心臟磁共振在心臟淀粉樣變性中的應(yīng)用進(jìn)展

侯為潔 龔艷君

(北京大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科,北京 100034)

心臟淀粉樣變性(cardiac amyloidosis,CA)是由于錯誤折疊的蛋白質(zhì)在心肌間沉積后,出現(xiàn)心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)改變、收縮及舒張功能障礙,最終導(dǎo)致難治性心力衰竭,是一種限制型心肌病[1]。CA臨床上常見的兩種類型包括免疫球蛋白輕鏈型淀粉樣變性(immunoglobulin light-chain amyloidosis, AL)和甲狀腺素轉(zhuǎn)運蛋白型淀粉樣變性(transthyretin-related amyloidosis, ATTR),后者又根據(jù)甲狀腺素轉(zhuǎn)運蛋白基因序列不同,分為野生型ATTR和遺傳型ATTR[2-3]。在診療過程中,不同分型的CA在發(fā)病機制、診斷方法、治療方式及預(yù)后上有很大差異。有研究[4]發(fā)現(xiàn),當(dāng)CA進(jìn)展到出現(xiàn)心力衰竭癥狀時,平均生存期<6個月,但若能及時診斷和干預(yù)可使中位生存期明顯延長。因此,CA的早期診斷和準(zhǔn)確分型有利于及時正確地干預(yù)并改善其預(yù)后。

目前診斷CA的金標(biāo)準(zhǔn)是心內(nèi)膜活檢組織病理檢查,但這是一種有創(chuàng)性檢查。隨著多模態(tài)影像技術(shù)的發(fā)展,超聲心動圖、心臟磁共振(cardiac magnetic resonance, CMR)和核醫(yī)學(xué)顯像在無創(chuàng)評估CA方面取得了較大進(jìn)展。其中,超聲心動圖方便、實時、經(jīng)濟,主要用于CA的初篩。核醫(yī)學(xué)顯像雖是區(qū)分AL與ATTR的重要檢測方法,但其存在電離輻射量大且檢查費用高的問題,在臨床應(yīng)用中受到一定限制。當(dāng)前診斷評估CA的首選影像學(xué)方法是CMR,因CMR具有參數(shù)多、軟組織分辨率高、無創(chuàng)等優(yōu)點,并且能評估左右心室及心房的形態(tài)學(xué)、功能以及心肌組織特征,在CA診斷、疾病分型、臨床分級和預(yù)后評估上發(fā)揮重要的作用?，F(xiàn)主要闡述CMR在CA中應(yīng)用的研究進(jìn)展。

1 CMR在CA診斷中的價值

1.1 心肌延遲強化

CA患者心肌細(xì)胞外間隙因大量淀粉樣物質(zhì)沉積導(dǎo)致對比劑在其間停留時間延長,因而在延遲掃描時,信號高于正常的心肌組織,不同CA亞型患者可能會出現(xiàn)不同類型的心肌延遲強化(late gadolinium enhancement,LGE)分布模式,最常見表現(xiàn)為透壁型和心內(nèi)膜下型[5]。據(jù)一項納入5項研究(257例患者)的薈萃分析[6]顯示,LGE診斷CA的敏感性為85%(95%CI77%～91%),特異性為92%(95%CI83%～97%)。多數(shù)研究肯定了LGE在診斷CA中具有重要意義,但由于LGE需使用釓對比劑,在腎功能不全患者中的應(yīng)用受到一定限制。此外,當(dāng)LGE出現(xiàn)改變,表明疾病已處于中晚期,LGE分布模式異常對早期CA患者的提示作用稍弱。

1.2 T1 mapping

心臟的T1 mapping技術(shù)通過測量native T1值,可評估心肌彌漫性病變程度,在CA的診斷、鑒別診斷和臨床分級方面具有較高的應(yīng)用價值。在原發(fā)性輕鏈淀粉樣變性患者中,native T1值是反映心肌淀粉樣物質(zhì)負(fù)荷的定量指標(biāo),在AL和ATTR中都顯著升高。有研究[7]報道,native T1值<1 036 ms對CA具有98%的陰性預(yù)測值,native T1值>1 164 ms的陽性預(yù)測值為98%。

T1 mapping技術(shù)除了能測定native T1值外,還能測定細(xì)胞外間質(zhì)容積(extracellular volume,ECV)。native T1值顯示的是來自心肌細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的復(fù)合信號,較難準(zhǔn)確地顯示心肌細(xì)胞外間質(zhì)受累程度,而ECV可通過對比劑的作用特征性顯示細(xì)胞外的信號,反映心肌細(xì)胞外間質(zhì)占心肌整體體積的百分比,能更好地呈現(xiàn)心肌淀粉樣物質(zhì)浸潤的程度[8]。一項納入了16篇文獻(xiàn)的薈萃分析[9]顯示,ECV在診斷CA上顯示出較高的準(zhǔn)確度[AUC=0.96(0.93～1.00)],匯總了各文獻(xiàn)的結(jié)果,ECV<27.7%提示CA可能性不大,ECV為27.7%～33.4%表示不確定,ECV>33.4%表示CA,并根據(jù)其將ECV劃分為定性數(shù)據(jù)后,ECV對CA具有顯著的預(yù)后作用(HR=4.93,95%CI2.64～9.20)。有研究[10]發(fā)現(xiàn),由于ECV可量化LGE上看不到的心肌ECV的變化,ECV可早于LGE或其他CMR模式出現(xiàn)變化前在CA的早期出現(xiàn)改變,所以可通過監(jiān)測ECV的增加來識別CA早期。

1.3 T2 mapping

T2 mapping是通過檢測T2值直接量化心肌炎癥和水腫的一種無創(chuàng)性CMR技術(shù),常用于評估急性心肌水腫和估計缺血事件發(fā)生后可挽救心肌的數(shù)量[8]。CA患者存在心肌水腫的情況,出現(xiàn)心肌T2值升高[11]。

1.4 心臟磁共振特征跟蹤

心臟磁共振特征跟蹤(cardiac magnetic resonance-feature tracking,CMR-FT)是一項通過檢測心肌從舒張末期到收縮末期形變程度,定量測量心肌在縱向、徑向和環(huán)向的應(yīng)變情況,在心臟功能學(xué)評估上具有較大優(yōu)勢。Dan據(jù)一項基于ECV、native T1與左心室縱向應(yīng)變在CA和肥厚型心肌病的診斷性研究[12]表明,native T1和ECV均優(yōu)于左心室縱向應(yīng)變的測量(評估心尖相對保留的存在)。雖然CMR-FT所檢測的心肌應(yīng)變值較其他CMR技術(shù)在診斷CA的準(zhǔn)確性上并無突出優(yōu)勢,但其可作為一項評估心臟收縮及舒張功能的新技術(shù),提高臨床醫(yī)生對患者病理生理方面的理解。

1.5 彌散張量成像

彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)在臨床上常用于評估腦缺血,大腦的發(fā)育、成熟和退化及彌漫性軸索損傷。有研究[13]發(fā)現(xiàn)DTI也可用于CA患者心臟微結(jié)構(gòu)的評估,CA患者的數(shù)據(jù)參數(shù)平均彌散率出現(xiàn)升高而各向異性分?jǐn)?shù)表現(xiàn)降低。該研究對10例CA患者和10例健康對照者進(jìn)行CMR DTI分析,發(fā)現(xiàn)平均彌散率升高和各向異性分?jǐn)?shù)降低與native T1和ECV具有較好的相關(guān)性,可以提示CA患者的心肌紊亂程度。雖然此研究樣本量較小,需更大樣本的研究支持,但其提供了一個新的研究方向:心肌在微結(jié)構(gòu)的評估如CMR DTI能否類似native T1值或ECV用于CA的診斷、鑒別診斷與預(yù)后評估。

1.6 其他技術(shù)

心臟磁共振指紋(cardiac magnetic resonance fingerprinting,cMRF)技術(shù)是一項能通過單次掃描同時獲得T1、T2、ECV等多個定量參數(shù)信息的一項新技術(shù),并對多種數(shù)據(jù)整合,形成不同組織特有的“指紋”,獲得心肌組織的定量特征信息[14]。近期有研究[15]分析cMRF所得的基于信號時程的線性判別分析(linear discriminant analysis,LDA),發(fā)現(xiàn)CA患者LDA特征值升高(0.97±0.02 vs 0.02±0.02,P<0.05),并比較了通過cMRF所得的LDA和經(jīng)T1 mapping和T2 mapping所得的基于弛豫時間的LDA在患者組與健康對照組的可區(qū)分性,顯示基于信號時程的LDA分類錯誤率更低[(12.6±24.3)% vs(22.5±30.1)%,P<0.05]。該研究表明cMRF可能是檢測和描述CA的一項有價值的新技術(shù),但需更大樣本量及多中心的研究證實。

化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移是一種新興的磁共振成像技術(shù),在心血管領(lǐng)域初步應(yīng)用,通過心肌能量代謝成像早期識別心臟疾病。Li等[16]發(fā)現(xiàn)化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移在診斷AL患者心臟受累、評估淀粉樣變性程度方面具有潛力。

由于淀粉樣物質(zhì)在心肌間質(zhì)的沉積,CA患者可能有冠狀動脈微循環(huán)功能障礙,磁共振心肌灌注成像是通過釓對比劑來呈現(xiàn)心肌的不同強化程度,提示心肌局部血流灌注情況[17]。磁共振心肌灌注成像可通過左心室首過灌注斜率、最大信號強度時間、最大信號強度來區(qū)分收縮功能正?；蛳陆档腁L-CA患者和正常受試者[18]。所以,磁共振心肌灌注成像可通過描述心肌受累程度及范圍評估CA患者冠狀動脈微循環(huán),進(jìn)而評估患者心肌淀粉樣蛋白負(fù)荷情況。

2 CMR在CA疾病分型中的價值

CMR除了在CA的診斷上具有很大價值,在CA的疾病分型上也具有一定的提示作用。AL常見彌漫性心內(nèi)膜下LGE分布模式,而ATTR常見透壁型LGE分布模式[19]。不同類型CA患者的native T1值升高程度也有所不同,多項研究[20-21]顯示ATTR患者T1值升高程度低于AL患者,可為疾病的分型提供參考依據(jù)。而且,ATTR患者ECV值也較AL患者更高(0.58±0.06 vs 0.54±0.07,P=0.001)[21]。除此之外,有一項以T2值來區(qū)分淀粉樣變性類型的研究[11]發(fā)現(xiàn),AL患者較ATTR患者T2值更高(P<0.001),鑒別AL和ATTR的能力較native T1更強(AUC:0.94 vs 0.77)。

3 CMR在CA預(yù)后及療效評估中的價值

多數(shù)研究[10,19,22]提示CMR新技術(shù)在評估CA預(yù)后及治療效果上也能提供一定的信息。CMR-LGE會隨著淀粉樣蛋白逐漸浸潤心肌而不斷演變,從剛開始的心內(nèi)膜下LGE到疾病終末期的透壁型LGE。在系統(tǒng)性淀粉樣變性患者中,通過對超聲心動圖特征、N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)和肌鈣蛋白進(jìn)行校正后,LGE可作為預(yù)后的獨立預(yù)測因子[19]。一項納入14篇文獻(xiàn)的薈萃分析[23]表明,與CMR-LGE陰性的患者相比,LGE陽性患者的死亡風(fēng)險比增加(HR=1.46),LGE陽性是患者死亡風(fēng)險增加的獨立預(yù)測因子。有一項招募了87例AL患者和20例健康受試者的單中心研究[24]顯示,左心室LGE陽性(HR=2.44, 95%CI1.10～5.45)和右心室LGE陽性(HR=4.07, 95%CI1.09～15.24)是AL患者預(yù)后的獨立預(yù)測因子,與AL患者的全因死亡顯著相關(guān)。

native T1也具有提示CA患者預(yù)后的作用。2020年對3項研究共304例CA患者進(jìn)行的一項薈萃分析[9]顯示,作為連續(xù)參數(shù)的native T1值(HR=1.15,95%CI1.08～1.22)可為CA提供預(yù)后信息。有研究表明,在AL-CA患者中,較高的native T1值提示著疾病更差的預(yù)后,當(dāng)native T1值>1 044 ms時,HR為5.39(95%CI1.24～23.4)[25],而native T1值在ATTR-CA患者中似乎不能獨立預(yù)測預(yù)后[26]。

T1 mapping衍生出的ECV在校正已知的獨立預(yù)測因子后,也能提示AL-CA和ATTR-CA患者的預(yù)后[25]。據(jù)一項納入了18項診斷性研究(n=2 015)和13項預(yù)后性研究(n=1 483)的薈萃分析[27]顯示,ECV較LGE和native T1具有更高的診斷和預(yù)后價值。ECV不僅與預(yù)后獨立相關(guān),還能反映藥物治療疾病的療效,通過校正化學(xué)治療后的血液學(xué)反應(yīng)、心室的縱向應(yīng)變和NT-proBNP水平后,ECV可監(jiān)測AL患者對化學(xué)治療的效果反應(yīng),ECV下降表示心肌淀粉樣物質(zhì)負(fù)荷減輕以及疾病的好轉(zhuǎn)[28]。這讓臨床醫(yī)生在指導(dǎo)CA治療時擁有客觀和定量的評估方法,ECV在CA治療過程中可動態(tài)評估藥物的治療效果。ECV與其他CMR參數(shù)相比,在診斷和評估CA患者預(yù)后方面更具優(yōu)勢。

除此之外,T2 mapping同樣能評估CA患者的治療效果,一項招募了286例CA患者的研究[29]發(fā)現(xiàn),未經(jīng)治療的AL或ATTR患者的T2值均高于治療后,而且在校正其他CA的獨立預(yù)測因子如NT-proBNP和ECV后,T2值被證明是AL-CA患者死亡率的獨立預(yù)測因子(HR=1.32,95%CI1.05～1.67)。但心肌T2值對ATTR-CA患者的預(yù)測價值目前尚無研究發(fā)現(xiàn),有待進(jìn)一步研究。

CMR-FT檢測出較低的左心房應(yīng)變值也提示AL患者的預(yù)后較差[30]。

4 結(jié)論

綜上所述,CMR中LGE、native T1、ECV、T2 mapping、CMR-FT和DTI不僅可對CA患者的心臟進(jìn)行形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能上的評估,還能在疾病的診斷、分型、治療后心肌反應(yīng)監(jiān)測及預(yù)后評估上發(fā)揮重要的作用,為CA的診治提供客觀及定量的數(shù)據(jù)支持。而且CMR可為CA與其他能引起心肌肥厚疾病的鑒別提供可靠信息,還有許多新興的磁共振成像技術(shù)在CA患者診療過程中提供新方法。相信隨著CMR新技術(shù)的不斷發(fā)展,未來將會在CA患者的臨床診斷、精準(zhǔn)分型及預(yù)后評估上創(chuàng)造巨大價值。