基線DCE-MRI組學(xué)對乳腺癌患者新輔助化療療效預(yù)測的應(yīng)用研究

張慧慧 伍建林

大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院放射科 (遼寧 大連 116001)

2020年全球最新癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌已取代肺癌成為全球第一大癌種[1]。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)是初治乳腺癌患者在實(shí)施手術(shù)前所進(jìn)行的全身系統(tǒng)性治療，現(xiàn)已成為多數(shù)浸潤性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[2-3]。隨著醫(yī)療技術(shù)進(jìn)步，NAC目標(biāo)不再追求術(shù)前降期，而是術(shù)前達(dá)到病理完全緩解(pathological complete response，pCR)。NAC療效與乳腺癌預(yù)后密切相關(guān)，但相關(guān)影像因素很多。如能對pCR患者早期識(shí)別并制定合理治療方案和減少不必要過度治療具有重要臨床意義。

目前，影像組學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域漸趨廣泛并能夠客觀評估定量影像特征與腫瘤病理學(xué)之間的關(guān)系。如動(dòng)態(tài)對比增強(qiáng)磁共振成像(DCE-MRI)對腫瘤病灶和血管變化呈高敏感性，視為預(yù)測NAC療效高特異性、敏感性的檢查手段[4-6]。并證實(shí)治療前的基線DCE-MRI組學(xué)可有效預(yù)測NAC的pCR[7]。故本文針對目前基線DCE-MRI組學(xué)對乳腺癌新輔助化療療效預(yù)測應(yīng)用與研究進(jìn)展綜述如下。

1 乳腺癌新輔助化療療效的傳統(tǒng)性評估方法

1.1 病理評估[8]目前國內(nèi)常用Miller-Payne系統(tǒng)，通過NAC前穿刺標(biāo)本與NAC后手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行比較，分1-5級(G1-5)。國際乳腺協(xié)作組推薦RCB(residual cancer burden)評估系統(tǒng)，是一種量化殘余腫瘤的評估系統(tǒng)，可同時(shí)評估NAC后的乳腺腫瘤及淋巴結(jié)狀態(tài)，分RCB0-Ⅲ級。

pCR定義為：乳腺原發(fā)灶無浸潤性癌(可存在導(dǎo)管原位癌)且區(qū)域淋巴結(jié)陰性，即MP5淋巴結(jié)陰性，或RCB0級。

1.2 臨床評估[9]多依據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)通過MRI、超聲、臨床查體等檢查方式，進(jìn)行NAC療效的評估，即通過治療前后腫瘤大小或體積變化進(jìn)行療效的評估，可分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展四種等級。前兩者為客觀有效，后兩者為客觀無效。對于病理達(dá)到pCR的患者，必須要求達(dá)到臨床完全緩解。

1.3 其它評估方法腫瘤退縮分級(tumor regresion grade，TRG)根據(jù)原發(fā)灶殘余腫瘤情況和纖維化程度分為5或3個(gè)等級，常用以評估化療療效及預(yù)測患者預(yù)后，多用于食管癌、直腸癌、胃癌等[10-12]，在乳腺癌新輔助化療中也有應(yīng)用[13]。佟等[13]研究中用腫瘤T分期來評估，分別用化療前MRI影像T分期、手術(shù)治療后病理T分期做為新輔助化療治療前后的T分期。臨床評估中，DCE-MRI圖像上腫瘤退縮模式也可以作為評估乳腺癌NAC療效的早期反應(yīng)指標(biāo)，有為向心型退縮、多中心型退縮和混合型退縮[14]。

病理評估是反應(yīng)NAC療效評估的金標(biāo)準(zhǔn)，但具有滯后性及創(chuàng)傷性。RECIST具有易操作性、高重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)，但當(dāng)腫瘤變性短期影像或臨床查體腫瘤不發(fā)生退縮時(shí)，不能高效評估。其它評估方法，在乳腺癌領(lǐng)域的臨床上的應(yīng)用比較小眾，多用于科研等?；诨€影像組學(xué)來預(yù)測NAC的pCR的方法，如果可以找到有效預(yù)測因子，與其他方法相比最具有優(yōu)勢。

2 腫瘤大小對乳腺癌新輔助化療的預(yù)測價(jià)值

關(guān)于乳腺癌患者的腫瘤大小與NAC反應(yīng)的研究在臨床上仍處于模糊狀態(tài)，如腫瘤大小與患者NAC后的生存率、pCR的相關(guān)性。Goorts等[15]研究表示腫瘤cT分期是一個(gè)比ER、PR和HER2等更獨(dú)立且更強(qiáng)的pCR預(yù)測因子，其回顧性分析符合條件的2046例乳腺癌患者，低cT期(cT1-2/cT3-4)是高pCR率的顯著獨(dú)立預(yù)測因素；cT2-4中的pCR組較npCR組有更高的無病生存率和總生存率。Samuel等[16]根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)，1組(化療前腫瘤最大徑＜100mm)和2組(化療前腫瘤最大徑≥100mm)的NAC反應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，腫瘤大者較腫瘤小者對NAC反應(yīng)更差。Bian等[17]研究示，臨床預(yù)測模型中腫瘤最大徑是pCR的獨(dú)立預(yù)測因素，單因素和多因素回歸分析中P值分別為0.006、0.032；薛等[18]研究中也顯示腫瘤長徑與pCR呈負(fù)相關(guān)；Kim等[19]研究中顯示，基線 MRI 腫塊型強(qiáng)化的腫瘤且瘤體較小者易獲得 pCR。然而，候等[20]回顧性分析80例患者的研究中顯示，NAC前pCR與非pCR組中的腫瘤最大徑無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Baron等[21]前瞻性的從62個(gè)機(jī)構(gòu)納入608例符合條件的乳腺癌患者，雖然在三陰性、HER2分型的單因素分析中發(fā)現(xiàn)腫瘤大小與pCR有負(fù)相關(guān)性，但是多因素回歸分析中腫瘤的大小對任一種乳腺癌分子分型NAC的pCR無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與pCR顯著相關(guān)的因素為藍(lán)圖分子亞型、PR(-)及HER2狀態(tài)等。Lenka等[22]對42例乳腺癌患者的研究中，認(rèn)為pCR組與npCR組的基線直徑無顯著差異，但兩組在NAC中點(diǎn)前的變化，即病灶化療中期直徑與化療前差值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，AUC高達(dá)0.93。

對于腫瘤大小的測量操作簡單、重復(fù)性好，既往研究對治療前腫瘤大小是否是pCR預(yù)測指標(biāo)仍然有分歧，根據(jù)RECIST 1.1觀察治療前后腫瘤的大小變化對NAC反應(yīng)評估及預(yù)測pCR有很高的價(jià)值，但是當(dāng)腫瘤發(fā)生變性、纖維化等改變時(shí)，短期影像上不發(fā)生腫瘤體積的縮小，對腫瘤的療效及pCR預(yù)測不能很好評估。

3 基線DCE-MRI組學(xué)對乳腺癌新輔助化療的預(yù)測價(jià)值

磁共振是反應(yīng)腫瘤的生物異質(zhì)性最敏感和最特異的影像檢測手段，放射組學(xué)是從影像圖像中高通量的提取大量定量影像特征，客觀分析定量影像特征與腫瘤病理生理學(xué)之間的關(guān)系。既往基于基線MRI組學(xué)對新輔助化療乳腺癌患者的研究中，不僅僅局限于單一序列，有學(xué)者采用多參數(shù)MRI(T2WI、DWI、DCE-MRI等)組學(xué)對其進(jìn)行預(yù)測研究，如多參數(shù)MRI組學(xué)預(yù)測NAC乳腺癌患者pCR[17,23-24]、不敏感性[25]、分子分型[26-27]等。多參數(shù)MRI組學(xué)模型診斷及預(yù)測效能高于單一序列組學(xué)模型，但是多參數(shù)MRI組學(xué)在臨床上操作復(fù)雜、廣泛實(shí)行性低。如果基于單一序列組學(xué)作為預(yù)測指標(biāo)，可以達(dá)到較高的預(yù)測效能，在臨床上可以最大程度應(yīng)用。

磁共振中的DCE-MRI序列在臨床及研究中應(yīng)用最多，DCEMRI是從血流動(dòng)力學(xué)角度主要分析腫瘤血流的檢查方式，不僅很好顯示腫瘤的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)及變化，還能反應(yīng)活體病灶中血流灌注、血管生成及周圍間質(zhì)改變等。既往研究中，基于基線DCEMRI組學(xué)也被證明可以有效的預(yù)測乳腺癌患者NAC療效，并且不再只停留在腫瘤本身[28]的研究，對腫瘤所處的微環(huán)境也進(jìn)一步探索。腫瘤微環(huán)境是由腫瘤細(xì)胞、周圍的間質(zhì)細(xì)胞(如免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及脂肪細(xì)胞等)、細(xì)胞外基質(zhì)和信號分子組成。腫瘤微環(huán)境作為腫瘤細(xì)胞的“土壤”，隨著腫瘤細(xì)胞的發(fā)展與其共同進(jìn)化，兩者相輔相成，共同促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

因此，用影像組學(xué)對腫瘤周邊組織的挖掘，可擁有瘤周區(qū)域的相關(guān)預(yù)測信息。既往研究對肝癌[29]、肺癌[30]、乳腺癌[7]的研究中，距離腫瘤可識(shí)別邊界向外擴(kuò)3-20mm的瘤周區(qū)域與腫瘤的預(yù)后等密切相關(guān)。瘤周區(qū)域定義為自腫瘤可識(shí)別的邊界向外擴(kuò)張X毫米/像素的環(huán)征區(qū)域；瘤內(nèi)區(qū)域定義為腫瘤可識(shí)別邊界內(nèi)的區(qū)域。以下為基線DCE-MRI瘤周聯(lián)合瘤內(nèi)組學(xué)對乳腺癌NAC的pCR、受體狀態(tài)、分子分型預(yù)測的相關(guān)研究。

Braman等[7]回顧性研究117例患者中，從瘤內(nèi)及瘤周提取10個(gè)最優(yōu)影像組學(xué)特征，用五個(gè)不同機(jī)器學(xué)習(xí)分類器驗(yàn)證影像特征對pCR預(yù)測能力，發(fā)現(xiàn)放射組學(xué)特征不依賴分類器的選擇獨(dú)立預(yù)測pCR能力都高，訓(xùn)練組中預(yù)測pCR的AUC最高達(dá)0.78，其中驗(yàn)證組中僅用前4個(gè)影像特征預(yù)測pCR模型的AUC為0.74。Li等[31]回顧性研究351例患者，基于DCE-MRI功能參數(shù)圖，驗(yàn)證組中瘤內(nèi)聯(lián)合瘤周組學(xué)預(yù)測HER-2、Ki-67狀態(tài)模型的AUC分別為0.713、0.749，單獨(dú)瘤內(nèi)組學(xué)分別預(yù)測HER-2、Ki-67狀態(tài)模型的AUC分別為0.683、0.714，單獨(dú)瘤周組學(xué)預(yù)測模型的AUC分別為0.690和0.692，聯(lián)合預(yù)測模型的效能高于單一模型。Braman等[32]回顧性研究209例患者中，瘤內(nèi)聯(lián)合瘤周組學(xué)區(qū)別HER2+與其他受體狀態(tài)(HR-HER2+、TN、all)的鑒別模型均高于單獨(dú)瘤內(nèi)組學(xué)鑒別模型；發(fā)現(xiàn)列隊(duì)(n=42)中，單獨(dú)瘤周影像特征(除了瘤周0-3mm)較單獨(dú)瘤內(nèi)影像特征可以更好鑒別HER2-E亞型(HER2+乳腺癌中的富集亞型)，單獨(dú)瘤周9-12mm組學(xué)模型的AUC為0.85，高于AUC為0.76的單獨(dú)瘤內(nèi)模型，瘤內(nèi)聯(lián)合瘤周組學(xué)模型最優(yōu)，AUC為0.89。Niu等[33]基于四種乳腺檢查方式或序列對241例患者進(jìn)行回顧性研究中，驗(yàn)證組中基于DCE-MRI瘤內(nèi)和瘤周組學(xué)評估三陰型乳腺癌的模型的AUC為0.881，高于獨(dú)立瘤內(nèi)及瘤周組學(xué)評估模型，其余亞型評估模型中皆是聯(lián)合模型評估效能高，可見腫瘤內(nèi)和瘤周區(qū)域可以相互提供互補(bǔ)信息，最大程度提高模型的評估效能；陸等[34]回顧性研究143例患者中，驗(yàn)證組中瘤內(nèi)加瘤周影像組學(xué)經(jīng)降維建模的模型對診斷三陰性乳腺癌的AUC為0.81，高于單獨(dú)的瘤內(nèi)、瘤周圖像獲得的AUC(0.74、0.71)。

常規(guī)認(rèn)為，距離腫瘤越近的區(qū)域比較遠(yuǎn)的區(qū)域可以提供很大的價(jià)值，Zhou等[35]回顧性研究133例患者，通過基于DCE-MRI上的5個(gè)大小不同的輸入框(單獨(dú)腫瘤、最小框、1.2、1.5、2.0框)進(jìn)行深度學(xué)習(xí)算法診斷乳腺病變的良惡性，顯示在每個(gè)切片的深度學(xué)習(xí)中，單獨(dú)腫瘤、最小框、1.2框診斷性能(AUC分別為0.97、0.98、0.99)相當(dāng)，遠(yuǎn)高于1.5、2.0框診斷效能(AUC分別為0.86、0.71)；在每個(gè)病變的深度學(xué)習(xí)中，最小框模型的準(zhǔn)確性高達(dá)91%，遠(yuǎn)高于其他模型的準(zhǔn)確性，即包含最小瘤周組織的最小框的診斷準(zhǔn)確性最好。但是Braman等[32]研究中，不同距離的瘤周區(qū)域提供的相關(guān)信息不同，瘤周9-12mm組學(xué)對于鑒別HER-E亞型的效能最高，瘤周0-3mm區(qū)域的特征與腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞密度顯著相關(guān)。

4 小 結(jié)

目前已有研究證實(shí)，基于DCE-MRI乳腺癌腫瘤內(nèi)聯(lián)合瘤周的影像組學(xué)可有效預(yù)測 NAC 后 pCR 等，AUC均高于單模型預(yù)測，但是對乳腺癌瘤周的選擇仍然處于模糊狀態(tài)，沒有一致性。Braman等[7]選擇自腫瘤可識(shí)別邊界向外擴(kuò)5像素的環(huán)征區(qū)域?yàn)榱鲋軈^(qū)域，相當(dāng)于腫瘤周圍2-5mm區(qū)域，對應(yīng)于保乳術(shù)中導(dǎo)管原位癌的2mm陰性切緣[36]。Liu、陸等[34,37]定義距離腫瘤邊界4mm的距離被定義為瘤周區(qū)域。有學(xué)者認(rèn)為腫瘤的大小是患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素，腫瘤越大，對腫瘤周圍的浸潤范圍也大。因此不考慮腫瘤的大小，自腫瘤可識(shí)別邊界外擴(kuò)相同距離獲得的瘤周區(qū)域，不是最好的決定。既往基線DCE-MRI組學(xué)的研究大多數(shù)為小樣本的回顧性研究，今后需要更大樣本、多中心及高質(zhì)量等更有代表性的研究，使更多的乳腺癌新輔助化療患者獲益，提供更加個(gè)體化及精準(zhǔn)治療的方案。