乳腺大汗腺癌預(yù)后不良的危險因素及預(yù)測模型

王永超，郭春利，孟祥朝

1 天津市第三中心醫(yī)院甲乳疝腹壁外科，天津 300170；2 天津市重癥疾病體外生命支持重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；3 天津市人工細(xì)胞工程技術(shù)研究中心；4 天津市肝膽疾病研究所

乳腺伴大汗腺分化的癌（Carcinoma with apocrine differentiation），也叫乳腺大汗腺癌（Apocrine adenocarcinoma，AC），是一種罕見的乳腺浸潤性癌，占浸潤性乳腺癌的0.4%～4%［1-2］。乳腺大汗腺癌由Krompecher 在1919 年提出，當(dāng)時認(rèn)為其是一種少見的乳腺特殊類型浸潤性癌，是由大汗腺型細(xì)胞構(gòu)成的乳腺浸潤性癌。2003 年世界衛(wèi)生組織WHO 定義大汗腺癌為90%以上的腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為大汗腺細(xì)胞形態(tài)；通過免疫組織化學(xué)檢查定義的乳腺大汗腺癌為雄激素受體（AR）陽性、雌激素受體（ER）陰性和孕激素受體（PR）陰性［3］。2012 年WHO［4］將大汗腺癌的名稱改為“伴大汗腺分化的癌”并沿用至今，乳腺伴大汗腺分化的癌定義為具有大汗腺細(xì)胞學(xué)特征的任何類型的浸潤性癌，并將其改為“伴大汗腺分化的癌”這一術(shù)語。2019 年WHO 對乳腺伴大汗腺分化的癌的進(jìn)行定義，指出伴大汗腺分化的癌診斷的基本條件為：其具有獨(dú)特的大汗腺（頂泌汗腺）形態(tài)，且90%以上的腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為這種大汗腺形態(tài)，另外還指出乳腺伴大汗腺分化的癌的分子分型中HR 是陰性的，人表皮生長因子受體2（HER-2）可陰性可陽性［5］。目前關(guān)于乳腺大汗腺癌的研究報道不多，且多數(shù)為病例報告，或是病例數(shù)較少的小型回顧性研究，研究本身存在一定局限性，且隨訪期均較短。確定乳腺大汗腺癌預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素，對改善患者的生存情況具有重要意義。為此，我們分析了乳腺大汗腺癌預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素，構(gòu)建乳腺大汗腺癌預(yù)后的預(yù)測模型，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 乳腺大汗腺癌預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素分析

1.1.1 臨床資料 從美國國立癌癥研究監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果（SEER）數(shù)據(jù)庫中篩選乳腺大汗腺癌患者638 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理明確診斷為伴大汗腺化生的乳腺癌（；②發(fā)生部位在乳腺；③登記時間為2010 年～2015 年；④有完整的隨訪信息（隨訪日期截至2019年12月31日）。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 重復(fù)病例；②男性；③變量信息未知；④生存時間小于1 個月；⑤尸檢診斷為AC。

1.1.2 資料收集及統(tǒng)計學(xué)方法 收集患者年齡、種族、婚姻狀態(tài)、腫瘤側(cè)別、組織學(xué)分級、TNM 分期（第7版AJCC-TNM分期系統(tǒng)）、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、HER-2狀態(tài)、手術(shù)、放療、化療、生存狀態(tài)、生存時間等信息。其中對連續(xù)性變量年齡應(yīng)用 X-tile 軟件獲取最佳截斷值作為分類變量，分為≤71歲、72～81歲、≥82歲三組，其余變量均為分類變量。

應(yīng)用R4.2.2 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計量資料以-x± s 表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。生存指標(biāo)采用特異性生存期，即從患者經(jīng)病理學(xué)檢查確診至患者死亡的時間間隔。使用COX比例風(fēng)險回歸進(jìn)行單因素分析，將COX單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的納入多因素COX 比例風(fēng)險模型進(jìn)行分析，使用向后逐步回歸篩選確定乳腺大汗腺癌預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素。

1.2 乳腺大汗腺癌預(yù)后預(yù)測模型的構(gòu)建及評價方法 將乳腺大汗腺癌預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素納入后，采用R-Studio 語言軟件構(gòu)建乳腺大汗腺癌3、5 年生存率的列線圖。采用 Bootstrap 重抽樣方法評價列線圖的預(yù)測性能，計算該列線圖的一致性指數(shù)（concordance-index，C-index）值，C-index 值越接近1 表明預(yù)測性能越好；繪制列線圖的受試者工作特征曲線（ROC），評價列線圖的區(qū)分度。繪制出比較列線圖預(yù)測與實(shí)際觀察到生存率的校準(zhǔn)圖，采用校準(zhǔn)曲線評價列線圖的一致性，實(shí)際結(jié)局與模型預(yù)測結(jié)局越接近，說明模型的預(yù)測效能越高。

2 結(jié)果

638 例乳腺大汗腺癌患者年齡21～98 歲，中位年齡為64 歲；病灶位于左側(cè)286 例、右側(cè)352 例；腫瘤大小T1 者394 例、T2 者178 例、T3 者42 例、T4 者24 例；伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移220 例；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移27 例；分子分型為三陰性乳腺癌327 例、ER 或PR 陽性253 例、HER-2 陽性181 例；后續(xù)接受手術(shù)治療603 例、放療329例、化療329例。

2.1 乳腺大汗腺癌預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素 本研究隨訪的截止時間為2019年12月31日，638例患者中67 例腫瘤特異性死亡（SCC）。638 例患者生存時間為1～119 個月，中位隨訪時間71 個月，5 年總生存率為90.5%。COX 單因素分析結(jié)果顯示，婚姻狀態(tài)、T 分期、N 分期、M 分期、手術(shù)情況及臨床分期是乳腺大汗腺癌患者預(yù)后的影響因素（P均＜0.05）。進(jìn)一步COX 多因素分析結(jié)果顯示，年齡71～82 歲、T4 分期、M1 分期是乳腺大汗腺癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素（95%CI分別為1.268～4.351、1.083～8.786、1.659～49.097；P均＜0.05）。

2.2 乳腺大汗腺癌預(yù)后預(yù)測列線圖的構(gòu)建及評價結(jié)果 乳腺大汗腺癌患者3、5 年生存情況預(yù)測列線圖見圖1。列線圖的 C-index 值為0.762（95%CI為0.728～0.796）。乳腺大汗腺癌患者3、5 年生存情況預(yù)測列線圖預(yù)測的ROC 曲線下面積分別為0.771（95%CI為 0.695～0.847）、0.768（95%CI為0.680～0.877），說明列線圖區(qū)分度良好。乳腺大汗腺癌預(yù)后的預(yù)測列線圖預(yù)測的生存率與患者生存率接近，說明校準(zhǔn)曲線表明列線圖預(yù)測生存率與實(shí)際生存率具有良好的一致性。

圖1 乳腺大汗腺癌患者3、5年生存情況預(yù)測列線圖

3 討論

乳腺伴大汗腺化生的癌是乳腺癌中的一種罕見的類型，多發(fā)生于年齡較大的女性患者［6］。WHO 三次對乳腺大汗腺癌的概念進(jìn)行修改與補(bǔ)充，尤其是2012 年WHO 指出伴大汗腺化生的乳腺癌的分子分型不再局限于三陰型乳腺癌，另一個更新的關(guān)鍵詞是“任何類型”，大汗腺分化可以見于非特殊類型的浸潤性癌，也可見于一些浸潤癌的特殊類型，如小葉癌、小管癌、微乳頭狀癌以及髓樣癌等［7］。目前國內(nèi)外學(xué)者對乳腺大汗腺癌預(yù)后的認(rèn)識尚存爭議。本研究通過COX 多因素分析，整合乳腺大汗腺癌患者3個獨(dú)立預(yù)后因素（年齡、T 分期、M 分期）構(gòu)建預(yù)后列線圖，能有效的評估及預(yù)測乳腺大汗腺癌患者的生存率，為患者的預(yù)后評估提供個性化預(yù)測。列線圖作為一種新型預(yù)測模型，比傳統(tǒng)預(yù)測方法具有更高的準(zhǔn)確性，更好的適應(yīng)性，更易于推廣，可對某種疾病的的預(yù)后情況進(jìn)行個體化預(yù)測［8］。

本研究結(jié)果顯示，年齡、T 分期、M 分期是乳腺大汗腺癌患者CSS 的獨(dú)立危險因素，年齡是影響預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素，年齡越大，預(yù)后越差，這與在浸潤性導(dǎo)管癌中年輕越輕越高危有所不同，與郝雅婷等［9］學(xué)者的研究結(jié)果也不相一致。作者認(rèn)為這可能與乳腺大汗腺癌患者預(yù)后較好、治療手段積極有效有關(guān)，年輕人對于治療的耐受程度要優(yōu)于年長體弱的患者，然而SEER 數(shù)據(jù)庫未能夠提供放化療的具體方案及藥物選擇、治療周期等數(shù)據(jù)，我們需要多中心、更多樣本、更細(xì)致的治療方案來進(jìn)一步證實(shí)上述觀點(diǎn)。在列線圖中，T 分期危險度最高的危險因素，腫瘤尺寸越大，患者的預(yù)后越差，這與國內(nèi)外的多數(shù)研究［9］結(jié)果相一致，M 分期在列線圖中所占的比重也很大，存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺大汗腺癌患者的預(yù)后較差，M1 的腫瘤特異性死亡風(fēng)險是M0 的9.9 倍，然而乳腺大汗腺癌患者中，發(fā)生轉(zhuǎn)移的僅有4.23%，所以早期發(fā)現(xiàn)、積極治療是改善患者預(yù)后的有力措施。

乳腺大汗腺癌患者的預(yù)后是否優(yōu)于浸潤性導(dǎo)管癌，各個學(xué)者的研究結(jié)果不相一致。本研究中的638 例患者中，5 年特異性生存率為90.5%，同時我們檢索了SEER 數(shù)據(jù)庫中同期浸潤性導(dǎo)管癌5 年特異性生存率為90.6%，二者基本無差別，這與TAKEUCHI 的結(jié)果一致［10］，TAKEUCHI 等［10］認(rèn)為雖然乳腺大汗腺癌與浸潤性導(dǎo)管癌具有不同的臨床病例特征，但是兩者在術(shù)后10年的存活率上沒有統(tǒng)計學(xué)差異。ARCIERO 等［11］進(jìn)一步將三陰型AC與三陰型浸潤性導(dǎo)管癌患者的預(yù)后進(jìn)行比較，三陰型AC預(yù)后優(yōu)于三陰型浸潤性導(dǎo)管癌。TANAKa 等［12］研究表明，乳腺大汗腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯低于三陰型浸潤性導(dǎo)管癌。本研究總共收集了638 例乳腺大汗腺癌患者的資料，數(shù)據(jù)分析顯示乳腺大汗腺癌患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為34.5%，略高于SEER 數(shù)據(jù)庫同期IDC 患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率30.9%。我們認(rèn)為乳腺大汗腺癌患者仍然有著較高的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，但是通過數(shù)據(jù)分析，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并不是影響乳腺大汗腺癌預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素，即使是存在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，患者仍然可以通過手術(shù)等治療手段達(dá)到較好的治療目的，取得良好的預(yù)后。

乳腺大汗腺癌患者ER、PR 的表達(dá)偏低，多數(shù)乳腺大汗腺癌表現(xiàn)為非Luminal 型。本研究中，638 例患者中有327 例為三陰性乳腺癌，約占51.2%；450例為非Luminal 型，約占70.5%，而188 例ER 或PR陽性，約占29.5%，181 例HER-2 陽性，約占28.2%。在浸潤性導(dǎo)管癌中，非Luminal 型乳腺癌有著更強(qiáng)的侵襲性，有更高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險及更差的預(yù)后，然而非Luminal 型乳腺癌本應(yīng)有著更差的預(yù)后，但是乳腺大汗腺癌的總體生存率卻好于至少是不差于浸潤性導(dǎo)管癌，在進(jìn)一步亞組分析中，三陰型AC 的預(yù)后要明顯優(yōu)于三陰型IDC，造成這種結(jié)果的具體機(jī)制仍未研究透徹，有學(xué)者［13］認(rèn)為，雖然AC 在免疫組化檢查中未檢測到雌激素受體，但是并不能說明AC的發(fā)生沒有雌激素的參與，多數(shù)AC 是存在ER mRNA 的，但是無法合成相應(yīng)的蛋白，導(dǎo)致AC多為非Luminal 型，與既往認(rèn)識中的蛋白層面的ER 陰性有所區(qū)別。

乳腺大汗腺癌患者目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案，各個醫(yī)學(xué)中心多采用非特殊型乳腺癌的治療方案進(jìn)行手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療、靶向治療等綜合治療。因?yàn)槿橄俅蠛瓜侔┗颊逜R 的高表達(dá)，使得AR 有可能成為治療AC 的潛在靶點(diǎn)。Gucalp等［14］學(xué)者采用抗雄激素藥物比卡魯胺治療局部晚期的AR 陽性、HR 陰性乳腺癌，取得了良好的效果。針對AR 靶點(diǎn)的藥物CYP17 抑制劑醋酸阿比特龍和TAK～700 用于治療AR 陽性乳腺癌的研究也在進(jìn)行之中［15］。遺憾的是，SEER 數(shù)據(jù)庫未能提供AR 表達(dá)數(shù)據(jù)，我們無法分析乳腺大汗腺癌患者AR 與預(yù)后的關(guān)系。本研究利用SEER 數(shù)據(jù)庫所提供的有限的治療信息進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)是否行手術(shù)治療是影響患者預(yù)后的危險因素，然而具體手術(shù)方式對預(yù)后的影響未觀察到統(tǒng)計學(xué)差異。另外，是否放療、是否化療在對AC 患者的預(yù)后的影響上無統(tǒng)計學(xué)差異，放療對于AC患者是有獲益趨勢的。

本研究也存在一些不足，尤其是沒有收集到AR 的表達(dá)情況，無法評估AR 與預(yù)后的相關(guān)性；SEER 數(shù)據(jù)庫僅提供患者是否行放化療，未提供具體化療及放療具體方案，未提供是否接受內(nèi)分泌治療及內(nèi)分泌治療具體方案，數(shù)據(jù)庫中也缺乏體重指數(shù)、家族史、月經(jīng)狀態(tài)等信息。另外，本研究為回顧性研究而非前瞻性隨機(jī)對照研究，證據(jù)級別不高，由于本中心乳腺大汗腺癌患者極少，無法設(shè)立外部驗(yàn)證。

綜上所述，年齡71～82 歲、T4 分期、M1 分期是乳腺大汗腺癌預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素。基于年齡、T 分期、M 分期的獨(dú)立預(yù)后因素構(gòu)建乳腺大汗腺癌預(yù)后預(yù)測模型對患者預(yù)后預(yù)測的區(qū)分度及一致性均較好，有利于進(jìn)行臨床個體化預(yù)后評估。