基于美國FAERS的伊沙佐米風(fēng)險(xiǎn)信號挖掘Δ

楊 莉，趙新才，徐 嶸，張劍萍 （上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院藥劑科，上海 200233）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是克隆漿細(xì)胞異常增殖的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，多發(fā)于老年人，常見癥狀包括骨髓瘤相關(guān)器官功能損傷，如血鈣增高、腎功能損害、貧血、骨病、繼發(fā)淀粉樣變性等[1]。目前，該病相關(guān)治療方案的顯著進(jìn)展是引入了蛋白酶體抑制劑（proteasome inhibitor，PI）、免疫調(diào)節(jié)劑、針對骨髓瘤細(xì)胞表面抗原的單克隆抗體和自體造血干細(xì)胞移植[2]。

伊沙佐米是全球首個(gè)口服PI，主要通過抑制蛋白酶體的生物功能來發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，現(xiàn)多與來那度胺和地塞米松聯(lián)合（即“IRd 方案”），用于既往接受至少1種藥物治療的MM成人患者[3]。該藥于2015年在美國獲批上市，于2018年在我國上市并于同年進(jìn)入國家醫(yī)保目錄，使得我國MM患者的用藥可及性大大提高。然而在臨床廣泛應(yīng)用的同時(shí)，該藥的安全性也備受重視。研究指出，伊沙佐米會(huì)增加患者3級以上血小板減少、腹瀉、皮疹、周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率；除此之外，該藥還可引起惡心、嘔吐、便秘、周圍水腫和背痛等常見的不良反應(yīng)[4―5]。上述安全信息雖已被藥品說明書收錄，但為更好、更全面地了解和評估伊沙佐米的安全性，本研究擬對美國FDA 不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS）數(shù)據(jù)庫收錄的相關(guān)藥品不良事件（adverse drug event，ADE）報(bào)告進(jìn)行提取和分析，進(jìn)一步為臨床規(guī)范、合理使用該藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究的原始數(shù)據(jù)來源于FAERS 數(shù)據(jù)庫，利用Open Vigil 2.1 在線工具（http：//h2876314.stratoserver.net：8080/OV2/search/）進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)查詢、清洗及提取。FAERS 數(shù)據(jù)庫是自發(fā)呈報(bào)數(shù)據(jù)庫，由美國FDA 每季度更新1 次[6]。Open Vigil 2.1 是一種公開且免費(fèi)的、可在線使用以解析FAERS數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)的藥物警戒分析工具，會(huì)自動(dòng)剔除信息不完整和重復(fù)的報(bào)告，可一定程度地提高納入報(bào)告的整體質(zhì)量[7]。

本研究數(shù)據(jù)提取起始時(shí)間為伊沙佐米在美國獲批上市的時(shí)間（2015年11月20日），截止時(shí)間為Open Vigil網(wǎng)站最近更新的時(shí)間（2023年3月31日）。目標(biāo)藥物的檢索通用名限定為“ixazomib”，同時(shí)將“role of drug”限定為“首要懷疑藥物（primary subject）”。

對于從網(wǎng)站中提取到的原始數(shù)據(jù)，以1例“個(gè)人安全報(bào)告（individual safety reports，ISR）”作為1 例ADE 來進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.2 信號挖掘與分析

本研究基于比例失衡法的2×2列表（表1），采用報(bào)告比值比（proportional reporting ratio，PRR）法和貝葉斯置信區(qū)間遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Bayesian confidence propagation neural nework，BCPNN）法對伊沙佐米的風(fēng)險(xiǎn)信號進(jìn)行挖掘[8]。PRR 法陽性信號的判定標(biāo)準(zhǔn)為：在目標(biāo)藥物ADE 發(fā)生數(shù)（DE）≥3 的情況下，若PRR≥2 且χ2≥4，則記作1個(gè)陽性信號；PRR值越大，陽性信號則越強(qiáng)，即伊沙佐米與該ADE 之間的相關(guān)性越強(qiáng)[9]。BCPNN 法陽性信號的判定標(biāo)準(zhǔn)為：計(jì)算信息成分（information component，IC）值及其下限（IC－2SD），0＜IC－2SD≤1.5為弱信號，1.5＜IC－2SD≤3 為中信號，IC－2SD＞3 為強(qiáng)信號[10―11]。數(shù)據(jù)分析采用WPS表格（2023版）軟件。同時(shí)，原始數(shù)據(jù)采用國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)編制的國際醫(yī)學(xué)用語詞典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）25.1 版對信號的系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）和首選術(shù)語（preferred term，PT）進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化編碼。

表1 比例失衡法的2×2列表

2 結(jié)果

2.1 伊沙佐米相關(guān)ADE報(bào)告的基本情況

本次研究共提取到13 841份以“伊沙佐米”為“首要懷疑藥物”的ADE報(bào)告。其中，男性占比（49.53%）略高于女性（45.52%）；在排除年齡缺失的數(shù)據(jù)（6 221例）后，65 歲及以上患者居多（72.48%）；報(bào)告分別來自57 個(gè)國家/地區(qū)，上報(bào)最多的是美國（52.90%），隨后依次是加拿大（14.11%）、日本（9.15%）、英國（6.57%）、法國（5.12%）、中國（3.53%）等。結(jié)果見表2。

表2 伊沙佐米相關(guān)ADE報(bào)告的基本情況（n＝13 841）

2.2 伊沙佐米陽性信號分析結(jié)果

排除適應(yīng)證相關(guān)和完全不相關(guān)的PT 后，本研究共獲得以伊沙佐米為“首要懷疑藥物”且經(jīng)PRR、BCPNN法判定均為陽性的信號共186 個(gè)，涉及患者13 538 例。其中，周圍神經(jīng)病、血小板計(jì)數(shù)降低、血小板減少癥、血細(xì)胞減少癥、神經(jīng)病學(xué)癥狀的發(fā)生頻次和PRR信號強(qiáng)度均排在前50位，具體見表3。

表3 伊沙佐米ADE 發(fā)生頻次和PRR 信號強(qiáng)度均排前50位的陽性信號

伊沙佐米186個(gè)陽性信號PT中，包含強(qiáng)信號51個(gè)、中信號99 個(gè)、弱信號36 個(gè)，累及SOC 共19 個(gè)。其陽性信號主要集中在全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)（2 687例）、胃腸系統(tǒng)疾?。? 588例）、感染及侵染類疾?。? 705例）等。結(jié)果見表4。

表4 伊沙佐米信號累及SOC情況和對應(yīng)PT信號強(qiáng)度等級劃分

3 討論

3.1 伊沙佐米陽性信號分析

本研究發(fā)現(xiàn)，伊沙佐米在周圍神經(jīng)?。?14 例，PRR＝9.713，強(qiáng)信號）、血小板計(jì)數(shù)降低（379 例，PRR＝8.413，強(qiáng)信號）、血小板減少癥（360 例，PRR＝8.537，強(qiáng)信號）、血細(xì)胞減少癥（75 例，PRR＝11.436，強(qiáng)信號）、神經(jīng)病學(xué)癥狀（41 例，PRR＝19.347，強(qiáng)信號）這5 個(gè)PT 的發(fā)生頻次和信號強(qiáng)度均排在前50 位內(nèi)，主要累及SOC為各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病、各類檢查、血液及淋巴系統(tǒng)疾病，與目前各項(xiàng)真實(shí)世界研究中常見的不良反應(yīng)基本相符[12―13]。此外，上述各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病和血液及淋巴系統(tǒng)疾病2 個(gè)SOC 還包含一些未被藥品說明書記載但呈中/強(qiáng)度的陽性信號PT，如癡呆、共濟(jì)失調(diào)、肌陣攣、舞蹈病、脊髓壓迫、異常感覺、感覺減退、認(rèn)知障礙、味覺障礙、多發(fā)神經(jīng)病、發(fā)熱性骨髓再生障礙、貧血，對于這些相關(guān)癥狀，臨床應(yīng)予以關(guān)注。

3.1.1 累及胃腸系統(tǒng)疾病的陽性信號分析

伊沙佐米相關(guān)ADE 發(fā)生頻次最多的是全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)（2 687 例），但強(qiáng)信號死亡和ADE的定義過于寬泛，討論意義不大。排除這2 個(gè)PT 后，伊沙佐米致ADE 發(fā)生頻次最多的是胃腸系統(tǒng)疾?。? 588例）。其中，發(fā)生頻次較多的有腹瀉（1 077例，強(qiáng)信號）、惡心（737 例，中信號）、嘔吐（459 例，中信號）、便秘（275例，中信號），上述信號均已被藥品說明書收錄。值得注意的是，腸梗阻（機(jī)能性）（12 例，中信號）可能是伊沙佐米的重度胃腸道安全事件，也可能是其新的潛在不良反應(yīng)。

3.1.2 累及感染及侵染類疾病的陽性信號分析

感染及侵染類疾病陽性信號包含的PT 較多且大多尚未被藥品說明書收錄。其中，強(qiáng)信號PT 有12 個(gè)（1 030例）、中信號PT有30個(gè)（627例），主要涉及肺部感染、上呼吸道感染、胃腸道感染、膿毒癥、帶狀皰疹等。國內(nèi)一項(xiàng)多中心真實(shí)世界研究報(bào)道了多例伊沙佐米引起肺部感染、上呼吸道感染和腸道感染的病例[14]；另一項(xiàng)多中心臨床Ⅱ期研究也提及，肺炎是伊沙佐米使用者常見的嚴(yán)重ADE[15]，這些報(bào)道與本次研究結(jié)果基本相符?？梢姡谑褂靡辽匙裘讜r(shí)，臨床應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注該藥致感染的相關(guān)ADE，尤其是肺部感染的發(fā)生。

3.1.3 累及心臟器官疾病的陽性信號分析

MM患者通常年齡較大，且攜帶心血管毒性累積的危險(xiǎn)因素，增加了PI的心臟毒性負(fù)荷[16]。在本研究收集到的心臟器官疾病中/強(qiáng)度陽性信號中，心臟淀粉樣變性（7例，強(qiáng)信號）和急性冠脈綜合征（14例，強(qiáng)信號）均未在中文藥品說明書中被提及，臨床需予以重視。

雖然伊沙佐米作為可逆性PI，其心血管毒性事件并不常見，但國外學(xué)者曾報(bào)道過1例患者在接受伊沙佐米治療后出現(xiàn)急性失代償性心力衰竭，且停藥后左心室功能未能恢復(fù)正常[16]；國內(nèi)的一項(xiàng)真實(shí)世界研究也報(bào)道了2 例患者接受IRd 方案治療后，因出現(xiàn)3～4 級心力衰竭且并發(fā)心臟淀粉樣變性而停藥[14]?？梢姡鲜? 個(gè)心臟器官疾病強(qiáng)信號可能是伊沙佐米新的潛在不良反應(yīng)，有必要進(jìn)一步評價(jià)其實(shí)際臨床意義。

3.1.4 累及腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病和其他的陽性信號分析

本研究收集到腎臟及泌尿系統(tǒng)中/強(qiáng)度陽性信號只有1個(gè)，即腎功能損害（91例，中信號），在各類檢查中還收集到了51例血肌酐升高（中信號）的病例報(bào)告。腎功能損害本身是MM 的并發(fā)癥之一，根據(jù)相關(guān)研究，伊沙佐米的腎清除率較低，當(dāng)復(fù)發(fā)/難治性MM 患者的肌酐清除率低于30 mL/min 時(shí)，需選擇較低的起始劑量（3 mg）[17]。2017、2018年相關(guān)研究分別報(bào)道了2 例與伊沙佐米相關(guān)的藥物致血栓性微血管病的病例，這2例患者均表現(xiàn)出了急性腎損傷癥狀[18―19]，可能與PI免疫介導(dǎo)和劑量依賴性毒性等因素所致的內(nèi)皮細(xì)胞損傷及微血管病變有關(guān)[20]。國內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究也報(bào)道了1例接受伊沙佐米方案治療后出現(xiàn)短暫肌酐升高，予保腎治療后回落的病例[13]?？梢?，伊沙佐米有導(dǎo)致MM患者腎功能損害的可能，但兩者的關(guān)聯(lián)還需更多臨床研究予以證實(shí)。

另外值得一提的是，超說明書使用（1 306 例）在伊沙佐米相關(guān)ADE發(fā)生頻次中排第2位，臨床需進(jìn)一步關(guān)注該藥的實(shí)際應(yīng)用情況，保證其應(yīng)用的合理性、規(guī)范性。

3.2 數(shù)據(jù)挖掘的局限性

數(shù)據(jù)挖掘作為一種廣泛應(yīng)用于藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的方法，可在數(shù)據(jù)量龐大的ADE報(bào)告中檢測風(fēng)險(xiǎn)信號，有利于藥物潛在不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)。但由于FAERS 數(shù)據(jù)庫中的信息是自發(fā)上報(bào)的，且參與上報(bào)的人員并非全是醫(yī)務(wù)人員，上報(bào)質(zhì)量也參差不齊，故常存在上報(bào)數(shù)據(jù)缺失、漏報(bào)，患者實(shí)際臨床信息缺失，難以排除其他風(fēng)險(xiǎn)因素等不足[21]。Open Vigil 在線工具雖已對不完整的上報(bào)數(shù)據(jù)進(jìn)行了篩選，但也一定程度地導(dǎo)致了樣本脫落，這些因素最終都會(huì)不可避免地對數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果產(chǎn)生不利影響。另外，本研究以PRR 法和BCPNN 法所挖掘出的陽性信號僅能說明藥物與ADE信號之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，但其明確的臨床意義還需真實(shí)世界研究予以驗(yàn)證。

綜上所述，基于FAERS數(shù)據(jù)庫挖掘的伊沙佐米風(fēng)險(xiǎn)信號中，上報(bào)頻次較多的ADE基本與藥品說明書記載相符，也與目前各真實(shí)世界研究的常見不良反應(yīng)相符，主要涉及胃腸系統(tǒng)疾病、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病和血液及淋巴系統(tǒng)疾病；感染及侵染類疾病中出現(xiàn)中/強(qiáng)度陽性信號PT最多，且多數(shù)未被藥品說明書記載，主要表現(xiàn)在肺部感染、上呼吸道感染、胃腸道感染、膿毒癥、帶狀皰疹等方面；心臟器官疾病中的強(qiáng)信號急性冠脈綜合征、心臟淀粉樣變性可能是該藥新的潛在不良反應(yīng)；腎功能損害與伊沙佐米ADE的關(guān)系還需進(jìn)一步討論?？梢?，除需常規(guī)關(guān)注的伊沙佐米相關(guān)胃腸系統(tǒng)疾病、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血液及淋巴系統(tǒng)疾病等常見ADE外，臨床還需關(guān)注患者在治療期間可能出現(xiàn)的各種感染，密切監(jiān)測其心血管毒性和腎功能損害的發(fā)生，保證患者用藥的安全、有效。