聚酯類生物降解型聚合物在醫(yī)療美容中的應(yīng)用進(jìn)展

郭伊霖,趙春草,薛嫚,周涓,王丹,雷磊,李淑娟,朱琦,曾佳,俸靈林

隨著科技進(jìn)步和人們生活水平的不斷提高,大眾越來(lái)越關(guān)注改善面部皺紋及延緩衰老等問(wèn)題。醫(yī)療美容是指運(yùn)用藥物、手術(shù)、醫(yī)療器械及其他具有創(chuàng)傷性或者不可逆性的醫(yī)學(xué)技術(shù)方法修復(fù)與再塑人的容貌及人體各部位形態(tài)的美容方式,屬于整形外科中的一類。近年來(lái),整形外科的技術(shù)手段越來(lái)越趨向于微創(chuàng),在此大環(huán)境下,注射微整形已成為當(dāng)下醫(yī)療美容的重要手段。其以注射的方式,將天然或人工合成的填充劑注入人體局部真皮層或皮下組織,以改善和修飾面部軟組織缺陷、皮膚靜態(tài)皺紋及組織輪廓等,達(dá)到五官重塑和面部年輕化的目的[1]。注射微整形具有操作簡(jiǎn)便、創(chuàng)傷和疼痛小、恢復(fù)快、延緩衰老和美容效果顯著等優(yōu)點(diǎn),已廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)美容、美容皮膚科及整形外科等領(lǐng)域。

按照注射材料的降解性質(zhì),注射填充劑通常分為生物降解型和非生物降解型兩類。生物降解型填充劑主要包括膠原蛋白、透明質(zhì)酸、聚左旋乳酸[poly(L-lactide), PLLA]和聚己內(nèi)酯(polycaprolactone, PCL)等[2]。非生物降解型填充劑主要包括聚甲基丙烯酸甲酯、硅膠、聚丙烯酰胺等,由于其生物相容性差、安全性較低,在實(shí)際中更多使用生物相容性與安全性良好的生物降解型材料。在生物降解型填充材料中,膠原蛋白存在安全問(wèn)題,透明質(zhì)酸在體內(nèi)降解比較快,而聚酯類聚合物的持續(xù)作用時(shí)間最長(zhǎng)[3]。其中,以PLLA、PCL為代表的人工合成聚酯類生物降解型材料是目前最常用的醫(yī)用植入材料,它們作為醫(yī)美領(lǐng)域的注射填充劑具有“雙重再生”作用,即該類材料植入后能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的物理激活,同時(shí),其降解產(chǎn)物乳酸能誘導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生,進(jìn)而刺激皮膚膠原蛋白在細(xì)胞外基質(zhì)中的沉積,促進(jìn)膠原蛋白的再生,用于矯正面部皺紋和褶皺或面部輪廓具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì),明顯區(qū)別且優(yōu)于膠原蛋白和透明質(zhì)酸等生物降解材料,具有十分廣闊的醫(yī)美市場(chǎng)前景[4]。

本文簡(jiǎn)要概述了國(guó)內(nèi)外醫(yī)療美容市場(chǎng)的情況,綜述了以PLLA和PCL為代表的聚酯類生物降解型聚合物的理化性質(zhì)、抗衰老的作用機(jī)制和國(guó)內(nèi)外上市的含該類材料的面部填充產(chǎn)品。此外,本文還總結(jié)了主要上市產(chǎn)品的臨床應(yīng)用效果與安全性,為該類聚合物在醫(yī)療美容領(lǐng)域中的進(jìn)一步應(yīng)用及相關(guān)產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)提供參考。

1 國(guó)內(nèi)外醫(yī)療美容市場(chǎng)的概況

據(jù)統(tǒng)計(jì),2019年全球醫(yī)療美容產(chǎn)品的總銷售額達(dá)124億美元。到2024年,該市場(chǎng)預(yù)計(jì)將以每年5.3%的速度增長(zhǎng)至160億美元。全球面部注射劑市場(chǎng)持續(xù)增長(zhǎng),2019年所有注射劑市場(chǎng)超過(guò)59億美元,亞洲增長(zhǎng)率位居第一,其次為拉丁美洲[5]。全球面部填充劑的銷售額預(yù)計(jì)將從2019年的30億美元增長(zhǎng)至2024年的45億美元。目前,填充劑市場(chǎng)中透明質(zhì)酸的占比最大,分別占美國(guó)和全球市場(chǎng)的79%和75%[5]。

2020年中國(guó)醫(yī)美行業(yè)整體市場(chǎng)規(guī)模約達(dá)1 518億元,到2024年預(yù)估市場(chǎng)規(guī)模約達(dá)3 158億元。我國(guó)的醫(yī)美以非手術(shù)類為主,且占比逐年增高,2018—2019年約達(dá)70%,在非手術(shù)類中注射產(chǎn)品占比約為57%。注射非手術(shù)類產(chǎn)品中以透明質(zhì)酸為主要成分的占絕對(duì)市場(chǎng)份額[6]。到2025年,注射劑產(chǎn)品銷售額預(yù)計(jì)將增長(zhǎng)至51億美元,或占2025年全球銷售額的50%[5]。未來(lái),中國(guó)將超過(guò)美國(guó)成為最大的醫(yī)美市場(chǎng),同時(shí)可能為高端填充劑系列提供業(yè)內(nèi)最高的利潤(rùn)率。

隨著醫(yī)美技術(shù)的快速進(jìn)步,醫(yī)美產(chǎn)品的品質(zhì)和功效也不斷提升。近年來(lái),國(guó)內(nèi)外刺激膠原蛋白再生產(chǎn)品的獲批推動(dòng)了醫(yī)美行業(yè)從填充為主導(dǎo)逐步向刺激膠原蛋白再生發(fā)展。目前,刺激膠原蛋白再生產(chǎn)品已成為繼透明質(zhì)酸之后,打開(kāi)醫(yī)美行業(yè)的第二增長(zhǎng)曲線?，F(xiàn)階段國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)上刺激膠原蛋白再生的主要代表產(chǎn)品是PLLA和PCL類產(chǎn)品。刺激膠原蛋白再生產(chǎn)品雖尚處于發(fā)展初期,但隨著市場(chǎng)的規(guī)范及相關(guān)產(chǎn)品的不斷滲透,其國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)將具有較大的發(fā)展空間。

2 聚酯類生物降解型聚合物簡(jiǎn)介

以PLLA和PCL為代表的聚酯類生物降解型材料因具有良好的生物降解性能、生物相容性和較高的安全性在醫(yī)藥領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用,且已獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)用于人體。此類材料與體液相容性較好,在體內(nèi)經(jīng)過(guò)催化水解,最后可通過(guò)三羧酸循環(huán)降解為對(duì)機(jī)體無(wú)毒的水和二氧化碳。通過(guò)調(diào)節(jié)粒度、結(jié)晶度、分子量、端基、主鏈結(jié)構(gòu)和單體比例可以得到具有不同理化性質(zhì)的高分子聚合物,從而調(diào)節(jié)其降解速率和體內(nèi)吸收[7]。

2.1PLLA PLLA由左旋乳酸和丙交酯合成,與PCL屬于同一化學(xué)基團(tuán),其具有光學(xué)活性,在熔融和溶液條件下均可以形成晶體,具有較好的機(jī)械性能和較慢的降解速度。由于PLLA是天然存在的,因此生物相容性較好,可自行降解并被人體吸收[8]。PLLA在一系列臨床應(yīng)用中已有30年以上的歷史,包括可溶性縫合線、骨內(nèi)植入物和軟組織植入物,是目前研究和應(yīng)用最廣泛的生物降解和可再生脂肪族聚酯之一。自1999年在歐洲批準(zhǔn)上市以來(lái),于2004年首次作為脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)性艾滋病患者的“面部填充劑”被引入,并于2009年正式批準(zhǔn)用于面部醫(yī)療美容,填充面部褶皺和凹陷,注射1次可使體內(nèi)膠原蛋白沉積時(shí)間持續(xù)18個(gè)月～2年不等[9]。

2.2PCL PCL為疏水性半晶狀聚合物,玻璃化溫度-60 ℃,熔點(diǎn)59～64 ℃,分子結(jié)構(gòu)上有5個(gè)非極性亞甲基和1個(gè)極性酯基,使其具有比其他生物降解型聚合物更好的黏彈性,廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)療、包裝材料、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域,如用于制備人體植入物、納米纖維、泡沫、微球和薄膜等[10]。

PCL屬于聚α-羥基酸基團(tuán)的脂肪族聚合物,具有高滲透性、優(yōu)異的生物相容性、緩慢的生物降解性和生物可吸收性,適用于維持長(zhǎng)效作用。自20世紀(jì)80年代以來(lái),PCL一直用作藥物洗脫調(diào)節(jié)劑和外科縫合線。隨著對(duì)PCL的深入研究發(fā)現(xiàn),其在醫(yī)療美容中作為一種新型的生物可吸收面部填充劑,在面部真皮和皮下注射中安全且耐受,能夠很好地改善面部皺紋和凹陷,注射1次在體內(nèi)可維持1～4年不等[11]。

3 聚酯類生物降解型聚合物抗衰老的作用機(jī)制

聚酯類生物降解型聚合物抗衰老的作用機(jī)制主要與其促進(jìn)膠原蛋白合成有關(guān)。膠原蛋白是人體和皮膚中最主要的蛋白質(zhì),是細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成部分,不僅具有重要的結(jié)構(gòu)支撐作用,而且是一種在不同細(xì)胞水平上相互作用的功能性蛋白質(zhì)。皮膚膠原蛋白的分型主要包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型,其中Ⅰ 型(85%)和Ⅲ型(10%)膠原蛋白占主導(dǎo)地位。膠原蛋白的流失、解體和斷裂伴隨細(xì)胞外基質(zhì)其他成分的變化,在皮膚衰老中起著關(guān)鍵作用。同時(shí)膠原纖維的斷裂削弱了它與成纖維細(xì)胞的相互作用,誘導(dǎo)細(xì)胞形態(tài)的改變,從而使面部出現(xiàn)皺紋或凹陷[12]。

PLLA微粒會(huì)引起亞臨床的異物炎癥反應(yīng),使微粒被包裹,隨后纖維增生,最終使Ⅰ型膠原沉積在細(xì)胞外基質(zhì)中,這種炎癥反應(yīng)會(huì)刺激細(xì)胞外基質(zhì)中膠原的沉積,進(jìn)而促進(jìn)膠原蛋白的合成。隨著時(shí)間的推移,PLLA 降解,炎癥反應(yīng)減弱,宿主膠原蛋白的產(chǎn)生增加。這種反應(yīng)以漸進(jìn)的方式產(chǎn)生新的體積和結(jié)構(gòu)支撐,并且可以持續(xù)數(shù)年[13]。PLLA微?？梢员苊饩奘杉?xì)胞吞噬或通過(guò)毛細(xì)血管壁,微粒大小和化學(xué)性質(zhì)對(duì)促進(jìn)亞臨床炎癥反應(yīng)的能力至關(guān)重要。有研究制備了8種具有不同分子量和化學(xué)結(jié)構(gòu)的聚酯類聚合物微球,其中兔真皮填充劑的降解研究表明,PLLA、聚左旋乳酸/乙醇酸共聚物[poly(L-lactic-co-glycolic acid),PLLGA]、聚乳酸聚乙烯醇酸[poly(L-lactide)-b-poly(ethylene glycol)-b-poly(L-lactide),PLLA-PEG-PLLA]填充劑在體內(nèi)具有可生物降解性和刺激膠原蛋白再生的作用。新型膠原,尤其是Ⅰ型膠原主要存在于微球周圍和纖維囊內(nèi),而Ⅲ型膠原主要存在于纖維囊外。微球的降解速度與微球引起的異物反應(yīng)有很強(qiáng)的相關(guān)性:微球的降解速度越快,越早引起明顯的炎癥反應(yīng),形成纖維包膜的速度越快,保持軟組織體積的效果越弱[14]。Stein 等[15]通過(guò)免疫熒光染色法對(duì)PLLA處理組織的細(xì)胞浸潤(rùn)和膠原類型進(jìn)行表征,測(cè)定膠原代謝相關(guān)基因的表達(dá),發(fā)現(xiàn)PLLA旁可見(jiàn)CD68+巨噬細(xì)胞和CD90+成纖維細(xì)胞,α平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin,αSMA)陽(yáng)性結(jié)構(gòu)顯示成纖維細(xì)胞和新生血管形成。在PLLA顆粒旁檢測(cè)到大量Ⅲ型膠原沉積,在PLLA包封物的周圍發(fā)現(xiàn)Ⅰ型膠原,且Ⅰ型和Ⅲ型膠原以及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)和組織金屬蛋白酶抑制因子-1(tissue inhibitors of metalloproteinase 1,TIMP1)的mRNA表達(dá)顯著上調(diào)。PLLA誘導(dǎo)的面部體積增加很可能是基于協(xié)調(diào)巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和Ⅰ型、Ⅲ型膠原纖維的形成。

PCL的抗衰老作用機(jī)制與PLLA類似,也是一種膠原蛋白刺激劑。研究人員通過(guò)大鼠模型研究新型PCL填充劑DLMR01,結(jié)果表明該填充劑不會(huì)因顆粒聚集或用力注射而導(dǎo)致針頭阻塞,填充結(jié)節(jié)在6 h內(nèi)分散到周圍組織,無(wú)肉芽腫形成,組織學(xué)檢查顯示在12周的測(cè)試期間無(wú)組織殘留物質(zhì)或異物反應(yīng),DLMR01可以增加真皮厚度、膠原蛋白再生和皮膚彈性[16]。Kim等[17]通過(guò)組織學(xué)研究了基于PCL微粒的皮膚填充劑,發(fā)現(xiàn)其能誘導(dǎo)人體組織中新膠原的生成。對(duì)注射PCL 13個(gè)月后的2例患者的活檢組織進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)PCL微粒周圍有膠原形成,與之前在兔組織中的研究結(jié)果相一致,且PCL微粒在注射13個(gè)月后仍保持原來(lái)的狀態(tài)。此外,在一項(xiàng)研究中,13例患者在除右側(cè)太陽(yáng)穴區(qū)域外的面部真皮中單次注射了0.5 mL PCL填充劑,1年后對(duì)上述受試者太陽(yáng)穴皮膚進(jìn)行活檢,用超聲檢查測(cè)量其真皮厚度,活檢標(biāo)本的顳側(cè)皮膚厚度平均增加了26.74%±9.26%(P<0.001),超聲測(cè)量的面部皮膚平均厚度增加了21.31%±4.34%,且在PCL微粒周圍發(fā)現(xiàn)了許多成纖維細(xì)胞、巨細(xì)胞、新毛細(xì)血管、新膠原和彈性纖維[11],表明PCL能促進(jìn)膠原再生。

4 聚酯類生物降解型面部填充上市產(chǎn)品

4.1國(guó)外上市產(chǎn)品 目前國(guó)外上市的聚酯類生物降解型面部填充產(chǎn)品信息見(jiàn)表1。該類產(chǎn)品進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)后,商業(yè)包裝宣傳命名為“童顏針”和“少女針”。

表1 國(guó)外上市的聚酯類生物降解型面部填充產(chǎn)品

最早的童顏針“Sculptra”于2004年引入美國(guó)市場(chǎng),最初僅批準(zhǔn)用于治療艾滋病患者的面部組織萎縮;于2009年批準(zhǔn)用于醫(yī)療美容,以矯正中等至嚴(yán)重的鼻唇皺褶和其他面部皺紋或皺褶。其主要成分為PLLA,用于面部注射來(lái)補(bǔ)充遺失的骨膠原,2010年被中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)批準(zhǔn)用于醫(yī)美?！癝cupltra”中PLLA微球的直徑為40～63 μm,懸浮在羧甲基纖維素鈉中。一般使用時(shí)以5 mL無(wú)菌水進(jìn)行稀釋,可加入利多卡因以減輕注射疼痛。通常,“Sculptra”注射于皮下組織或深入真皮,完整的治療通常需要一系列的注射,每次間隔4～6周,一般不用于豐唇或非常淺的細(xì)紋,其填充效果可持續(xù)18～24個(gè)月。由于其獨(dú)特的作用機(jī)制,用于非手術(shù)面部年輕化需要細(xì)致的注射技術(shù),并需考慮優(yōu)化結(jié)果和減少不良事件。另一款童顏針“Derma Veil”由美國(guó)Anteco Pharma公司生產(chǎn),是全球首創(chuàng)、美國(guó)唯一生產(chǎn)的含PLLA和醇酸(Glycolate,GA)的注射型產(chǎn)品,其通過(guò)注射方式激發(fā)細(xì)胞二次活力并刺激肌體自身膠原增加以達(dá)到抗衰和預(yù)防衰老、肌膚亮白和水潤(rùn)光澤的作用。此外,韓國(guó)的面部填充產(chǎn)品市場(chǎng)一向較為活躍,在韓國(guó)上市的童顏針有“AestheFill”“GanaFill”和“Bellezza”等,對(duì)面部褶皺的改善效果均較佳[18]。

少女針“Ellansé”原屬于英國(guó)Sinclair公司,2018年被我國(guó)華東醫(yī)藥公司收購(gòu),2009年獲得歐盟(Conformity with European,CE)認(rèn)證,2012年獲得FDA批準(zhǔn)?！癊llansé”中PCL微球的直徑為20～50 μm,懸浮在羧甲基纖維素(Carboxymethyl cellulose,CMC)中制得。CMC是目前皮膚填充劑的常用載體,是FDA和CE批準(zhǔn)的安全成分。目前有四種版本的基于 PCL 的膠原蛋白刺激器:Ellansé-S、Ellansé-M、Ellansé-L和 Ellansé-E,預(yù)計(jì)體內(nèi)作用時(shí)間分別為 1、2、3 和 4 年。作用的持續(xù)時(shí)間取決于初始聚合物鏈長(zhǎng)度和產(chǎn)品的總生物再吸收時(shí)間,起效時(shí)間長(zhǎng)非常適合尋求持久效果的患者[19]。

4.2國(guó)內(nèi)上市產(chǎn)品 目前國(guó)內(nèi)聚酯類生物降解型面部填充產(chǎn)品市場(chǎng)剛剛興起,獲批產(chǎn)品僅有三款,分別為長(zhǎng)春圣博瑪公司的聚乳酸面部填充劑“艾維嵐”、愛(ài)美客公司的含左旋乳酸-乙二醇共聚物微球的交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠面部填充劑“濡白天使”和華東醫(yī)藥旗下艾克蒂思醫(yī)療有限公司的注射用聚己內(nèi)酯微球面部填充劑,均獲得國(guó)內(nèi)Ⅲ類醫(yī)療器械資質(zhì)。

“艾維嵐”于2021年4月批準(zhǔn)上市,主要成分為PLLA微球,適合大面積區(qū)域,如太陽(yáng)穴、額頭凹陷填充。PLLA微球的粒徑為20～50 μm,規(guī)格為340 mg/瓶、170 mg/瓶、85 mg/瓶?jī)龈煞?用生理鹽水稀釋,使用前15～20 min進(jìn)行混合。一般為3個(gè)療程,其推注手感順滑,但注射后需要按摩面部,無(wú)即刻效果,長(zhǎng)期刺激效果可維持24個(gè)月,缺點(diǎn)是塑形能力欠缺,質(zhì)地軟,支撐力弱,不可逆。“濡白天使”于2021年6月批準(zhǔn)上市,主要成分為PLLA-PEG共聚物微球和透明質(zhì)酸,其中PLLA-PEG共聚物微球標(biāo)示量為18%,適合鼻子、眉弓、顳部、下頜等骨性位置填充,其粒徑為20～45 μm,規(guī)格包括0.5 mL、0.75 mL、1.0 mL、1.5 mL、2.0 mL、2×0.5 mL、2×0.75 mL、2×1.0 mL,1年注射1次,推注時(shí)有阻力,注射后無(wú)需按摩,有即刻效果,長(zhǎng)期刺激效果可維持12個(gè)月,支撐性好,半可逆。注射用聚己內(nèi)酯微球面部填充劑Ellansé-S于2021年4月批準(zhǔn)上市,主要成分為PCL微球和CMC凝膠,其中PCL微球質(zhì)量百分比為33.1%,規(guī)格為1 mL凝膠顆粒懸液,適合鼻子、眉弓、顳部、下頜等骨性填充位置,推注時(shí)有阻力,注射后無(wú)需按摩,有即刻效果,長(zhǎng)期刺激效果可維持12個(gè)月,質(zhì)地黏稠,塑形效果好,不可逆。

除注射填充產(chǎn)品外,國(guó)內(nèi)市場(chǎng)還有幾款獲得Ⅰ類或Ⅱ類醫(yī)療器械資質(zhì)的含PLLA的醫(yī)美產(chǎn)品,包括“歐倍顏”“仙諾德”和“瑞博”等,醫(yī)學(xué)名稱為液體傷口敷料或冷凝膠,適用于創(chuàng)口表面或閉合性軟組織,不可用于真皮層注射?！皻W倍顏”是一種冷凝膠,由PLLA、水和高分子凝膠(不含有發(fā)揮藥理學(xué)、免疫學(xué)或者代謝作用的成分)組成。“仙諾德”是一種光子冷凝膠,由聚乙二醇、PLLA、卡波姆、甘油、對(duì)羥基苯甲酸乙酯和水組成?！叭鸩庇蒔LLA和聚乙二醇組成。

5 主要上市產(chǎn)品的臨床應(yīng)用效果

目前國(guó)外上市的聚酯類生物降解型面部填充產(chǎn)品臨床應(yīng)用最廣泛的是“Sculptra”和“Ellansé”,而國(guó)內(nèi)該類產(chǎn)品由于剛上市不久,尚未獲得臨床數(shù)據(jù)。

5.1PLLA填充劑(Sculptra) PLLA是一種安全、可生物降解的填充劑,用于通過(guò)逐漸糾正容量損失來(lái)逆轉(zhuǎn)衰老跡象[20]?！癝culptra”臨床適用于整體凹陷、深褶皺和折痕,甚至瘢痕以及因脂肪減少引起的一般面部皺紋[21]。為了研究PLLA用于治療皮膚面部脂肪萎縮的安全性和有效性,61例免疫功能低下、感染 HIV 的男性患者在5個(gè)月內(nèi)接受了多次 PLLA 治療,在 6 個(gè)月的隨訪中,所有患者都獲得了較好的結(jié)果,皮膚光滑,凹陷減少,且在3次治療中改善了整體外觀[22]。研究評(píng)估了重復(fù)注射 PLLA 對(duì)皮膚質(zhì)量的影響,40名健康女性參加了這項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、多中心研究,符合條件的受試者每4周接受3次治療,在12個(gè)月的隨訪中,受試者的皮膚彈性和水合作用顯著增加,經(jīng)皮水分流失減少,色素沉著、紅斑顯著減少且毛孔顯著縮小;在12個(gè)月時(shí),光澤度和平滑度顯著增加,重復(fù) PLLA 治療可能會(huì)以時(shí)間依賴性方式改善皮膚質(zhì)量[23]。另一項(xiàng)研究對(duì)2003—2008年間接受 PLLA 治療的 130 例 HIV 陰性患者進(jìn)行了評(píng)估,55%的患者矯正良好至極好;接受過(guò)5次或以上治療的患者中,75%的患者將他們的矯正評(píng)定為良好至極好,68%的患者會(huì)再次重復(fù)該過(guò)程。Levy等[24]進(jìn)行了一項(xiàng)“Sculptra”用于臨床皮下體積恢復(fù)情況的研究。受試對(duì)象總共有 65 例患者最初接受“Sculptra”的治療,其中 27 例患者為 HIV 陽(yáng)性,38 例患者為 HIV陰性。經(jīng)過(guò) 3 年的治療以及隨訪,使用面部脂肪萎縮分級(jí)量表評(píng)估面部脂肪萎縮。HIV 陽(yáng)性患者面部脂肪萎縮分級(jí)量表評(píng)分在第 2 年時(shí)平均為 1.66,第 3 年時(shí)為1.50; 在分級(jí)量表上,治療3 年后的凈改善為 2.5分 (P<0.01)。HIV 陰性患者的面部脂肪萎縮分級(jí)量表評(píng)分在第2 年為 0.94,第 3 年時(shí)略微增加到 1.00;3 年的治療凈改善為 1.11分(P<0.01)。HIV 陽(yáng)性患者在脂肪萎縮方面的改善明顯優(yōu)于HIV陰性患者。

除了在面部適應(yīng)癥中的經(jīng)典和長(zhǎng)期使用外,PLLA還可用于面部以外區(qū)域(如頸部和胸部、臀部、腹部、手臂、大腿、膝蓋和手)的擴(kuò)容、塑形、皮膚松弛、脂肪團(tuán)、瘢痕和擴(kuò)張紋的身體治療[9, 25]。在對(duì)2 131例受試者進(jìn)行的一項(xiàng)大型歐洲回顧性研究中,64例患者接受PLLA治療頸部和胸部,在如漏斗胸等極端凹陷的情況下,治療也取得了令人滿意的結(jié)果。在全球范圍內(nèi),95%的患者對(duì)長(zhǎng)達(dá)30個(gè)月的治療效果感到滿意[26]。在另一項(xiàng)研究中,14例患者接受了2次PLLA的臀部治療,每次間隔6周,結(jié)果顯示,患者的滿意度高,治療后皮膚外觀改善了85%,皮膚松弛狀況改善了71%[27]。在45例接受PLLA治療皮膚松弛和大腿出現(xiàn)脂肪團(tuán)的患者中,有17例患者的全球?qū)徝栏纳屏勘?global aesthetic improvement scale, GAIS)改善率高于81.3%,所有患者均對(duì)治療結(jié)果滿意;在治療后6～8周以及長(zhǎng)達(dá)2年的時(shí)間內(nèi),療效仍可維持[28]。

在大多數(shù)研究和臨床實(shí)踐中,PLLA顯示出較高的療效和患者滿意度,但為了達(dá)到最佳效果,必須在美學(xué)治療中定義患者的現(xiàn)實(shí)目標(biāo)和預(yù)期結(jié)果。此外,患者對(duì)PLLA治療的反應(yīng)可能不同,其原因與患者對(duì)膠原蛋白刺激的可變響應(yīng)有關(guān),涉及一系列事件的生物過(guò)程,與年齡、免疫狀態(tài)、既往治療和既往病理病史等多個(gè)因素有關(guān)?？傊?對(duì)PLLA治療無(wú)效的患者數(shù)量非常低,在全球范圍內(nèi),其滿意度很高[29]。

5.2PCL填充劑(Ellansé) 幾項(xiàng)臨床研究評(píng)估了“Ellansé”的療效和作用時(shí)間,研究中通常使用Ellansé-S和Ellansé-M型產(chǎn)品。根據(jù)研究設(shè)計(jì),對(duì)患者進(jìn)行6～24個(gè)月的隨訪。鼻唇溝是皮膚填充劑標(biāo)準(zhǔn)化臨床研究中測(cè)試的主要區(qū)域,前瞻性隨機(jī)研究評(píng)估了“Ellansé”對(duì)鼻唇溝的作用,根據(jù)皺紋嚴(yán)重程度評(píng)分量表(WSRS)和/或全球?qū)徝栏纳屏勘?GAIS)以及使用滿意度等方面評(píng)估其療效。第12個(gè)月時(shí),90%和91.4%患者的GAIS療效結(jié)果分別有所改善;第24個(gè)月時(shí),Ellansé-M的患者滿意度為81.5%,Ellansé-S的患者滿意度為72.4%,表明M型產(chǎn)品比S型產(chǎn)品更有效、作用時(shí)間更長(zhǎng),在2年的研究期間內(nèi)能持續(xù)改善皮膚狀態(tài)[30-31]。另一項(xiàng)臨床研究以40例受試者為研究對(duì)象,開(kāi)展為期12個(gè)月的Ellansé-S與透明質(zhì)酸填充劑的效果比較,WSRS和GAIS結(jié)果在6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月時(shí)顯著改善,且Ellansé-S的作用時(shí)間比透明質(zhì)酸填充劑更長(zhǎng)。一項(xiàng)歐洲多中心臨床研究對(duì)90例中度至重度鼻唇溝矯正術(shù)患者注射“Ellansé”后進(jìn)行18個(gè)月的隨訪。在12個(gè)月時(shí),84%受試者的WSRS中至少1項(xiàng)指標(biāo)得以改善;12個(gè)月時(shí)90%以上受試者、18個(gè)月時(shí)81%受試者的GAIS顯著改善,醫(yī)生和受試者的滿意度較高;12個(gè)月時(shí)80%受試者觀察到自然效果。皮膚質(zhì)量如自然效果、皮膚光滑性、面部活力、年輕外觀等方面均有改善。在另一項(xiàng)研究中,PCL填充劑對(duì)1例亞洲受試者的下行軟組織和輪廓缺損的治療效果顯示,在照片和3D成像上,面部多個(gè)組織層的體積得到了改善,治療12周后,上、中、下面部均實(shí)現(xiàn)了年輕化[32]。此外,一項(xiàng)使用不同注射技術(shù)的研究表明,在注射1年后,超聲和組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn),太陽(yáng)穴的皮膚厚度增加,皮膚紋理明顯改善,皮膚孔徑減小[11]。

臨床研究證明了PCL填充劑在不同區(qū)域和狀況下改善皮膚質(zhì)量的療效,其作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng),膠原蛋白有助于維持持續(xù)效果,Ellansé-S的作用時(shí)間至少為18個(gè)月,Ellansé-M的作用時(shí)間至少為24個(gè)月,主要臨床治療結(jié)果是體積恢復(fù)、輪廓重新定義、皮膚年輕化、提升皮膚質(zhì)量、減少皺紋等。

6 產(chǎn)品安全性問(wèn)題

安全性問(wèn)題在醫(yī)學(xué)美容治療中尤為重要,必須不斷收集產(chǎn)品長(zhǎng)期安全性的信息,以便更好地進(jìn)行監(jiān)管。皮膚填充劑通常被認(rèn)為是安全的,在全球范圍內(nèi)的臨床試驗(yàn)證實(shí),基于PLLA和PCL的填充劑具有良好的安全性。常見(jiàn)的臨床輕微并發(fā)癥是與注射有關(guān)的即時(shí)反應(yīng),如瘀傷、腫脹、壓痛、腫塊和結(jié)節(jié)等,它們?cè)趲滋靸?nèi)無(wú)需干預(yù)即可自行緩解,治療的耐受性良好[30-34]。近年來(lái),隨著臨床安全性數(shù)據(jù)的不斷累積,極為罕見(jiàn)的不良事件如肉芽腫或血管并發(fā)癥等也偶有報(bào)告。1例患者在使用PCL填充劑2年后隨訪報(bào)告,注射1年后出現(xiàn)微小結(jié)節(jié),診斷為肉芽腫并發(fā)癥,在其組織學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)大量副血鏈球菌菌落,引起該并發(fā)癥的主要原因可能為感染[35]。在一項(xiàng)由皮膚填充劑誘發(fā)的病例分析中,報(bào)告了1例使用PCL填充劑引起的黃瘤樣反應(yīng)[36]。

到目前為止,發(fā)生不良反應(yīng)時(shí),尚無(wú)有效的去除產(chǎn)品的可逆方法。因此,與其他真皮填充劑一樣,避免不良事件發(fā)生的最佳解決方案是以預(yù)防為主,注射方式如注射面積、注射量和注射深度是關(guān)鍵的考量因素。例如,在顴骨區(qū),材料應(yīng)少量注入骨膜上或肌下;衰老區(qū)域的體積損失主要發(fā)生在骨骼結(jié)構(gòu)和深層脂肪室中,應(yīng)恢復(fù)這些區(qū)域的體積;為預(yù)防極為罕見(jiàn)的黃瘤樣反應(yīng),應(yīng)避免將PCL填充劑注射在淺表或眶周區(qū)域[19]。

7 結(jié)語(yǔ)與展望

聚酯類生物降解型聚合物可以通過(guò)刺激膠原蛋白再生抗衰老,作用時(shí)間長(zhǎng),且安全性較高。雖然目前該類面部填充產(chǎn)品的市場(chǎng)份額還較小,國(guó)內(nèi)外上市產(chǎn)品也不多,但其優(yōu)勢(shì)明顯。隨著人們對(duì)膠原蛋白流失在衰老過(guò)程中作用的深入了解,替代膠原蛋白并使面部體積增加的面部注射劑正成為重塑和恢復(fù)衰老及面部年輕化的重要微創(chuàng)選擇。注射 PLLA和PCL可有效地在多個(gè)面部區(qū)域建立大量體積,這是使用體積較小的填充劑如透明質(zhì)酸難以實(shí)現(xiàn)的。自問(wèn)世以來(lái),軟組織填充術(shù)已經(jīng)從填充線條發(fā)展到更全面地塑造面部和使非面部部位恢復(fù)活力,但為了保障臨床安全,監(jiān)管部門、生產(chǎn)研發(fā)機(jī)構(gòu)、醫(yī)療單位和患者均需持謹(jǐn)慎態(tài)度[37]。

聚酯類生物降解型聚合物的生物相容性好、體內(nèi)可生物降解、易于改性,但在應(yīng)用過(guò)程中也可能會(huì)出現(xiàn)一些輕微的炎癥反應(yīng)或形成肉芽腫。未來(lái),除在注射方式上加以注意外,還可通過(guò)物理或化學(xué)等方法對(duì)聚合物進(jìn)行改性以減少注射初期的炎癥反應(yīng),進(jìn)一步提高其安全性。文獻(xiàn)報(bào)道,當(dāng)微球的形狀不規(guī)則時(shí),會(huì)加重機(jī)體的炎性反應(yīng)。研究人員采用與“Scupltra”相同型號(hào)的PLLA制備形狀規(guī)則的微球,參照其處方組成制成皮下填充劑進(jìn)行體內(nèi)安全性試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)與“Scupltra”相比,其所引起的炎性反應(yīng)較弱且反應(yīng)進(jìn)程變慢[38],提示臨床醫(yī)師可以通過(guò)改變微球制備工藝來(lái)減輕PLLA引起的炎性反應(yīng)。

綜上,聚酯類生物降解型聚合物在我國(guó)醫(yī)療美容領(lǐng)域中的應(yīng)用研究和開(kāi)發(fā)還在初期,鼓勵(lì)研發(fā)、提高其安全性和有效性,將具有重大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。