木防己湯治療濕熱痹的研究進展*

王寶娟 付 濱

痹證是由于人體陰陽氣血虧虛,風、寒、濕、熱等邪氣閉阻經(jīng)絡,影響氣血運行,導致肢體筋骨、關節(jié)、肌肉等處疼痛、重著、酸楚、麻木,或關節(jié)屈伸不利、僵硬、腫大、變形的一種疾病[1]。輕者病在四肢關節(jié),重者可內(nèi)涉臟腑[1,2]。木防己湯為張仲景《傷寒雜病論》中防己類方中的一個,后世醫(yī)家將其用于痹證的治療,探索其臨床療效及作用機制,現(xiàn)將相關文獻進行梳理。

1 木防己湯歷史溯源

木防己湯首載于《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治》中:“膈間支飲,其人喘滿,心下痞堅,面色黧黑,其脈沉緊,得之數(shù)十日,醫(yī)吐下之不愈。木防己湯主之”。該方為寒熱并用、補泄兼施之劑,諸藥合用可通陽利水,清熱補虛,消散飲邪積聚[3]。此方中,木防己苦寒,具有行水化濕、解毒消腫、祛風止痛的作用;石膏辛寒,可清熱瀉火、除煩止渴;桂枝可溫經(jīng)通脈,發(fā)汗解肌;人參甘溫,主補氣。石膏與木防己相伍,共制桂枝、人參之辛溫;木防己與桂枝相伍,辛開苦降,共奏通陽利水之效;方中桂枝與人參相伍,可溫陽補虛,化陰邪,暖脾胃,溫運水飲[4-6]。當時木防己湯為治療水飲之方,并未有用于痹證的記載。前人對痹證的治療,多基于《素問·痹論》中“風寒濕三氣雜至,合而為痹”的理念,遵循“祛風、散寒、除濕”的法則[7]。而葉天士治學上求經(jīng)典,旁參諸家,又多有創(chuàng)新[8],提出了濕熱痹的概念,“濕聚熱蒸,蘊于經(jīng)絡,寒戰(zhàn)熱熾,骨節(jié)煩痛,舌起灰滯之形,面目萎黃色,顯然濕熱為痹”?！杜R證指南醫(yī)案》中記載:“濕熱流著,四肢痹痛”建議用仲景木防己湯法,濕熱痹阻于經(jīng)脈關節(jié),局部氣血不通,則生濕熱痹阻之證[9]。葉氏將木防己湯去掉了壅補礙濕之人參,用于濕熱痹的治療。其方辛可通,苦可降,寒可除,濕熱可清。葉氏以防己為君藥,與桂枝、石膏相伍,外可通經(jīng)止痹,內(nèi)可清熱逐飲,對濕熱痹者可根據(jù)濕、熱各自為盛的程度,靈活調(diào)整用藥。凡熱痹重者,可加寒水石、滑石等清泄陽明而利關節(jié)肌肉;凡濕痹重者,可加薏苡仁、茯苓、蠶沙等以通絡除濕[10,11]。后吳鞠通擴而充之,在《溫病條辨》中制出加減木防己湯(辛溫辛涼復法)?！稖夭l辨·中焦》記載:“暑濕痹者,加減木防己湯主之”,此方組成為“防己六錢、桂枝三錢、石膏六錢、杏仁四錢、滑石四錢、白通草二錢、薏仁三錢……風勝則引,引者加桂枝、桑葉。濕勝則腫,腫者加滑石、萆薢、蒼術。寒勝而痛,痛者加防己、桂枝、姜黃、海桐皮”。此處木防己湯去人參加杏仁、薏苡仁、滑石、通草,重點在于宣暢氣機,清熱利濕,通經(jīng)除痹,用于暑濕痹證。故吳氏在《溫病條辨》中稱“此治痹之祖方也”。此方主要是用于痹證,風濕相搏,一身盡痛,復誤汗傷表,誤下傷里,渴思涼飲,得飲反停,脅脹胸痛,面赤舌絳?，F(xiàn)代醫(yī)家呂英教授將仲景的木防己湯進行發(fā)展,創(chuàng)立了木防己類方,如明醫(yī)堂木防己湯、百合血痹湯和蠲痹止痛方,治療風濕痹病等疾病[12]。

2 木防己湯治療濕熱痹的研究

類風濕關節(jié)炎、痛風性關節(jié)炎、強直性脊柱炎臨床多以關節(jié)疼痛為主要表現(xiàn),屬于中醫(yī)“痹證”范疇。其急性期臨床多表現(xiàn)為關節(jié)腫痛,觸之局部有熱感,得熱痛甚,皮溫高,口渴不欲飲,煩悶不安,或有發(fā)熱,舌質(zhì)紅,苔黃膩,脈濡數(shù)或滑數(shù),為“濕熱痹”范疇,可用木防己湯治療。

2.1 類風濕性關節(jié)炎(RA)木防己湯對急性期RA有著很好的治療作用。丁文聰?shù)萚13]納入急性期RA患者,甲氨蝶呤(MTX)+葉酸+木防己湯組(木防己、石膏(先煎)各30 g,麥冬、桂枝各10 g,杏仁、姜黃、生香附、蒼術各9 g,甘草6 g),與MTX+葉酸相比,能更好地緩解癥狀,改善體內(nèi)氧自由基代謝失衡,維持骨代謝平衡,改善血瘀狀態(tài)。殷建保[14]給予急性期RA患者MTX+加味木防己湯(桂枝10 g,杏仁12 g,生石膏(先煎)30 g,玄參15 g,木防己30 g,薏苡仁30 g,銀花藤30 g)治療,證實在改善癥狀及急性期反應物(ESR、CRP)及RF有效。謝政權等[15]給予急性期RA患者MTX+加味木防己湯治療(木防己30 g,桂枝10 g,石膏15 g,紅參片10 g,杏仁12 g,薏苡仁30 g,忍冬藤30 g,玄參15 g),孫娜[16]給予急性RA患者西藥與加味木防己湯(木防己12 g,桂枝12 g,生石膏20 g,黃芪20 g,黨參10 g,獨活12 g,羌活12 g,桑枝15 g,當歸20 g,川芎15 g,穿山龍30 g,忍冬藤20 g,烏梢蛇12 g,陳皮12g,甘草 6 g)治療,得到與殷建保[14]相似的治療結果,且不良反應發(fā)生率降低。

臨床研究發(fā)現(xiàn)木防己湯能夠緩解急性期RA臨床癥狀、降低炎癥反應、維持骨平衡。進一步基礎研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)原癌基因(C-myc)與類風濕性關節(jié)炎患者的發(fā)病相關[17,18]。孟明等[19,20]研究發(fā)現(xiàn)復方木防己湯(木防己、桂枝、生石膏、紅參片、杏仁、薏苡仁、忍冬藤、玄參)能夠抑制佐劑性關節(jié)炎大鼠滑膜細胞的類腫瘤樣增生,可能通過抑制C-myc活化,介導細胞凋亡,下調(diào)ODC基因的mRNA表達、減少多胺生成等多個環(huán)節(jié)來完成。并在后期進一步研究中發(fā)現(xiàn)加味木防己湯能夠直接抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的分泌,抵抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的刺激作用,提示其可能具有調(diào)控RA發(fā)病的作用。陳冬志等[21]研究證明,加味木防己湯可通過降低血清白介素-1β(IL-1β)、(腫瘤壞死因子-α)TNF-α的含量,從而緩解RA病情,降低足腫脹度,改善體質(zhì)量及臟器指數(shù),減輕關節(jié)水腫,減少淋巴細胞浸潤,抑制滑膜增生。

綜上所述,木防己湯臨床能夠緩解RA患者癥狀,降低炎癥反應,維持骨穩(wěn)態(tài)。結合基礎研究,考慮可能與抑制C-myc活化,抑制MMP的分泌,以及對細胞因子TNF-a、IL-1β的調(diào)控相關。此類研究存在一定的局限性,比如臨床研究病例數(shù)少,療程短,缺乏盲法,基礎研究選擇觀察指標單一等問題。

2.2 痛風性關節(jié)炎木防己湯對急性痛風性關節(jié)炎臨床療效顯著,能明顯降低炎癥反應,降低血尿酸、紅沉降率指標,更好地緩解臨床癥狀。詹淑娜[22]觀察急性痛風性關節(jié)炎患者,服用木防己湯加減(滑石20 g,漢防己30 g,白通草10 g,杏仁10 g,川牛膝20 g,姜黃10 g)聯(lián)合外敷香連金黃散療效優(yōu)于服用雙氯芬酸鈉腸溶膠囊。王語嫣等[23]臨床觀察急性痛風性關節(jié)炎的患者,發(fā)現(xiàn)木防己湯加減(木防己10 g,桂枝15 g,生石膏30 g,杏仁10 g,滑石10 g,炒薏苡仁30 g,山慈菇15 g,土茯苓50 g,蒼術20 g,丹參10 g,赤芍10 g)聯(lián)合西藥治療,在臨床療效、血尿酸(UA)、紅細胞沉降率、C-反應蛋白(CRP-C) 、關節(jié)疼痛評分、不良反應等方面均明顯優(yōu)于單純西藥治療;蔡川海[24]發(fā)現(xiàn)木防己湯加減(漢防己15 g,杏仁10 g,滑石15 g,桑枝10 g,薏苡仁15 g,生石膏30 g,通草6 g)+雙氯芬酸鈉緩釋片治療急性痛風性關節(jié)炎總有效率高于單純服用雙氯芬酸鈉緩釋片,且治療后患者血尿酸及血紅細胸沉降率水平均顯著下降。由此可見加減木防己湯能夠降低患者的血尿酸,抗炎,減少復發(fā),更能夠有效改善和緩解患者關節(jié)活動受限及相關組織關節(jié)腫脹情況,在很大程度上提高療效,降低不良反應。

2.3 強直性脊柱炎(AS)強直性脊柱炎多由外感濕熱,或感受寒濕,郁而化熱,濕熱相搏,痹阻經(jīng)絡所致。木防己湯能清熱利濕,通絡止痛,藥簡效尤,毒副作用少,對濕熱痹阻型強直型脊柱炎療效確切。王秋生[25]觀察AS(濕熱痹阻型)患者用加減木防己湯(防己15 g,薏苡仁30 g,生石膏30 g,木通10 g,黃柏10 g,海桐皮10 g,桂枝6 g,獨活15 g)聯(lián)合西藥的療效優(yōu)于單純西藥治療。

綜上所述,木防己湯能夠緩解急性痛風性關節(jié)炎的臨床癥狀,降低血尿酸、ESR、CRP等指標,治療強直性脊柱炎有效,但臨床研究數(shù)量少,病例數(shù)少,觀察指標單一、缺乏基礎研究。今后可以進行大樣本的隨機對照雙盲試驗。因痛風性關節(jié)炎急性期有自限性,可以考慮縮短觀察療程,更有益于判斷中醫(yī)藥的療效。

3 結語

木防己湯用于濕熱痹的治療逐漸被認可。特別對急性期RA的治療方面關注度更高。筆者臨床也發(fā)現(xiàn)木防己湯能夠很好地緩解RA癥狀,特別在緩解關節(jié)腫痛癥狀方面效果明顯。疼痛幾乎是類風濕關節(jié)炎普遍特征[26],是類風濕關節(jié)炎亟待解決的問題,其嚴重影響患者生活質(zhì)量。DMARDs、生物制劑均可以減輕與高疾病活動性相關的高水平疼痛。然而,能完全緩解疼痛的案例并不多[27],口服糖皮質(zhì)激素(GCs)對RA有鎮(zhèn)痛作用。然而在開始治療后不久,這種益處最大,超過3個月后,GCs可能無法實現(xiàn)疼痛緩解[28]。大量類風濕性關節(jié)炎患者的隨機對照試驗和真實世界的數(shù)據(jù)表明,應用JAK抑制劑,其疼痛成分會迅速受到影響。因此,JAK/STAT通路可能直接或間接調(diào)節(jié)多種細胞因子在介導RA疼痛的各種機制中發(fā)揮重要作用[29,30]。那么是否可以提出假說:木防己湯通過JAK/STAT通路緩解RA關節(jié)腫痛癥狀。需要今后通過嚴格的基礎研究加以證實,為該方的臨床應用和推廣提供依據(jù)。