司美格魯肽聯(lián)合阿卡波糖治療超重及肥胖2 型糖尿病的臨床研究

門衡仝，王娟，賈彥青，楊博，鄭凝*

1.天津市北辰醫(yī)院 內(nèi)分泌科，天津 300400

2.天津市北辰區(qū)小淀鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，天津 300400

3.天津市北辰醫(yī)院 心內(nèi)科，天津 300400

糖尿病是由環(huán)境、肥胖、遺傳等多種因素引起的，體內(nèi)高血糖的代謝性疾病[1]。各種病因作用于機(jī)體上，致使胰島素產(chǎn)生抵抗情況，胰島β 細(xì)胞功能受損，引起胰島素分泌功能發(fā)生異常，進(jìn)而誘發(fā)體內(nèi)糖代謝紊亂，從而誘發(fā)糖尿病[2]。糖代謝紊亂則表示機(jī)體能量物質(zhì)的吸收失去平衡，并且脂肪分解、游離脂肪酸合成、蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)等異常，最終引起全身各種疾病的產(chǎn)生[3]。研究證實(shí)，長期處于高血糖狀態(tài)下，外周細(xì)胞產(chǎn)生對葡萄糖的抵抗，對葡萄糖的利用減少，機(jī)體脂肪及蛋白質(zhì)分解增多，易造成機(jī)體雙重?fù)p傷[4]。司美格魯肽具有改善餐后血糖的功效，同時(shí)減少血糖大波動，并減弱炎癥因子的表達(dá)，使患者血糖維持在正常水平[5]。阿卡波糖能降低葡萄糖生成量，促進(jìn)胰島β 細(xì)胞功能增強(qiáng)，使胰島素敏感提升，并達(dá)到降低空腹及餐后血糖含量[6]。為此，本研究探討采用司美格魯肽與阿卡波糖聯(lián)合治療超重及肥胖2 型糖尿病的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

選取2021 年8 月—2022 年8 月天津市北辰醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的100 例2 型糖尿病患者為研究對象，其中男41 例，女59 例；年齡43～78 歲，平均年齡（60.53±1.58）歲；病程2.5～18 年，平均病程（10.25±1.74）年；體質(zhì)量73～101 kg，平均體質(zhì)量（87.32±1.64）kg；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（28.49±1.31）kg/m2。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》[7]診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，有糖尿病癥狀，且隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L、空腹血糖（FBG）≥7.0 mmol/L、餐后2 h 血糖（2 h PG）≥11.1 mmol/L 的患者；（3）規(guī)律飲食、適量運(yùn)動者；（4）BMI≥28；（5）患者簽訂知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有全身其他組織或器官的原發(fā)或繼發(fā)嚴(yán)重急性病癥者；（2）藥物過敏或有相關(guān)禁忌癥者；（3）妊娠及哺乳婦女；（4）近半月發(fā)生過或現(xiàn)在有糖尿病急性并發(fā)癥者；（5）精神性疾病。

1.3 藥物

阿卡波糖片由拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，規(guī)格50 mg/片，產(chǎn)品批號202107029、202205027。司美格魯肽注射液由Novo Nordisk A/S 生產(chǎn)，規(guī)格1.34 mg/mL，產(chǎn)品批號202106016、202204030。

1.4 分組及治療方法

數(shù)字隨機(jī)法將患者分為對照組（50 例）和治療組（50 例），其中對照組患者男21 例，女29 例；年齡43～75 歲，平均年齡（60.79±1.51）歲；病程2.5～16 年，平均病程（10.31±1.70）年；體質(zhì)量73～98 kg，平均體質(zhì)量（87.16±1.29）kg；BMI（28.50±1.27 kg/m2）。治療組患者男20 例，女30 例；年齡45～78 歲，平均年齡（60.81±1.57）歲；病程4.3～18 年，平均病程（10.46±1.72）年；體質(zhì)量78～101 kg，平均體質(zhì)量（87.07±1.48）kg；BMI（28.51±1.24 kg/m2）。兩組資料中年齡、性別、病程、體質(zhì)量、BMI 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

對照組口服阿卡波糖片，起始劑量為50 mg/次，3 次/d，隨后逐漸增加至100 g/次，3 次/d。在對照組的基礎(chǔ)上，治療組皮下注射司美格魯肽注射液，1.0 mg/次，1 次/周。兩組患者用藥12 周。

1.5 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]

顯效：FBG、2 h PG 下降至正常范圍，BMI 下降≥4 kg/m2。有效：FBG、2 h PG 下降幅度超過治療前20%，BMI 下降≥2 kg/m2。無效：糖代謝指標(biāo)均無改變，體質(zhì)量未見下降。

總有效率＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 相關(guān)指標(biāo) 受試者均抽取空腹血液5 mL，置入抗凝管中，使用美國通用6300 型全自動生化分析儀檢測，對糖化血紅蛋白（HbAlc）、FBG、2 h PG、空腹胰島素（FINS）、三酰甘油（TC）、膽固醇（TG）指標(biāo)測定，按試劑標(biāo)準(zhǔn)操作。同時(shí)記錄患者治療前后的體重質(zhì)值數(shù)（BMI）指標(biāo)，并進(jìn)行一同分析。

1.6.2 胰島素抵抗 所有受試者在治療前后，均對機(jī)體胰島素抵抗評測，同時(shí)采用穩(wěn)態(tài)模型測算評估，對胰島素抵抗值數(shù)（HOMA-IR）測定，按計(jì)算公式FPG×Fins/22.5 測算。

1.6.3 血清因子水平 治療前后，采集患者肘靜脈血5 mL，使用分離機(jī)分離15 min（3 000 r/min），采用酶聯(lián)免疫吸附測定法，進(jìn)行檢測白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平測定，試驗(yàn)均嚴(yán)格按照試劑盒操作說明書執(zhí)行。

1.7 不良反應(yīng)觀察

患者藥物治療期間，對比機(jī)體所發(fā)生的不良反應(yīng)情況。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0 軟件處理，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，以百分比表示；計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，以表示。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組患者臨床有效率為96.00%，明顯高于對照組有效率（84.00%，P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組糖代謝指標(biāo)比較

治療后，兩組患者糖代謝中HbAlc、FBG、2hPG、FINS 水平均明顯降低（P＜0.05），而治療后治療組HbAlc、FBG、2 h PG、FINS 水平均低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組糖代謝指標(biāo)比較（）Table 2 Comparison on glucose metabolism indexes between two groups ()

表2 兩組糖代謝指標(biāo)比較（）Table 2 Comparison on glucose metabolism indexes between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.3 兩組患者相關(guān)指標(biāo)比較

治療后，兩組患者TC、TG、BMI、HOMA-IR水平均明顯降低（P＜0.05），且治療后治療組TC、TG、BMI、HOMA-IR 水平均低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組TC、TG、BMI 和HOMA-IR 比較（）Table 3 Comparison on TC,TG,BMI,and HOMA-IR between two groups ()

表3 兩組TC、TG、BMI 和HOMA-IR 比較（）Table 3 Comparison on TC,TG,BMI,and HOMA-IR between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組血清學(xué)因子水平比較

治療后，兩組患者血清炎性因子IL-6、IL-1β、Lp-PLA2、CRP 水平均明顯下降（P＜0.05），且治療后治療組IL-6、IL-1β、Lp-PLA2、CRP 水平均明顯低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清學(xué)因子水平比較（）Table 4 Comparison on serum factor levels between two groups ()

表4 兩組血清學(xué)因子水平比較（）Table 4 Comparison on serum factor levels between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組不良分析比較

治療后，兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表5。

表5 兩組藥物不良比較Table 5 Comparison on adverse reactions between two groups

3 討論

肥胖癥是環(huán)境與遺傳因素作用下產(chǎn)生的代謝性疾病，其形成機(jī)制與糖尿病息息相關(guān)，由于超重或肥胖的快速發(fā)展趨勢，導(dǎo)致2 型糖尿病的患者數(shù)也急劇上升[10]。胰島素信號在細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)輸轉(zhuǎn)運(yùn)損傷，可嚴(yán)重影響胰島β 細(xì)胞的功能，減少胰島素輸出，并加速胰島β 細(xì)胞的消耗速度，此即是“糖尿病的脂毒性”或“脂質(zhì)過載”[11]。高糖可與高脂交叉合作起效，高血糖環(huán)境可大幅減少游離脂肪酸的消耗和膽固醇的合成，從而加速兩者量的持續(xù)積累，導(dǎo)致胰島β 細(xì)胞功能受損，形成胰島細(xì)胞消耗到毒性物質(zhì)積累，再到細(xì)胞損傷的反復(fù)過程[12]。當(dāng)機(jī)體能量攝取太多時(shí)，脂肪合成就會增多，當(dāng)脂肪合成與分解失衡時(shí)就會產(chǎn)生肥胖[13]。而當(dāng)能量消耗較多時(shí)，體內(nèi)會分泌胰島素來加速脂肪的分解以獲得能量[14]。故肥胖患者脂質(zhì)積累過度時(shí)，常造成炎癥因子反應(yīng)的增加，并繼發(fā)胰島素抵抗，引起糖尿病持續(xù)的發(fā)生發(fā)展，為此，BMI 的降低可使糖代謝異常得到控制[15]。司美格魯肽屬于多肽類藥物，可改善胰島β 細(xì)胞功能，以致達(dá)到降糖、調(diào)脂、減重等作用[16]。阿卡波糖為α-葡萄糖苷酶抑制劑，促使機(jī)體的淀粉分解成葡萄糖速度放緩，降低腸道的吸收率，從而達(dá)到餐后與空腹的血糖升高情況[17]。

本研究結(jié)果顯示，治療后與對照組比較，治療組的HbAlc、FBG、2 h PG、FINS 水平均較低。說明司美格魯肽與阿卡波糖一同治療，能改善患者臨床癥狀，可降低空腹及餐后血糖水平含量，患者機(jī)體糖代謝表達(dá)得以有效調(diào)節(jié)，患者整體機(jī)能恢復(fù)較好。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，治療組治療后的血脂（TC、TG）、BMI、HOMA-IR 指數(shù)及IL-6、IL-1β、Lp-PLA2、CRP 水平均較低。說明司美格魯肽與阿卡波糖聯(lián)合治療，能夠調(diào)節(jié)胰島素分泌，緩解患者胰島素抵抗，誘導(dǎo)外周組織對胰島素更加敏感，并可以降低體重的作用。其中IL-6 是炎癥中重要的細(xì)胞因子，其水平升高可影響脂質(zhì)分解障礙，誘發(fā)高血脂癥，對身體造成影響。IL-1β 屬于重要調(diào)節(jié)因子，水平表達(dá)升高可誘發(fā)胰島β 細(xì)胞損傷加重，致使病情較差[18]。Lp-PLA2 是多炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)物，其水平升高可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞對IL-6、IL-1β 等因子的釋放，導(dǎo)致炎癥聯(lián)級反應(yīng)，致使病程遷延[19]。CRP是急性炎癥反應(yīng)因子，水平升高是肥胖患者體內(nèi)脂肪細(xì)胞分泌過量，以致作用于肝臟所引發(fā)[20]。

綜上所述，阿卡波糖與司美格魯肽協(xié)同治療效果確切，可有效改善胰島素的抵抗，能降低超重及肥胖患者糖代謝水平，并可減弱機(jī)體炎癥反應(yīng)狀態(tài)，且安全有效，值得臨床借鑒應(yīng)用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突