非透析慢性腎臟病患者肌鈣蛋白T校正公式的建立

曠海波,聶善化,楊 成,陳 芬,潘德璋

心血管疾病目前是終末期慢性腎臟病患者死亡的主要原因[1,2]。肌鈣蛋白T(cardiac troponin T,cTnT)是作為心肌損傷重要的標(biāo)志物,是診斷急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)的重要參考指標(biāo)[3,4],歷來受到臨床醫(yī)師的關(guān)注。與現(xiàn)有的參考值比較,慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)患者的cTnT水平常明顯偏高,與心肌實(shí)際情況不符[5,6]。明確CKD患者cTnT水平的正常分布,對(duì)于快速排查ACS,尤其是急性心肌梗死具有重要價(jià)值。本研究篩選臨床常見的、與非透析CKD患者cTnT水平相關(guān)的指標(biāo),并利用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法建立cTnT的校正公式,旨在為臨床決策提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 回顧性分析2014-01至2019-10中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院住院患者中診斷為CKD,且未曾行腎臟替代治療的病例4514例。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往有冠心病、嚴(yán)重心律失常、瓣膜病、心肌炎、充血性心力衰竭等病史,或心電圖存在ST-T改變;(2)此次住院有感染情況。共獲得有效病例690例,年齡16～89歲,平均(57.4±14.7歲);男496例,平均(56.8±15.2)歲;女194例,平均(58.9±13.3)歲。其他合并癥包括高血壓182例,糖尿病186例,慢性腎炎92例,腎結(jié)石35例,高尿酸血癥101例,惡性腫瘤10例,多囊腎3例,狼瘡腎炎2例,急進(jìn)性腎炎1例,甲狀腺功能減退1例。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標(biāo) (1)一般資料:包括年齡、性別、體重指數(shù);(2)檢測(cè)項(xiàng)目(入院3 d內(nèi)):包括血肌酐(creatinine,CR)、尿素(urea nitrogen,BUN)、血尿酸(uric acid,UA)、白蛋白(albumin,ALB)、膽固醇(chordate,CHOL)、三酰甘油(triacylglycerol,TG)、血紅蛋白(hemoglobin,HGB)、紅細(xì)胞比容(hematocrit,HCT)、紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width,RDW)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(red blood cell count,RBC);估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)、CKD分期。

1.2.2 數(shù)據(jù)處理 使用腎臟疾病膳食改良研究組(modification of diet in renal disease,MDRD)公式估算eGFR,MDRD公式:eGFR[ml/(min×1.73 m2)]=175×CR(mg/dl)-1.154×年齡(歲)-0.203×(0.742女性)。再根據(jù)eGFR水平,以及2012年全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)指南中CKD分期標(biāo)準(zhǔn)[7],將患者分為CKD1-5期,各期樣本分布情況見表1。將cTnT(ng/ml)值取對(duì)數(shù)ln(cTnT)。

2 結(jié) 果

2.1 cTnT異常率情況 690例慢性腎臟病患者中,cTnT的整體異常率為34.5%(≥0.02 ng/ml為異常);各期cTnT異常率隨著CKD分期的上升逐漸上升(圖1)。

圖1 慢性腎臟病患者各期肌鈣蛋白T異常值率及走勢(shì)

2.2 CKD各期cTnT水平情況 隨著CKD分期升高,cTnT中位數(shù)呈逐漸上升趨勢(shì);CKD各期cTnT水平經(jīng)組間比較(Mann-WhitneyU檢驗(yàn)),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表1)。

表1 慢性腎臟病患者各期肌鈣蛋白T水平及組間比較 [M(Q1,Q3)]

2.3 ln(cTnT)與其他指標(biāo)相關(guān)性分析 為提高校正公式回歸模型的擬合優(yōu)度,將cTnT取常用對(duì)數(shù)ln(cTnT)。經(jīng)Pearson雙變量線性相關(guān)檢驗(yàn),ln(cTnT)與CR、UA、BUN、HGB、ALB、HCT、RDW-CV、RBC、CKD分期、年齡、MDRD存在相關(guān)性(P<0.05);與BMI、性別、TG、CHOL不存在相關(guān)性(P>0.05)。相關(guān)性指標(biāo)中,Cr、Hgb、HCT、RBC、CKD分期與ln(cTnT)存在強(qiáng)相關(guān)(|R|值>0.5),R值分別為0.501、-0.527、-0.523、-0.505、0.579。

2.4 cTnT校正公式的建立 首先將cTnT取常用對(duì)數(shù)為ln(cTnT);設(shè)ln(cTnT)為因變量,與ln(cTnT)存在強(qiáng)相關(guān)的指標(biāo)(|R|值>0.5)(Cr、Hgb、HCT、RBC、CKD分期)設(shè)為自變量,建立多元線性回歸方程。采用逐步進(jìn)入的方法,最終被納入ln(cTnT)回歸模型的預(yù)測(cè)變量有:CKD分期、HGB、CR?；貧w方程為:ln(cTnT)=-1.907+ 0.126×CKD-0.003HGB+ 0.000×CR(R=0.624,R2=0.389,調(diào)整后R2=0.386)。再經(jīng)去對(duì)數(shù)運(yùn)算,cTnT最終校正公式為cTnT校=0.0124×1.3366CKD×0.9931HGB,其中CKD分期依據(jù)MDRD公式計(jì)算eGFR;HGB單位為g/L、cTNT單位ng/ml。

3 討 論

3.1 建立cTnT校正公式可提高CKD患者的救治率 有研究發(fā)現(xiàn),cTnT異常是CKD4-5期的老年患者死于心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。肌鈣蛋白是ACS診斷的重要標(biāo)志物?，F(xiàn)已證實(shí)在終末期的CKD患者中,因心血管疾病死亡的比例約為50%[9]。CKD患者的肌鈣蛋白水平普遍升高[10-13],如何在cTnT普遍升高的CKD患者中快速排查ACS,尤其是急性心肌梗死,這對(duì)于提高CKD患者的救治率十分重要。

3.2 建立cTnT校正公式的臨床應(yīng)用前景 心肌肌鈣蛋白主要來源于心肌,肌鈣蛋白由肌鈣蛋白C、cTnT和肌鈣蛋白Ⅰ(cardiac troponin Ⅰ,cTnI)三種亞基組成。肌鈣蛋白C除了心肌也廣泛分布于骨骼肌中,因此不適合作為心肌損傷的特異標(biāo)志物。cTnI是較早應(yīng)用于臨床的心肌標(biāo)志物,但其抗原穩(wěn)定性較差,在檢測(cè)過程中容易出現(xiàn)波動(dòng),仍然是目前肌鈣蛋白較重要的檢測(cè)方法。超敏cTnT抗原的穩(wěn)定性好,親水性更強(qiáng),在免疫化學(xué)發(fā)光法的檢測(cè)中具有優(yōu)勢(shì),但因其在骨骼肌中也有微量存在,特異性則稍遜于cTnI。有研究認(rèn)為[14,15]在非心血管疾病患者中,cTnT對(duì)于預(yù)測(cè)全因和心血管死亡、心血管事件和心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值稍要高于cTnI。目前的檢測(cè)方法中,cTnT與cTnI的應(yīng)用最為廣泛,但在CKD患者的檢測(cè)中,有報(bào)道[16]發(fā)現(xiàn)cTnT的異常率更高,cTnT在CKD患者中更容易出現(xiàn)偏移。遺憾的是,筆者在目前文獻(xiàn)中并未找到cTnT校正公式的研究。因此,臨床有盡快建立cTnT校正公式的需求。

本研究中CKD患者cTnT總異常率為34.5%,且隨著CKD的進(jìn)展呈逐漸上升趨勢(shì),在CKD5期異常率甚至達(dá)到了80.7%。在對(duì)171名被排除心臟疾病的非透析CKD患者的調(diào)查中[17],這些患者過去4年里至少出現(xiàn)過一次cTnT的升高。關(guān)于升高的原因,除了心肌受損、CKD以外,心力衰竭也是其中之一[16],因此有研究認(rèn)為,cTnT水平的升高可能與心臟的結(jié)構(gòu)和功能異常存在關(guān)聯(lián)[18,19]。

3.3 建立cTnT校正公式的回顧與探索 近年來CKD患者cTnT水平與實(shí)際病情不符受到了較多關(guān)注[6,17,20]。筆者團(tuán)隊(duì)在前期曾做過CKD患者cTnT的參考范圍的研究[21],Kampmann等[22]最近提出了建立cTnT正常臨界值的觀點(diǎn),以上都是在該領(lǐng)域的嘗試但均未涉及到建立校正公式。這種情況的出現(xiàn),可能因?yàn)椴捎贸Ｒ?guī)的方法,以cTnT作為因變量,建立的校正公式調(diào)整后的R2值(擬合度)僅為0.114,并不能達(dá)到臨床要求。為了解決這個(gè)問題,作者團(tuán)隊(duì)選擇以cTnT的常用對(duì)數(shù)為自變量。在不增加公式自變量的前提下,校正公式調(diào)整后的R2可達(dá)到0.386,這樣可明顯提高公式的擬合度。

為了便于該校正公式在基層的醫(yī)療單位中也得到應(yīng)用,作者選擇納入的研究指標(biāo)在臨床上十分常見。經(jīng)過pearson相關(guān)性檢驗(yàn)、逐步多元線性回歸分析的篩選后,最終被納入cTnT校正公式的,僅有CKD分期和HGB兩個(gè)臨床最常見的指標(biāo)。使用時(shí)只需將CKD分期和HGB帶入公式來計(jì)算cTnT校值,如果報(bào)告中cTnT的檢測(cè)值明顯大于cTnT校,則提示該CKD患者需要重點(diǎn)排除心肌損傷,尤其是ACS。通過校正公式可發(fā)現(xiàn),cTnT的水平主要受到CKD分期、HGB兩個(gè)指標(biāo)的影響。筆者團(tuán)隊(duì)的研究[23]發(fā)現(xiàn),cTnT水平可隨著貧血程度的加重或CKD分期的升高而逐漸上升。Haller等[24]在對(duì)2223例歐洲人群進(jìn)行分析后指出,肌鈣蛋白與HGB水平存在著顯著的相關(guān)性,且可通過HGB來預(yù)測(cè)肌鈣蛋白的水平。以上研究也均證實(shí)了cTnT的水平與CKD分期、HGB存在內(nèi)在聯(lián)系。

透析患者心血管疾病的死亡率要明顯高于非透析的CKD患者[25],因此透析患者的cTnT水平可能更需關(guān)注。筆者并未將透析患者納入到樣本中,主要是考慮到透析前后或者透析器選擇不同時(shí),透析患者的肌鈣蛋白水平均可出現(xiàn)較大的波動(dòng)。在對(duì)cTnI水平研究中,王志凱等[26]對(duì)62例透析患者進(jìn)行了回顧性分析后指出,cTnI水平與透析患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性較差,該研究從側(cè)面證實(shí)了我們的猜測(cè)。本研究中筆者如果貿(mào)然將透析人群納入到樣本中,cTnT最終的校正公式很可能會(huì)產(chǎn)生較大的偏差。因此,透析患者cTnT水平的研究目前仍處于空白狀態(tài),希望該領(lǐng)域在將來有所突破。

綜上所述,非透析CKD患者的cTnT水平在不同的CKD階段差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,同時(shí)受到HGB水平的影響。臨床醫(yī)師在通過cTnT水平排查CKD患者心血管疾病時(shí),不能單純的以現(xiàn)有的cTnT參考范圍為標(biāo)準(zhǔn),需要將檢測(cè)所得cTnT與cTnT校正比較后再進(jìn)行科學(xué)判斷。