探索慢性阻塞性肺疾病臨床異質(zhì)性、肺氣腫亞型與肺癌的關(guān)系

楊晨，楊中衛(wèi)，李威

（1.錦州醫(yī)科大學(xué)國(guó)藥東風(fēng)總醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，湖北 十堰 442000；2.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬國(guó)藥東風(fēng)總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，湖北 十堰 442000 ）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種常見(jiàn)的慢性氣道疾病，其特征不僅是肺損害，而且還有各種肺外表現(xiàn)和伴隨的慢性疾病［1］。慢阻肺在一定程度上影響著肺癌的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后［2］。隨著人口老齡化加快，慢阻肺和肺癌的患病率也隨之增加，必將引發(fā)廣泛的醫(yī)療保健需求和帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［3］。目前較多研究［4］主要涉及慢阻肺、肺氣腫嚴(yán)重程度與肺癌三者之間的相互聯(lián)系，而有關(guān)肺氣腫分布、亞型與肺癌的關(guān)系缺乏系統(tǒng)認(rèn)識(shí)，并且有證據(jù)［5］表明，女性比男性更容易患上慢阻肺或疾病進(jìn)展更快，女性慢阻肺發(fā)病率被嚴(yán)重低估及該群體在肺癌篩查中易被忽視。本研究旨在分析慢阻肺合并肺癌患者的臨床特征和風(fēng)險(xiǎn)因素，探索慢阻肺臨床異質(zhì)性、肺氣腫亞型與肺癌之間的關(guān)系，可顯著提高慢阻肺患者肺癌篩查計(jì)劃的有效性，并降低與這些致命疾病相關(guān)的發(fā)病率和死亡率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018 年1 月至2021 年12 月在湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬國(guó)藥東風(fēng)總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科與胸外科收治的慢阻肺合并肺癌住院患者136 例，設(shè)定為慢阻肺合并肺癌組，其中男112 例，女24例；年齡47～90 歲，平均（70.05±8.54）歲；另選取同期住院的病程、年限相匹配的單純慢阻肺患者142 例，設(shè)定為對(duì)照組，其中男100 例，女42 例，年齡49～90 歲，平均（72.10±7.96）歲。本研究通過(guò)國(guó)藥東風(fēng)總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（編號(hào)：LW-2022-040），所有患者均知情同意。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①所有肺癌患者均經(jīng)痰脫落細(xì)胞學(xué)、胸腔積液細(xì)胞學(xué)、呼吸內(nèi)鏡活檢、經(jīng)皮肺活檢、開(kāi)胸手術(shù)等方式取得明確組織病理學(xué)證據(jù)，肺癌診斷、TNM 分期采用《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2018 年版）》標(biāo)準(zhǔn)［6］。②所有慢阻肺患者均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013 年修訂版）》［7］中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，即肺功能檢查：吸入支氣管擴(kuò)張劑后，第一秒用力呼氣量占用力肺活量百分率（FEV1/FVC）＜70% 為慢阻肺。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他呼吸系統(tǒng)良性疾病比如活動(dòng)性肺結(jié)核、支氣管哮喘、間質(zhì)性肺病、塵肺等的患者；②合并其他器官和系統(tǒng)惡性腫瘤或重大慢性消耗性疾病的患者。

1.2 研究指標(biāo)

在醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（HIS）中檢索收集所有患者與研究相關(guān)的性別、年齡、吸煙史、體重指數(shù)（BMI）、肺功能檢查結(jié)果（FEV1/FVC、FEV1%pred、DLCO%pred）、肺癌組織病理報(bào)告等資料；肺氣腫CT 掃描影像數(shù)據(jù)信息來(lái)源于患者住院采用荷蘭Philips 64 排螺旋CT 掃描儀檢查。

1.3 研究標(biāo)準(zhǔn)

肺功能分級(jí)按照2013 年GOLD 慢性阻塞性肺疾病指南中相關(guān)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。CT 掃描的肺氣腫嚴(yán)重程度由兩名影像科醫(yī)師運(yùn)用視覺(jué)模擬評(píng)估法［8］對(duì)CT 掃描的肺氣腫程度進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)，計(jì)算雙側(cè)上、中、下肺野六個(gè)肺斷面的視覺(jué)評(píng)分總和（評(píng)分范圍：0～24 分）。肺氣腫的嚴(yán)重程度分級(jí)判斷標(biāo)準(zhǔn)：①輕度＜8 分；②中度≥8 分且＜16 分；③重度≥16 分。肺癌影像學(xué)分型的判斷標(biāo)準(zhǔn)：中央型肺癌是指發(fā)生于肺段及肺段以上支氣管的肺癌，周圍型肺癌指發(fā)生于肺段以下支氣管到細(xì)小支氣管的肺癌。腫瘤大小取值為最大截面長(zhǎng)徑與短徑的均值。

1.4 研究方法

對(duì)慢阻肺合并肺癌組和對(duì)照組的性別、年齡、吸煙指數(shù)、BMI、FEV1/FVC、FEV1%pred、DLCO、CT 肺氣腫分布、類型、嚴(yán)重程度比較進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；對(duì)慢阻肺合并肺癌組肺氣腫嚴(yán)重程度與肺癌病變位置、病理類型、TNM 分期及腫瘤大小的比較進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；對(duì)慢阻肺合并肺癌組患者性別亞組一般情況、肺功能指標(biāo)、肺癌病變位置的比較進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用IBM SPSS 26.0 軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率（%）來(lái)表示，采用χ2檢驗(yàn)；使用Logistic 單因素和多因素回歸分析對(duì)慢阻肺合并肺癌的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 慢阻肺合并肺癌組與對(duì)照組患者一般情況、肺功能指標(biāo)比較

慢阻肺合并肺癌組患者在男性、BMI 指數(shù)＜25 kg/m2、有吸煙史、吸煙指數(shù)≥400 支/年占比均高于對(duì)照組，而平均年齡要低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；慢阻肺合并肺癌組患者肺功能指標(biāo)FEV1%pred 值及GOLD 分級(jí)（Ⅰ～Ⅱ級(jí)）患者比例高于對(duì)照組，而DLCO%pred 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 慢阻肺合并肺癌組與對(duì)照組臨床資料、肺功能指標(biāo)比較

2.2 慢阻肺合并肺癌組與對(duì)照組患者CT 掃描肺氣腫分布、分型及嚴(yán)重程度比較

慢阻肺合并肺癌組小葉中央為主型肺氣腫患者比例、上葉存在肺氣腫患者比例高于對(duì)照組，肺氣腫評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而兩組至少一個(gè)肺葉存在肺氣腫患者比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 慢阻肺合并肺癌組與對(duì)照組影像學(xué)肺氣腫類型比較

2.3 慢阻肺合并肺癌危險(xiǎn)因素 Logistic 回歸分析

以慢阻肺合并肺癌的發(fā)生作為因變量，將年齡、性別、BMI 指數(shù)、吸煙指數(shù)、GOLD 分級(jí)、FEV1/FVC、FEV1%pred、DLCO%pred、肺氣腫嚴(yán)重程度評(píng)分作為自變量，進(jìn)行Logistic 單因素和多因素回歸分析。發(fā)現(xiàn)年齡、吸煙指數(shù)、FEV1%pred、DLCO%pred、肺氣腫是慢阻肺患者發(fā)生肺癌的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。

表3 慢阻肺合并肺癌危險(xiǎn)因素Logistic 多因素回歸分析

2.4 慢阻肺合并肺癌組肺氣腫亞型與肺癌病變位置、病理類型、TNM 分期及腫瘤大小比較

根據(jù)視覺(jué)模擬評(píng)估法對(duì)肺氣腫嚴(yán)重程度評(píng)分結(jié)果分為輕度肺氣腫組（＜8 分）和中重度肺氣腫（≥8 分）兩個(gè)亞組，比較兩亞組間肺癌特征的差異。結(jié)果顯示輕度肺氣腫亞組肺癌在周圍型、腺癌、TNMⅠ～Ⅱ期的比例高于中重度肺氣腫亞組，而腫瘤大小小于中重度肺氣腫亞組，對(duì)比兩組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 輕度肺氣腫亞組與中重度肺氣腫亞組的肺癌臨床特征比較

2.5 慢阻肺合并肺癌組患者性別亞組一般情況、肺功能指標(biāo)、肺癌病變位置比較

慢阻肺合并肺癌組患者中男性與女性比較顯示男性發(fā)病平均年齡更大［（71.29±7.83）vs.（64.25±9.48）,t=-3.85,P＜0.01）］，吸煙指數(shù)更高［（970.71±490.94）vs.（313.75±322.03）,t=8.166,P＜0.01）］，GOLD Ⅰ～Ⅱ級(jí)比例更低（66.1%vs.87.5%,χ2=5.147,P＜0.05），肺功能指標(biāo)FEV1%pred［（60.23±16.33）vs.（71.80±16.24）,t=4.310,P＜0.05）］與DLCO%pred［（57.80±17.79）vs.（72.73±21.38）,t=-3.191,P＜0.01）］ 更差，輕度肺氣腫亞組比例（43.8%vs.66.7%,χ2=4.160,P＜0.05）與周圍型肺癌比例（42.0%vs.66.7%,χ2=4.850,P＜0.05）更低，提示肺癌存在性別差異。

3 討論

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）和肺癌是兩種高度關(guān)聯(lián)和高度流行的肺部疾病。流行病學(xué)研究表明，慢阻肺在我國(guó)≥20 歲成人患病率為8.6%，≥40歲則高達(dá)13.7%，是全球第三大死亡病因，而肺癌是全球癌癥死亡的首要病因，慢阻肺和肺癌均具有高患病率、高致殘、致死率和缺乏有效的治療方法來(lái)逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展的特點(diǎn)［9-10］。兩者癥狀的重疊性和部分相似性導(dǎo)致臨床表現(xiàn)不典型，同時(shí)目前國(guó)內(nèi)慢阻肺在人口水平上被嚴(yán)重低估，肺功能檢查初篩率低，慢阻肺的診斷不足和延遲診斷，肺癌缺乏規(guī)范化早期篩查和管理，均使慢阻肺篩查、肺癌防治及管理面臨巨大壓力。

有越來(lái)越多的證據(jù)表明慢阻肺是肺癌發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，而且氣流受限和肺氣腫的存在也是肺癌高發(fā)病率和高死亡率的重要危險(xiǎn)因素，慢阻肺患者肺功能越差，進(jìn)展為肺癌的風(fēng)險(xiǎn)更高［11］。本研究中慢阻肺合并肺癌組與對(duì)照組比較FEV1%pred 和GOLDⅠ～Ⅱ分級(jí)患者比例均顯著增高，DLCO%pred 更差。此類亞型患者肺癌發(fā)生率較高的機(jī)制可能是存在較強(qiáng)的慢性炎癥，不僅會(huì)激活炎癥介質(zhì)促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子釋放，還能抑制機(jī)體免疫保護(hù)機(jī)制、促進(jìn)細(xì)胞增殖、血管增生和基因組不穩(wěn)定、肺修復(fù)機(jī)制異常，這些均促進(jìn)腫瘤發(fā)生，也有學(xué)者認(rèn)為幸存者效應(yīng)所致。GOLDⅠ～Ⅱ級(jí)慢阻肺患者因?yàn)樯眢w機(jī)能狀況尚可，是今后重點(diǎn)篩查干預(yù)的目標(biāo)群體，因?yàn)榇祟惢颊呖梢詮姆e極的治療策略中受益最多。

最新研究證據(jù)表明，吸煙患者如果出現(xiàn)肺功能下降和（或）肺形態(tài)結(jié)構(gòu)改變（肺氣腫）罹患肺癌風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［12］。本研究采用的肺氣腫視覺(jué)評(píng)估法不僅適合基層醫(yī)院開(kāi)展，而且還可以準(zhǔn)確判斷肺氣腫的嚴(yán)重程度、分布區(qū)域、亞型等信息，在后兩方面較CT 定量肺氣腫評(píng)估法具有優(yōu)勢(shì)。本研究結(jié)果顯示慢阻肺合并肺癌組肺上葉存在肺氣腫患者比例（84.6%）、形態(tài)學(xué)上以小葉中央型肺氣腫為主的患者比例（69.1%）均高于對(duì)照組（χ2=4.19,χ2=8.424；P＜0.05）。此結(jié)果提示肺癌更容易發(fā)生于雙肺上葉、并且以小葉中央型肺氣腫為主的慢阻肺患者中。與既往研究結(jié)果類似：BAE 等［13］研究發(fā)現(xiàn)肺癌更易發(fā)生在有更多肺氣腫的局部區(qū)域，尤其是右上肺，與位于下葉的肺結(jié)節(jié)相比，上葉的肺結(jié)節(jié)更容易患癌。另外肺氣腫的類型（如小葉中心、全小葉、間隔旁）對(duì)肺癌風(fēng)險(xiǎn)和慢阻肺發(fā)病率同樣具有重要的臨床意義，有多項(xiàng)研究［14-15］證實(shí)小葉中心型肺氣腫與肺癌有關(guān)（O^R=2.2；95%CI：1.5～3.2；P＜0.001）。綜上所述，這些研究支持了與肺氣腫相關(guān)的形態(tài)學(xué)改變可能是任何特定個(gè)體患肺癌風(fēng)險(xiǎn)最有力的預(yù)測(cè)指標(biāo)。測(cè)量LDCT 成像上的肺氣腫可用于改善肺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，還可識(shí)別出當(dāng)前隱匿未被確診的早期慢阻肺，從而指導(dǎo)醫(yī)師及時(shí)給予診斷和干預(yù)［4］。

肺癌是一種由致癌基因突變引起的，導(dǎo)致正常組織細(xì)胞在遺傳和表觀遺傳學(xué)改變的影響下逐漸轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤的異質(zhì)性疾病。本研究發(fā)現(xiàn)慢阻肺合并肺癌中輕度肺氣腫亞組患者以周圍型腺癌、TNMⅠ～Ⅱ分期更多見(jiàn)，而中重度肺氣腫亞組患者CT 多表現(xiàn)為中央型肺癌并且鱗癌最多見(jiàn)。最近研究［16］顯示肺癌在新近診斷的慢阻肺患者中似乎比病程長(zhǎng)的阻塞性氣道疾病患者更常見(jiàn)的趨勢(shì)，在輕度至中度阻塞的情況下，肺癌的常見(jiàn)程度可能是重度阻塞患者的2 至3 倍，這支持肺癌病理類型在慢阻肺不同嚴(yán)重程度中的分布存在異質(zhì)性的特點(diǎn)。

肺癌在不同性別中其發(fā)病年齡、吸煙程度、肺功能指標(biāo)、影像學(xué)分布亦有所不同。本研究中兩組男性與女性比較均顯示發(fā)病年齡更大，吸煙指數(shù)更高，GOLDⅠ～Ⅱ級(jí)比例更低，肺功能指標(biāo)FEV1%pred 與DLCO%pred 更差，輕度肺氣腫亞組比例與周圍型肺癌比例更低，提示肺癌和慢阻肺均存在性別差異。流行病學(xué)研究顯示，過(guò)去的50年中，肺癌和慢阻肺在女性的發(fā)病率均顯著增加，與男性相比，煙草暴露的次數(shù)更少且不吸煙患者比例高，女性的診斷平均年齡更早，女性＜50 歲時(shí)發(fā)病率較高，女性絕經(jīng)前發(fā)病率增加；并且腺癌在女性中更常見(jiàn)，女性更有可能受益于針對(duì)從不吸煙者中發(fā)現(xiàn)的突變的治療［17-18］。隨著國(guó)內(nèi)電子煙的流行濫用，女性吸煙比例的增加，假設(shè)使用肺癌篩查項(xiàng)目慢阻肺-肺癌篩查評(píng)分（COPDLUCSS）會(huì)出現(xiàn)女性因年齡和接觸煙草的劣勢(shì)造成高危女性篩查不足，有可能低估了女性患肺癌的真實(shí)風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致慢阻肺和肺癌經(jīng)常被漏診，這就迫切需要加強(qiáng)對(duì)女性吸煙流行病學(xué)開(kāi)展調(diào)查研究，更加深入了解女性罹患這些疾病的風(fēng)險(xiǎn)，從而促進(jìn)女性群體的慢阻肺和肺癌聯(lián)合早期診斷和治療。

總之，LDCT 掃描的肺氣腫可作為慢阻肺患者肺癌篩查中的重要參考指標(biāo)。本研究屬于回顧性病例系列研究，僅對(duì)部分區(qū)域內(nèi)住院患者納入統(tǒng)計(jì)樣本可能存在選擇性偏倚和回憶偏倚，CT 肺氣腫視覺(jué)模擬評(píng)分為主觀測(cè)量方法可能導(dǎo)致測(cè)量偏倚，今后會(huì)有更多更客觀的肺氣腫評(píng)價(jià)方法進(jìn)一步探索肺氣腫與肺癌的關(guān)系。另外慢阻肺群體中不同特殊亞型的肺癌臨床特征存在異質(zhì)性，迫切需要進(jìn)一步探索亞型之間的內(nèi)在聯(lián)系，制定人群特異性的肺癌篩查策略使其受益最大化，從而為慢阻肺患者中早期肺癌發(fā)現(xiàn)及預(yù)防提供依據(jù)。