伴中央顳區(qū)棘波患兒的認(rèn)知功能研究

楊郁,何苗,張韋,唐小英,肖秋艷,劉容,莫亞雄

兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波(benign childhood epilepsy with centro temporal spikes, BECT)約占所有兒童癲癇的6.0%～7.0%,是兒童期常見的年齡依賴性癲癇綜合征[1]。既往對(duì)BECT的認(rèn)識(shí),認(rèn)為其在認(rèn)知功能上亦是良性的。但隨著認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展以及臨床研究者的關(guān)注,越來越多的研究結(jié)果提示BECT患兒存在某些特定的認(rèn)知功能缺陷以及行為方面的問題。因此術(shù)語“良性”一詞可能低估了認(rèn)知功能障礙以及共患病給BECT患兒所帶來的負(fù)擔(dān),2017年及2022年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟工作組將BECT更名為“伴中央顳區(qū)棘波的自限性癲癇”(self-limited epilepsy with centro-temporal spikes, SeLECTS)[2-3],SeLECTS腦電圖的典型表現(xiàn)為中央顳區(qū)棘波(centro-temporal spikes, CTS)發(fā)放。然而,這種放電模式并非SeLECTS所特有,在熱性驚厥、孤獨(dú)癥譜系障礙(autism spectrum disorder, ASD)、注意缺陷多動(dòng)障礙(attention deticit and hyperactirity disorder, ADHD)患兒及正常兒童腦電圖上亦可以見到CTS發(fā)放[4-5]。目前對(duì)伴CTS而無癲癇發(fā)作患兒的認(rèn)知功能研究仍較少。

本研究聚焦于CTS這一特殊的放電模式,采用中國(guó)修訂-韋氏兒童智力量表及事件相關(guān)電位P300對(duì)SeLECTS及伴CTS無癲癇發(fā)作患兒進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估,從而了解SeLECTS及伴CTS無癲癇發(fā)作患兒的認(rèn)知功能特點(diǎn)以及是否存在某些方面的認(rèn)知功能缺陷,使臨床工作者能更好地理解CTS這一特殊現(xiàn)象,為后續(xù)如何正確管理伴CTS無癲癇發(fā)作患兒提供一些思路。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2022年1月至2023年1月在昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科門診或住院就診,經(jīng)腦電圖診斷評(píng)估,中央顳區(qū)存在癇樣放電的52例患兒,根據(jù)其臨床病史資料,分為SeLECTS組30例及伴CTS無癲癇發(fā)作組(CTS組)22例;同期納入性別、年齡及父母文化程度相匹配的健康兒童作為對(duì)照組。本研究獲得昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[(2022)倫審L第244號(hào)] ,納入對(duì)象的監(jiān)護(hù)人均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

SeLECTS組:(1)年齡6～14歲,就讀于正常學(xué)校;(2)SeLECTS患兒診斷均符合2022年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟工作組對(duì)兒童起病的癲癇綜合征的分類和定義標(biāo)準(zhǔn)[3];(3)聽力及智力能配合完成相關(guān)測(cè)試;(4)神經(jīng)系統(tǒng)及影像學(xué)檢查無陽性表現(xiàn);(5)測(cè)試前1周無癲癇發(fā)作。CTS組:(1)年齡6～14歲,就讀于正常學(xué)校;(2)CTS組腦電圖異常模式標(biāo)準(zhǔn)參考SeLECTS的腦電圖特點(diǎn)[3];(3)既往無癲癇發(fā)作,神經(jīng)系統(tǒng)及影像學(xué)檢查無陽性表現(xiàn);(4)聽力及智力能配合完成相關(guān)測(cè)試。對(duì)照組:(1)年齡6～14歲,就讀于正常學(xué)校的健康兒童;(2)腦電圖無癲癇樣放電表現(xiàn);(3)聽力及智力能配合完成相關(guān)測(cè)試。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)既往精神、運(yùn)動(dòng)發(fā)育較同齡兒童明顯落后的患兒;(2)腦電圖提示合并其他類型的癲癇樣放電的患兒;(3)非快速眼動(dòng)期放電指數(shù)大于85%的患兒;(4)存在其他嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患兒;(5)既往有抽動(dòng)、ADHD、抑郁及焦慮等精神心理和行為問題的患兒。

1.3 研究方法

1.3.1 中國(guó)修訂韋氏智力測(cè)試

采用中國(guó)修訂-韋氏兒童智力量表對(duì)所有受試者進(jìn)行智力測(cè)試,受試者完成所有子項(xiàng)目測(cè)驗(yàn),并獲得相應(yīng)粗分;根據(jù)粗分等值量表換算出標(biāo)準(zhǔn)的量表得分,最后合成計(jì)算出言語智商(verbal intelligence quotient, VIQ)、操作智商(performance intelligence quotient, PIQ)及總智商(full-scale intelligence quotient, FIQ)得分。智力測(cè)評(píng)由1名經(jīng)驗(yàn)豐富并熟練掌握量表內(nèi)容的兒童保健評(píng)估師在同一地點(diǎn)對(duì)受試者進(jìn)行評(píng)測(cè),且對(duì)受試者的病史資料等信息是單盲的。

1.3.2 事件相關(guān)電位P300檢測(cè)

采用美國(guó)Nicolet ViKing Quest肌電誘發(fā)電位儀對(duì)受試者進(jìn)行事件相關(guān)電位P300檢測(cè)。電極位置安放參照國(guó)際10-20系統(tǒng)。在Fz、Cz及Pz處放置記錄電極,Fpz處放置地線,雙側(cè)耳垂作為參考電極,電極阻抗<5 kΩ。

檢測(cè)方法采取經(jīng)典的Oddball范式,刺激形式以聽覺方式呈現(xiàn),受試者會(huì)聽到由兩種不同音調(diào)聲音組成的刺激序列;其中80%為非靶刺激(non-target stimulus, NTS),音頻為1 kHz,強(qiáng)度為60 dB,20%為靶刺激(target stimulus, TS),音頻為2 kHz,強(qiáng)度為80 dB;TS和NTS以隨機(jī)的方式呈現(xiàn)。受試者需集中注意力,清晰地分辨TS和NTS并默記TS的出現(xiàn)次數(shù)。刺激結(jié)束后,對(duì)TS呈現(xiàn)前后的腦電信號(hào)進(jìn)行疊加和平均,得到事件相關(guān)電位P300波形。分析時(shí)間為1 s,靈敏度為10 μV/mm,帶通濾波范圍為1 Hz～50 Hz。

觀察指標(biāo):依據(jù)國(guó)際電生理委員會(huì)所推薦的標(biāo)準(zhǔn)化建議,以Pz點(diǎn)的P300波形作為基礎(chǔ)波形,觀察指標(biāo)為P300的潛伏期時(shí)長(zhǎng)及P300波波幅,以Fz、Cz點(diǎn)的圖形作為辨認(rèn)P300波形的參考指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

本研究病例組52例患兒進(jìn)一步分為SeLECTS組和CTS組,其中SeLECTS組30例,CTS組22例。CTS組患兒中頭暈3例、頭痛7例、腹瀉3例、體檢4例、面神經(jīng)麻痹1例、既往有熱性驚厥5例、入睡困難1例、睡眠增多1例。同期納入正常健康兒童20例作為對(duì)照組。3組兒童在性別、年齡方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果詳見表1。

表1 3組兒童的性別及入組年齡比較

2.2 韋氏兒童智力量表測(cè)試結(jié)果

3組兒童的VIQ、PIQ及FIQ得分均在正常范圍內(nèi)。而在VIQ得分方面,3組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);SeLECTS組患兒VIQ得分較對(duì)照組低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果詳見表2。

表2 3組兒童的韋氏智力量表測(cè)試中VIQ、PIQ及FIQ得分比較,/分]

3組兒童韋氏智力量表測(cè)試中11個(gè)測(cè)驗(yàn)項(xiàng)目得分比較發(fā)現(xiàn),“詞匯”和“領(lǐng)悟”子項(xiàng)目的分值在3組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組間比較顯示:SeLECTS組及CTS組患兒的“詞匯”得分均低于對(duì)照組(P<0.05);“領(lǐng)悟”子項(xiàng)目測(cè)試中,CTS組得分低于對(duì)照組(P<0.05),結(jié)果詳見表3。

表3 3組兒童韋氏智力測(cè)試中各子項(xiàng)目得分比較[,/分]

2.3 事件相關(guān)電位P300檢測(cè)結(jié)果

3組兒童的事件相關(guān)電位P300波的潛伏期及波幅比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。SeLECTS組及CTS組患兒的P300波潛伏期均較對(duì)照組延長(zhǎng)(P<0.05);SeLECTS組的P300波波幅較對(duì)照組降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果詳見表4。

表4 組兒童事件相關(guān)電位的P300波潛伏期及波幅比較

3 討論

SeLECTS通常發(fā)作稀疏且多于睡眠中出現(xiàn),對(duì)抗癲癇發(fā)作藥物反應(yīng)性好,常于青春期發(fā)作且自行緩解,成年后結(jié)局良好[3]。近年來的研究表明,SeLECTS患兒存在語言、視覺記憶及注意力相關(guān)方面的困難,在空間認(rèn)知能力、社會(huì)認(rèn)知及執(zhí)行控制等方面同樣可能存在著缺陷[7-12]。

本研究結(jié)果顯示,SeLECTS組患兒在VIQ以及“詞匯”子項(xiàng)目得分較對(duì)照組低,提示SeLECTS患兒可能存在言語功能方面的障礙,體現(xiàn)在言語理解和言語流暢性上。有研究對(duì)SeLECTS患兒的智力測(cè)試也得出類似結(jié)果,表明SeLECTS患兒在言語理解能力方面均較正常兒童低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13-14]。Teixeira等[10]的研究表明,SeLECTS患兒在言語功能上可表現(xiàn)為多方面的缺陷,如在語義知識(shí)、言語復(fù)述及詞匯等任務(wù)上成績(jī)表現(xiàn)往往較差。

本研究發(fā)現(xiàn),在事件相關(guān)電位P300檢測(cè)中,SeLECTS患兒的P300波潛伏期較正常兒童潛伏期延長(zhǎng),波幅降低,與Naganuma等[15]及Konishi等[16]的研究結(jié)果一致,提示SeLECTS患兒在注意力及工作記憶等高級(jí)認(rèn)知上存在缺陷。

CTS是SeLECTS典型的電生理特征,但并非特異性,在ADHD、ASD、偏頭痛、腦性癱瘓、智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后患者及正常兒童中亦可發(fā)現(xiàn)[4, 17]。有研究表明,CTS兒童可能存在著特定的遺傳學(xué)基礎(chǔ),而究竟該部分兒童是否會(huì)表現(xiàn)為SeLECTS,目前原因尚不明確;環(huán)境及表觀遺傳學(xué)因素等亦可能參與到其中[9, 18-19]。伴或不伴癲癇發(fā)作的患兒中,該放電現(xiàn)象均表現(xiàn)為睡眠期激活以及年齡依賴性的特點(diǎn)[20-21]。有研究表明,SeLECTS及伴CTS無癲癇發(fā)作的患兒在腦電網(wǎng)絡(luò)功能連接上均較正常對(duì)照組具有顯著提高的全局效率、平均聚類系數(shù)、平均節(jié)點(diǎn)強(qiáng)度及連接強(qiáng)度,但介數(shù)中心性下降僅出現(xiàn)在SeLECTS患兒中[22]。Van Klink等[23]對(duì)23例腦電圖伴CTS現(xiàn)象的兒童進(jìn)行腦電圖高頻振蕩研究分析發(fā)現(xiàn),6例伴CTS無癲癇發(fā)作的患兒中,僅在1例患兒的高頻振蕩中發(fā)現(xiàn)1個(gè)漣波,其余患兒均未發(fā)現(xiàn)漣波,漣波的數(shù)量與癲癇發(fā)作的次數(shù)呈顯著的正相關(guān)。因此,腦電圖伴CTS現(xiàn)象的患兒可能存在特定的共同遺傳學(xué)基礎(chǔ),伴或不伴癲癇發(fā)作的CTS患兒在腦電圖上雖然存在著相似的放電模式,但在腦電網(wǎng)絡(luò)功能連接以及高頻振蕩分析中仍存在差別。

目前針對(duì)CTS這一放電現(xiàn)象對(duì)認(rèn)知功能的影響,多聚焦在對(duì)SeLECTS患兒的研究中,而對(duì)伴CTS無癲癇發(fā)作的患兒研究較為缺乏。在Weglage等[24]的研究中,納入40例腦電圖存在CTS現(xiàn)象的患兒作為病例組,包括20例SeLECTS患兒,20例伴CTS無癲癇發(fā)作的頭痛患兒,與40例健康兒童進(jìn)行認(rèn)知測(cè)試對(duì)比發(fā)現(xiàn),病例組患兒在視覺感知、短時(shí)記憶及精細(xì)運(yùn)動(dòng)等方面明顯表現(xiàn)更差,提示伴CTS無癲癇發(fā)作患兒可能存在某些方面的認(rèn)知功能缺陷。

本研究在事件相關(guān)電位P300檢測(cè)中發(fā)現(xiàn),CTS組患兒P300波的潛伏期較對(duì)照組延長(zhǎng),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示伴CTS無癲癇發(fā)作患兒可能存在認(rèn)知加工過程延遲或注意力缺陷等高級(jí)認(rèn)知功能受損。Capdevila等[20]對(duì)970例兒童進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)其中14例兒童存在癲癇樣放電,有11例表現(xiàn)為CTS發(fā)放;這11例中有6例兒童接受認(rèn)知功能測(cè)試,其中3例兒童在行為、注意力及學(xué)習(xí)方面存在異常,1例兒童后來被診斷為輕度智力低下,提示伴CTS無癲癇發(fā)作患兒可能存在認(rèn)知及行為等方面的異常。Holtmann等[27]研究發(fā)現(xiàn),伴CTS的ADHD患兒及單純ADHD患兒與正常兒童比較,ADHD合并CTS的患兒更容易表現(xiàn)為沖動(dòng)增加、持續(xù)反應(yīng)的抑制及干擾控制能力的降低,該研究提示CTS可能對(duì)語言方面之外的認(rèn)知功能產(chǎn)生不利影響。

綜上所述,與SeLECTS患兒相似,伴CTS無癲癇發(fā)作患兒同樣可能表現(xiàn)出言語功能及高級(jí)認(rèn)知功能的某些方面缺陷;CTS可能對(duì)認(rèn)知有特定影響,主要體現(xiàn)在言語功能方面。在關(guān)于SeLECTS患兒認(rèn)知功能改善的治療方面,杜真真等[28]的研究發(fā)現(xiàn),左乙拉西坦和拉莫三嗪可改善SeLECTS 患兒的認(rèn)知功能,提高其智力水平。但該結(jié)論是否適用于伴CTS無癲癇發(fā)作的患兒,有待進(jìn)一步的研究。在未來臨床上不僅要關(guān)注SeLECTS及其共患病的管理,同時(shí)針對(duì)伴CTS無癲癇發(fā)作的患兒,也需對(duì)其學(xué)校及社會(huì)表現(xiàn)進(jìn)行詢問,適當(dāng)對(duì)其認(rèn)知、精神及行為方面進(jìn)行評(píng)估,對(duì)有異常者進(jìn)行早期干預(yù)與隨訪管理。當(dāng)然,本研究也存在一些不足之處,如CTS組患兒的病例納入,選取的樣本均來自于醫(yī)院,而并非在學(xué)校中大規(guī)模腦電圖篩查所得,且本研究納入病例數(shù)偏少,未來期待更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)以及更大樣本的研究來驗(yàn)證。