UG中受到限制。UG行小梁切除術(shù)后的長期作用通常因患者年齡小、炎癥誘導(dǎo)的纖維化和結(jié)膜瘢痕以及鞏膜變薄而導(dǎo)致手術(shù)失敗[10]，也容易在術(shù)后早期發(fā)生低眼壓，尤其是繼發(fā)于睫狀體炎的青光眼，在行小梁切除術(shù)后易造成早期低眼壓和低眼壓相關(guān)并發(fā)癥，如脈絡(luò)膜脫離、淺前房、前房消失和低眼壓黃斑病變等。研究[7]表明，若術(shù)中輔助使用5-氟尿嘧啶或絲裂霉素C，手術(shù)成功率將較單純行小梁切除術(shù)組明顯提高，但是同時也伴隨出現(xiàn)低眼壓相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險[4]。因此，小梁切除術(shù)聯(lián)合5-氟尿嘧啶或絲裂霉素C的使用有待進(jìn)一步研究。UG小梁切除術(shù)后容易因復(fù)發(fā)性炎癥導(dǎo)致手術(shù)失敗，因此，術(shù)后皮質(zhì)類固醇的使用很有必要。但皮質(zhì)類固醇的使用也會帶來較多的并發(fā)癥，需要進(jìn)行密切地隨訪。

2.2 非穿透性深層鞏膜切除術(shù)

非穿透性深層鞏膜切除術(shù)（nonperforating deep sclerectomy，NPDS）由于不需要開放前房以及進(jìn)入前房操作，能降低術(shù)后炎癥以及出血風(fēng)險。有研究[11-12]發(fā)現(xiàn)，與小梁切除術(shù)相比，NPDS術(shù)后炎癥較少，術(shù)中結(jié)合抗代謝藥物的使用，可以跟小梁切除術(shù)一樣達(dá)到降低眼壓的效果，而且副作用較低，因此，NPDS逐漸受到關(guān)注。MERCIECA K等[13]對當(dāng)前發(fā)表的深層鞏膜切除術(shù)和強(qiáng)化小梁切除術(shù)的文獻(xiàn)進(jìn)行比較，并前瞻性地收集了一些NPDS治療UG的長期數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，從中長期來看，NPDS聯(lián)合絲裂霉素C可能是降低UG患者眼壓安全且有效的方法。與小梁切除術(shù)聯(lián)合術(shù)中使用絲裂霉素C相比，NPDS術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥（低眼壓、瘢痕形成、黃斑變性）的總發(fā)生率較低，但同時也發(fā)現(xiàn)一部分進(jìn)行NPDS的患者通常需要聯(lián)合另一種降低眼壓的手術(shù)來控制眼壓，如激光房角穿刺術(shù)等。因此，如果想獲得更可靠的數(shù)據(jù)，還需要更大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)。2015年我國首次進(jìn)行了二氧化碳激光輔助深層鞏膜切除術(shù)（CO2laser-assisted sclerectomy surgery，CLASS），該術(shù)式相較于NPDS切除方式更加精準(zhǔn)，安全性更高，且CLASS必要時可以轉(zhuǎn)換為小梁切除術(shù)，但目前臨床報道其治療UG的文獻(xiàn)較少。

2.3 青光眼引流閥植入術(shù)

WISHAL D等[10]發(fā)現(xiàn)，青光眼引流閥植入術(shù)對UG和單純青光眼患者的眼壓控制效果相似，UG患者在青光眼引流閥植入術(shù)后發(fā)生黃斑水腫和低眼壓的風(fēng)險稍高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。青光眼引流植入物已被證明對UG患者的眼壓控制長期有效[14-15]，這些發(fā)現(xiàn)與之前的研究報道一致。最常用的青光眼引流閥分為2種類型，分別是帶瓣植入物和無瓣植入物，二者在降眼壓的效果上相似。有研究[20]表明，同時放置地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑和青光眼引流裝置治療UG，可有效控制UG患者的眼內(nèi)炎癥和眼壓，而且持續(xù)的皮質(zhì)類固醇釋放能夠在一定程度上減輕青光眼引流裝置板周圍的炎癥，防止形成纖維囊導(dǎo)致青光眼引流閥植入術(shù)的失敗，這也從另一方面闡明炎癥控制的重要性[16]。盡管青光眼引流閥植入術(shù)對于UG的治療有效，但同時也需要注意其并發(fā)癥，如術(shù)后高眼壓、炎癥加重、低眼壓（可能與睫狀體炎相關(guān)）、引流閥暴露、并發(fā)性白內(nèi)障、角膜內(nèi)皮失代償?shù)?，因此術(shù)后需要密切觀察。

2.3 微創(chuàng)青光眼手術(shù)

微創(chuàng)青光眼手術(shù)（minimally invasive glaucoma surgery，MIGS）的降眼壓效果不及小梁切除術(shù)，但優(yōu)勢在于操作簡單，副作用小，適用于輕度至重度的繼發(fā)性開角型青光眼，通常可根據(jù)其生理機(jī)制和作用部位進(jìn)行分類。臨床常見手術(shù)方式主要分為以下3種，（1）小梁網(wǎng)旁路術(shù)和Schlemm管成形術(shù)：小梁網(wǎng)旁路術(shù)通過支架裝置繞過小梁網(wǎng)，或移除全部或部分小梁網(wǎng)，促進(jìn)房水流入Schlemm管，從而降低流出阻力和眼壓。Schlemm管擴(kuò)張術(shù)是通過特殊的設(shè)備或技術(shù)增加Schlemm管的直徑，從而增加房水引流的術(shù)式。盡管2種術(shù)式不同，但是功能上是相似的。（2）經(jīng)結(jié)膜下濾過微創(chuàng)手術(shù)：與小梁網(wǎng)和葡萄膜鞏膜入路相反，結(jié)膜下濾過并不是通過增加房水引流通路，其主要通過支架在前房和結(jié)膜下空間之間建立一個人工通道，形成醫(yī)源性濾過泡，從而將房水?dāng)U散到周圍的結(jié)膜下組織，并最終被結(jié)膜下毛細(xì)血管重新吸收[17]。結(jié)膜下濾過的主要優(yōu)點(diǎn)之一就是其不干預(yù)任何生理性流出通道。并且結(jié)膜下濾過不依賴于上鞏膜靜脈壓或脈絡(luò)膜上的壓力梯度來實(shí)現(xiàn)過濾，其濾過能力主要取決于支架和結(jié)膜下空間的流出阻力[18]。常見影響阻力的一個重要因素是結(jié)膜瘢痕和纖維化，而炎癥又是導(dǎo)致結(jié)膜瘢痕化和纖維化的常見原因，這也是濾過手術(shù)失敗的常見原因，因此需要再次強(qiáng)調(diào)葡萄膜炎控制的重要性。不同于傳統(tǒng)的濾過手術(shù)，前瞻性研究和病例報告[19-20]均強(qiáng)調(diào)了結(jié)膜下濾過術(shù)放置人工支架有可能發(fā)生支架移位和閉塞的風(fēng)險。（3）睫狀體光凝術(shù)：睫狀體是房水產(chǎn)生的部位。自20世紀(jì)30年代以來，睫狀體光凝術(shù)主要被用于難治性青光眼的治療，以及在經(jīng)過青光眼手術(shù)以及最大耐受藥物治療下仍無法控制眼壓的情況，主要是因?yàn)榻逘铙w光凝術(shù)術(shù)后發(fā)生劇烈或者慢性炎癥、疼痛、低眼壓、視力喪失、眼球萎縮等并發(fā)癥的風(fēng)險相對較高[21-22]。近年來，由于睫狀體光凝術(shù)的改良，并發(fā)癥的發(fā)生率降低，安全性也得到了提高，其治療范圍已從終末期青光眼擴(kuò)大到視力良好的輕度青光眼，甚至在兒童青光眼中也得到了應(yīng)用。但是睫狀體光凝術(shù)仍存在術(shù)后炎癥及低眼壓的風(fēng)險，顯著的結(jié)膜炎癥和瘢痕可能也會影響后續(xù)濾過手術(shù)的效果，這些并發(fā)癥也在一定程度上限制了其在UG中的應(yīng)用。

以上手術(shù)方式主要作用于Schlemm管、結(jié)膜下間隙和睫狀體，每種手術(shù)方式都有自身的優(yōu)勢和局限性。有研究[18,23]報道，當(dāng)與白內(nèi)障手術(shù)相結(jié)合的時候，絕大多數(shù)患者的眼壓都能較前降低，降眼壓藥物使用的種類及數(shù)量均較前減少，并發(fā)癥發(fā)生率也比傳統(tǒng)的濾過手術(shù)更好。但是臨床關(guān)于微創(chuàng)手術(shù)的評價方法較多，不統(tǒng)一，且研究結(jié)論模棱兩可。因此，還需要更加精細(xì)的隨機(jī)對照試驗(yàn)來驗(yàn)證。

3 UG的激光治療

Nd:YAG激光周邊虹膜切開術(shù)（laser peripheral iridotomy，LPI）臨床最為常用，相比于氬LPI，其在葡萄膜炎中引起的炎癥更輕，通常用于預(yù)防或因瞳孔阻滯因素導(dǎo)致前、后房房水流通障礙的青光眼患者，一但發(fā)生瞳孔阻滯，容易造成虹膜膨隆，應(yīng)盡早行Nd:YAG LPI治療，連通前后房，以便能夠有效地拉開房角，提高引流量，防止因壓力差造成周邊虹膜前粘連以及小梁網(wǎng)的永久性損害。但在UG患者中，嚴(yán)重者常常伴隨虹膜前后粘連，這時候激光的使用就有一定局限性。除控制炎癥外，出現(xiàn)以下3種情況時則不適宜行Nd:YAG LPI[24]：（1）當(dāng)出現(xiàn)虹膜前粘連時，行Nd:YAG LPI存在一定風(fēng)險，容易造成角膜內(nèi)皮損傷，加重炎癥反應(yīng)。（2）當(dāng)虹膜存在新生血管時，容易造成嚴(yán)重的出血，進(jìn)一步升高眼壓。（3）非瞳孔阻滯因素導(dǎo)致的青光眼。

在進(jìn)行Nd:YAG LPI治療前，應(yīng)盡可能地將炎癥、眼壓控制在良好的情況下，正式進(jìn)行LPI前15 min，滴入1滴2%毛果蕓香堿滴眼液。如果瞳孔縮小不足或虹膜沒有充分伸展，那么可以額外使用毛果蕓香堿滴眼液，使眼睛處于一個良好的手術(shù)狀態(tài)[24]。大多數(shù)眼科醫(yī)生單獨(dú)使用Nd:YAG LPI，但對于一些虹膜較厚的眼睛，部分眼科醫(yī)生會先進(jìn)行氬離子虹膜光凝，然后再進(jìn)行Nd:YAG LPI[24]。術(shù)后如果炎癥控制效果不佳，有可能造成激光孔封閉，因此整個圍手術(shù)期的炎癥控制顯得格外重要。盡管Nd:YAG LPI相對安全，但也存在一些風(fēng)險，如并發(fā)角膜失代償、前房積血[25]、術(shù)后高眼壓、并發(fā)性白內(nèi)障[26]、晶體脫位[27]、輕度虹膜出血等。

激光小梁成形術(shù)（laser trabeculoplasty，LTP）、激光周邊虹膜成形術(shù)（laser peripheral iridoplasty）能夠在一定程度上降低葡萄膜炎繼發(fā)的開角型青光眼的眼壓，并減緩視野損失進(jìn)展，但關(guān)于長期預(yù)后，尚待進(jìn)一步研究。激光玻璃體切開術(shù)、玻璃體溶解術(shù)通常用于UG術(shù)后發(fā)生的惡性青光眼的治療。例如，可進(jìn)行Nd:YAG LPI聯(lián)合后囊切開術(shù)/玻璃體切開術(shù)，以破壞完整的后囊和前玻璃體膜，使前房和玻璃體腔之間建立直接的房水通道。但因UG術(shù)后的惡性青光眼發(fā)生率較低，臨床較少使用[24]。

4 小結(jié)

UG的成功治療需要對疾病、炎癥和眼壓進(jìn)行早期準(zhǔn)確的診斷和控制，從而降低視神經(jīng)損害的風(fēng)險。如果藥物已經(jīng)不能控制，需要結(jié)合手術(shù)治療，必須根據(jù)患者的年齡、總體健康狀況、眼壓升高機(jī)制、既往眼部疾病史、目前視神經(jīng)損傷程度以及可能的預(yù)后，制定符合患者實(shí)際情況的手術(shù)策略。過往由于技術(shù)限制，不僅對UG的診治不明確、不及時，不能控制葡萄膜炎，而且由于青光眼手術(shù)方式選擇的局限性，導(dǎo)致很多UG患者視力預(yù)后較差。目前，眼科醫(yī)療技術(shù)發(fā)展迅速，有更先進(jìn)的診斷工具，可以針對不同病因、類型的葡萄膜炎進(jìn)行有效的診治；在控制炎癥的同時，還能根據(jù)不同發(fā)病機(jī)制的UG患者選擇個性化手術(shù)方式，使得UG手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率較前明顯下降，視力預(yù)后有很大改善。盡管如此，UG仍然是葡萄膜炎致盲的重要原因之一，如何進(jìn)一步提高UG手術(shù)成功率、減少并發(fā)癥和降低致盲率是未來研究者需要繼續(xù)探索的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。