6例肺腸型腺癌的臨床病理學(xué)分析

王紫桐，王哲，楊向紅

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院病理科，沈陽 110004）

肺腸型腺癌 （pulmonary enteric adenocarcinoma，PEAC） 是非小細胞肺癌的罕見病理學(xué)類型。在2015版的世界衛(wèi)生組織肺腫瘤組織學(xué)分類中，PEAC被正式列為肺腺癌的組織學(xué)類型。其定義為：當(dāng)組織學(xué)上與結(jié)直腸腺癌相似的一類原發(fā)性肺腺癌的腸型分化成分>50%時，可診斷為PEAC［1］。PEAC的發(fā)病率低，其組織形態(tài)學(xué)特征和免疫組織化學(xué)特征與肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸腺癌類似，因此二者的鑒別是臨床病理醫(yī)師在診斷PEAC時的關(guān)鍵。本文回顧性分析6例PEAC患者的臨床和病理學(xué)資料、治療方案、預(yù)后，并查閱、總結(jié)相關(guān)文獻，旨在探討PEAC的臨床和病理學(xué)特征，為臨床病理診斷提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院病理科2017年6月至2022年2月間診斷的6例PEAC患者的臨床和病理資料 （表1）。自診斷之日起對6例患者進行密切隨訪觀察，隨訪截至2022年7月6日。6例患者中，男5例，女1例；年齡61～83歲，平均年齡 （69±8）歲；患者主要癥狀包括咳嗽、胸悶，部分患者伴有咳白色黏痰、痰中帶血、腰背疼痛和體質(zhì)量減輕。腫瘤部位右肺上葉最多見 （3/6），其次為左肺上葉 （2/6） 和右肺門 （1/6）。

表1 6例PEAC患者的臨床資料

1.2 方法

1.2.1 免疫組織化學(xué)法：手術(shù)切除標(biāo)本均經(jīng)4%中性甲醛固定、常規(guī)脫水，石蠟包埋，做連續(xù)4 μm切片，行HE、免疫組織化學(xué)染色。免疫組織化學(xué)染色采用EnVision兩步法，所用抗體和試劑盒均購自上海羅氏制藥有限公司。

1.2.2 實時PCR：KRAS基因檢測采用人KRAS基因突變檢測試劑盒，購自艾德生物醫(yī)藥科技股份有限公司。操作步驟均按照試劑盒說明書進行。

2 結(jié)果

2.1 影像學(xué)表現(xiàn)

肺部CT顯示，PEAC患者肺部均見占位性病變，具體表現(xiàn)可為不規(guī)則軟組織密度影，邊緣見毛刺征，牽拉臨近胸膜 （圖1）。此外，患者均伴有不用程度的肺結(jié)節(jié)，半數(shù)患者伴有肺氣腫；炎癥方面，1例患者有雙肺散在炎癥，1例患者出現(xiàn)胸膜下墜積效應(yīng)，提示墜積性肺炎。

圖1 PEAC代表性CT表現(xiàn)

2.2 大體表現(xiàn)

6例患者中，4例送檢肺組織手術(shù)切除標(biāo)本，1例送檢肺組織穿刺標(biāo)本，1例送檢鎖骨上淋巴結(jié)穿刺標(biāo)本。在手術(shù)切除標(biāo)本中，腫物最大徑為1.2～6 cm，切面大多呈黃白或灰白色，質(zhì)脆，部分黑色，界不清，余肺組織棕紅色、質(zhì)軟 （圖2）。

圖2 PEAC手術(shù)切除標(biāo)本

2.3 組織形態(tài)學(xué)表現(xiàn)

腫瘤呈腺樣或不規(guī)則腺樣 （圖3A）、篩狀或乳頭狀 （圖3B），分化差時呈實性巢狀，浸潤性生長 （圖3C）。胞質(zhì)豐富、嗜酸性，核仁明顯，核分裂像易見，腺腔樣結(jié)構(gòu)內(nèi)可見黏液 （圖3D）。

圖3 PEAC的組織學(xué)形態(tài) HE ×200

2.4 免疫組織化學(xué)表現(xiàn)

免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示，在6例PEAC患者的腫瘤細胞中，肺泡上皮標(biāo)志物CK7、TTF-1和Napsin A在大多數(shù)PEAC中表達 （圖4A～4C）。在5例檢測CK7的患者中，CK7均呈陽性表達 （5/5）。TTF-1的表達率約為66.7% （4/6），Napsin A的表達率為50% （3/6）。腸型分化標(biāo)志物CDX-2、CK20和villin在少數(shù)PEAC中表達 （圖4D～4F），其中CDX-2的表達率為40% （2/5），CK20的表達率為25% （1/4），villin的表達率為25% （1/4）。

圖4 PEAC的免疫表型 ×200

2.5 基因檢測結(jié)果

使用人KRAS基因突變檢測試劑盒檢測KRAS基因突變情況，結(jié)果顯示，6例PEAC患者中，1例患者發(fā)生KRASG12D基因突變 （圖5A），其余5例患者未發(fā)現(xiàn)KRAS基因突變 （圖5B～5E）。

圖5 KRAS基因檢測結(jié)果

3 討論

PEAC是原發(fā)性肺腺癌的罕見病理亞型，因其與結(jié)直腸腺癌在形態(tài)學(xué)和免疫組織化學(xué)特征方面有某些共同點而得名［2］。TSAO等［3］于1991年首次報道了1例具有腸型分化特點的原發(fā)性肺部腫瘤，并將其命名為PEAC。研究［4］證實，PEAC在中老年患者中發(fā)生率更高，且男性多見。本組患者中，PEAC的確診年齡在61～83歲，男性多于女性，與之前研究的結(jié)論一致。另有研究［5］報道，PEAC好發(fā)于吸煙者。本組患者中，半數(shù)患者有吸煙史，因此吸煙是否為PEAC的危險因素尚需要進一步研究。ZHAO等［4］回顧總結(jié)了28例PEAC患者的臨床表現(xiàn)，結(jié)果表明，42.9%的患者初始表現(xiàn)為咳嗽，其中3例咳嗽伴咯血，1例咳嗽、發(fā)熱伴胸背痛，1例咳嗽伴發(fā)熱，1例持續(xù)胸背疼痛。還有研究［6］報道，PEAC通常以原發(fā)性肺腺癌的臨床癥狀為主要癥狀，如咳嗽、痰中帶血、胸悶、氣喘等，部分患者伴胸背部持續(xù)疼痛。本組患者中，患者主要臨床表現(xiàn)為咳嗽、胸悶；部分患者伴有咳白色黏痰、痰中帶血、腰背疼痛和體質(zhì)量減輕。在PEAC的疾病進展方面，有研究［7］表明，PEAC患者較普通型肺腺癌患者更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，由此提示臨床早期診斷的必要性。

在影像學(xué)方面，PEAC的表現(xiàn)與浸潤性肺腺癌類似，胸部X線或CT大多表現(xiàn)為肺部占位性病變，主要為實性結(jié)節(jié)或磨玻璃結(jié)節(jié)，可見分葉、毛刺、支氣管充氣征，可伴肺門、縱隔淋巴結(jié)腫大，常位于肺周邊［2］。也有研究［8］報道，PEAC的胸部CT主要表現(xiàn)為實性占位，少數(shù)患者表現(xiàn)為片狀模糊影，內(nèi)伴有空泡影。此外，有研究［4］回顧總結(jié)了PEAC患者的影像學(xué)特征，結(jié)果顯示，60.7%的患者肺部CT表現(xiàn)為實性腫塊，39.3%的患者表現(xiàn)為實性結(jié)節(jié)，大部分患者伴有胸膜牽拉。本組患者中，50%的患者CT表現(xiàn)為實性腫塊，50%的患者表現(xiàn)為實性結(jié)節(jié)，全部患者均伴發(fā)肺小結(jié)節(jié)，50%的患者伴發(fā)肺氣腫，16.7%的患者伴發(fā)胸腔積液。綜上，PEAC的影像學(xué)特征無特異性。因此，PEAC的診斷需依賴病理形態(tài)學(xué)特征和免疫表型。

PEAC具有高度異質(zhì)性，在光鏡下可見腫瘤細胞呈高柱狀，假復(fù)層排列成腺樣、篩狀、乳頭狀或?qū)嵭越Y(jié)構(gòu)，腺腔內(nèi)可見壞死物和核碎裂，類似結(jié)直腸腺癌的形態(tài)［9］。本組患者中，同樣觀察到腫瘤呈腺樣或不規(guī)則腺樣、篩狀或乳頭狀，分化差時呈實性巢狀，浸潤性生長，胞質(zhì)豐富、嗜酸性，核仁明顯，核分裂像易見，部分伴有細胞外黏液。在免疫組織化學(xué)方面，結(jié)腸癌特異的標(biāo)志物CDX-2、CK20和villin可呈陽性表達，肺癌特異的標(biāo)志物CK7、TTF-1和Napsin A也可呈陽性表達。高歌等［10］發(fā)現(xiàn)，PEAC在不同程度上表達CK7 （19/19）、TTF-l （8/19）、Napsin A （6/19）、villin （17/19）、CK20 （16/19） 和CDX-2（10/19）。在INAMURA等［11］的研究中，CDX-2、CK7、CK20、TTF-1、SP-A、Napsin A和MUC2的陽性率分別為71%、100%、43%、43%、14%、0%和43%。免疫組織化學(xué)顯示，本組患者中，50%表達Napsin A （3/6），66.7%表達TTF-1 （4/6），100%表達CK7 （5/5），40%表達CDX-2 （2/5），25%表達villin （1/4），25%表達CK20（1/4）。在分子病理方面，NOTTEGAR等［12］的研究表明，46例PEAC患者中KRAS是最常見的突變基因，在超過60%的患者中表達，而僅有極少數(shù)患者存在EGFR、BRAF和ALK基因異常。另一項研究［10］發(fā)現(xiàn)，PEAC患者的KRAS基因突變率高達47.4%，而EGFR基因突變率和ALK斷裂基因陽性表達率較低。對本組6例患者的石蠟標(biāo)本進行PCR檢測，發(fā)現(xiàn)僅1例患者發(fā)生KRAS基因突變。當(dāng)前，醫(yī)學(xué)界廣泛認(rèn)同，肺癌的細胞分化、周期調(diào)控、衰老和凋亡等多種生物學(xué)行為失調(diào)是由多種不同分子遺傳學(xué)機制異常造成的［13-14］。因此，PEAC的診斷需要結(jié)合臨床癥狀、病理學(xué)形態(tài)和免疫組織化學(xué)檢查，必要時也可進行基因檢測。

PEAC主要與以下疾病進行鑒別：（1） 經(jīng)典浸潤性肺腺癌，兩者都屬于原發(fā)型肺腺癌，在形態(tài)學(xué)上相似，均可見腺樣、篩狀、乳頭狀結(jié)構(gòu)，均可表達肺泡上皮標(biāo)志物CK7、TTF-1、Napsin A等。不同之處在于，PEAC鏡下表現(xiàn)常為腸腺癌樣的高柱狀腺體，腸型分化標(biāo)志物CDX-2、CK20和villin等可呈陽性表達，而經(jīng)典浸潤性肺腺癌極少呈高柱狀假復(fù)層排列，且基本不表達腸型分化標(biāo)志物。（2） 肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸腺癌，兩者均呈結(jié)直腸腺癌的形態(tài)，均可表達腸型分化標(biāo)志物CDX-2、CK20和villin等。但肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸腺癌多不表達肺泡上皮標(biāo)志物CK7、TTF-1、Napsin A等。此外，肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸腺癌大多伴有消化道癥狀，如排便習(xí)慣改變、無痛性便血等?；颊叩呐R床表現(xiàn)和消化道內(nèi)鏡檢查可以幫助進行鑒別診斷。

在治療方案上，PEAC暫無明確的治療指南。目前已報道的病例大多仍沿用肺腺癌治療方案，Ⅰ～ⅢA期可行手術(shù)治療，ⅢB～Ⅳ期主要以化療為主。然而，目前尚無研究證實放化療對PEAC患者的預(yù)后影響。本組6例患者中，3例進行了手術(shù)治療；1例進行了手術(shù)治療聯(lián)合術(shù)后化療；1例發(fā)生腎上腺轉(zhuǎn)移的患者采用培美曲塞+洛鉑方案化療，同時聯(lián)合替雷麗珠單抗 （百澤安） 免疫治療；1例發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者使用了安維汀聯(lián)合培美曲塞聯(lián)合順鉑化療，同時輔以抑酸、止吐、保肝、止痛、通便等對癥治療，并給予澤泰 （4 mg，1次/4周） 經(jīng)典治療以應(yīng)對骨轉(zhuǎn)移。治療期間，骨轉(zhuǎn)移患者因左側(cè)髂部疼痛，行骨盆轉(zhuǎn)移處放療，該患者在出院1個月后死亡。因此，臨床上仍需積累更多的病例進行更深入的研究，以加深對PEAC的認(rèn)識，進而提高PEAC患者的生存率。

綜上所述，PEAC是一類罕見的肺腺癌獨立亞型，根據(jù)其臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征難以鑒別，目前的診斷主要依賴于病理形態(tài)學(xué)特征和免疫表型。此外，即使患者符合PEAC的病理學(xué)表現(xiàn)，也需要結(jié)合臨床表現(xiàn)和其他檢查以排除胃腸道來源疾病。目前，PEAC的研究多為個案報道和小規(guī)模回顧性研究，且鮮有治療方案方面的報道。因此，醫(yī)療工作者仍需積累更多的病例，進行大規(guī)模、多中心的綜合研究，總結(jié)疾病規(guī)律，積極探尋有效的治療方案。