肝爽顆粒治療肝硬化（肝郁脾虛證）的臨床綜合評(píng)價(jià)

路振凱，張利丹，呂 健，謝雁鳴*

肝爽顆粒治療肝硬化（肝郁脾虛證）的臨床綜合評(píng)價(jià)

路振凱1，張利丹1，呂 健2*，謝雁鳴1*

1. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700 2. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091

通過(guò)系統(tǒng)、多學(xué)科的方法對(duì)肝爽顆粒治療肝硬化（肝郁脾虛證）進(jìn)行多維度價(jià)值評(píng)估。按照《藥品臨床證據(jù)和價(jià)值評(píng)估管理指南》標(biāo)準(zhǔn)，基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)合問(wèn)卷調(diào)查、衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)等方法，利用多準(zhǔn)則決策分析模型，從有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性、適宜性、可及性、中醫(yī)藥特色“6＋1”維度對(duì)該藥治療肝硬化（肝郁脾虛證）的臨床證據(jù)和臨床價(jià)值進(jìn)行綜合評(píng)估，最終形成“臨床證據(jù)和價(jià)值評(píng)估指數(shù)”?；谧C據(jù)充分性結(jié)果和已知風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果，肝爽顆粒安全性等級(jí)為B，認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)可控、安全性較好；基于證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)和證據(jù)價(jià)值評(píng)價(jià)結(jié)果，提示肝爽顆粒聯(lián)合恩替卡韋在改善肝硬化患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、白蛋白、層黏連蛋白、Ⅲ型前膠原、透明質(zhì)酸、Ⅳ型膠原蛋白方面優(yōu)于單用恩替卡韋治療（＜0.05），有效性等級(jí)為A，認(rèn)為該藥有效性好、臨床意義大；肝爽顆粒在臨床、企業(yè)、產(chǎn)業(yè)3方面均具有一定創(chuàng)新性，創(chuàng)新性等級(jí)為B；根據(jù)肝爽顆粒治療肝硬化的成本-效果結(jié)果顯示，認(rèn)為該藥經(jīng)濟(jì)性較好，經(jīng)濟(jì)性等級(jí)B；綜合醫(yī)護(hù)人員和患者問(wèn)卷得分情況，適宜性等級(jí)為B；與同類藥相比，肝爽顆粒價(jià)格適中合理，可負(fù)擔(dān)性好，覆蓋全國(guó)26個(gè)省市自治區(qū)的2636家醫(yī)院，可及性等級(jí)為B；基于中醫(yī)藥特色評(píng)定規(guī)則，中醫(yī)藥特色等級(jí)為B，認(rèn)為該藥中醫(yī)藥特色較為突出。綜合“6＋1”維度結(jié)果，運(yùn)用CSC V2.0軟件計(jì)算得出肝爽顆粒治療肝硬化（肝郁脾虛證）的綜合衡量?jī)r(jià)值為B類?；诟嗡w粒各維度評(píng)價(jià)結(jié)果及綜合評(píng)價(jià)分?jǐn)?shù)，表明肝爽顆粒臨床價(jià)值較好，建議進(jìn)一步開(kāi)展藥效機(jī)制研究，提高循證證據(jù)質(zhì)量，充分發(fā)揮肝爽顆粒的臨床價(jià)值優(yōu)勢(shì)。

肝爽顆粒；肝硬化；肝損傷；肝郁脾虛證；臨床綜合評(píng)價(jià)

據(jù)統(tǒng)計(jì)每年有超100萬(wàn)人死于感染乙肝病毒相關(guān)疾病，其中肝硬化死亡率占52%[1]，我國(guó)乙肝病毒感染者約7000萬(wàn)人，進(jìn)展至肝硬化者占比高達(dá)60%，年發(fā)生率為0.4%～14.2%[2]。針對(duì)肝硬化的治療西醫(yī)強(qiáng)調(diào)抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等措施，長(zhǎng)期治療不良反應(yīng)明顯且常有反跳現(xiàn)象及耐藥性的發(fā)生[3]。馬起山等[4]通過(guò)對(duì)全國(guó)范圍內(nèi)27家肝炎肝硬化住院患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，肝炎肝硬化治療費(fèi)用明顯高于間接費(fèi)用（因住院而導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，包括因治療而導(dǎo)致的工作或?qū)W習(xí)時(shí)間的損失、家庭生活的變動(dòng)等費(fèi)用），醫(yī)療費(fèi)用總體呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，造成大量的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。因此，尋求有效、安全可及性高的治療方法具有重要意義。

肝硬化屬中醫(yī)“癥積”“臌脹”“肝著”等范疇，病機(jī)以本虛標(biāo)實(shí)為主[5]，患者感邪日久，臟腑虛損，氣機(jī)阻滯，脾虛則完谷不化、痰濕內(nèi)生，并見(jiàn)不思飲食之癥，氣滯則推動(dòng)無(wú)力，血液運(yùn)行受阻，病理產(chǎn)物堆積、熱從內(nèi)生，而至肝郁脾虛。肝爽顆?；糜凇短交菝窈蛣┚址健方?jīng)典名方逍遙散，包括柴胡、黨參等13味中藥，具有疏肝健脾、清熱散瘀、保肝護(hù)肝、軟堅(jiān)散結(jié)的功效，適用于肝硬化（肝郁脾虛證），針對(duì)肝硬化伴胃底食管靜脈曲張的患者，可明顯降低出血風(fēng)險(xiǎn)，在改善肝區(qū)疼痛、乏力、腹脹等癥狀療效顯著[6]。

肝爽顆粒2019年載入中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)制定的《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[7]。本研究基于有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性、適宜性、可及性、中醫(yī)藥特色“6＋1”維度，評(píng)價(jià)該藥物綜合價(jià)值，為醫(yī)院臨床合理用藥及國(guó)家基本藥物目錄準(zhǔn)入等決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

本研究數(shù)據(jù)資料復(fù)雜，分別按不同維度對(duì)資料來(lái)源進(jìn)行歸總，見(jiàn)表1。

表1 “6＋1”維度資料獲取方式

1.2 文獻(xiàn)檢索

為全面獲取肝爽顆粒治療肝硬化的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)信息，使用“肝爽”“肝爽顆?！薄奥愿窝住薄耙倚透窝住薄案卫w維化”“肝硬化”作為關(guān)鍵詞在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行全文或主題詞檢索；以“Gan Shuang”“Gan Shuang Granule”“Chronic Hepatitis”“Hepatitis B”“Liver Fibrosis”“Liver Cirrhosis”作為關(guān)鍵詞在PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行全文或主題詞檢索，時(shí)間限制為肝爽顆粒上市日期2006年1月1日至2021年5月10日，將檢索出來(lái)的各類型的文獻(xiàn)進(jìn)行整理，分別建立安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性數(shù)據(jù)集。

1.3 問(wèn)卷調(diào)查

根據(jù)調(diào)查對(duì)象的不同，設(shè)計(jì)醫(yī)護(hù)版和患者版2個(gè)版本的調(diào)查問(wèn)卷，在全國(guó)范圍內(nèi)以問(wèn)卷星APP實(shí)施。

1.4 評(píng)價(jià)方法

肝爽顆粒臨床證據(jù)和價(jià)值評(píng)估遵照2021年國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《藥品臨床綜合評(píng)價(jià)管理指南（2021年版試行）》和《中國(guó)藥品綜合評(píng)價(jià)指南參考大綱（第2版）》制定的相關(guān)規(guī)定和管理規(guī)范[8]，應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)、問(wèn)卷調(diào)查、衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估、藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)等方法，從有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性、適宜性、可及性、中醫(yī)藥特色“6＋1”維度對(duì)藥品臨床證據(jù)和臨床價(jià)值進(jìn)行綜合評(píng)估，并形成“臨床證據(jù)和價(jià)值評(píng)估指數(shù)”。此次研究基于多準(zhǔn)則決策分析模型（multi-criteria decision analysis model，MCDA）[9]，由135位專家會(huì)議投票對(duì)各維度進(jìn)行賦權(quán)，采用中成藥臨床證據(jù)和價(jià)值評(píng)估軟件（CSC V2.0）計(jì)算該藥臨床價(jià)值標(biāo)準(zhǔn)化分值，等頻離散原則轉(zhuǎn)化等級(jí)。評(píng)估流程見(jiàn)圖1。

圖1 臨床證據(jù)和價(jià)值評(píng)估流程

1.5 質(zhì)量控制

按國(guó)際公認(rèn)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)評(píng)價(jià)方法對(duì)本研究實(shí)施全過(guò)程進(jìn)行質(zhì)量控制，具體評(píng)價(jià)工具見(jiàn)表2。證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用雙人評(píng)價(jià)，各維度評(píng)價(jià)人撰寫(xiě)報(bào)告后由質(zhì)量控制人員進(jìn)行審核，由負(fù)責(zé)人匯總整合后，召開(kāi)內(nèi)部專家會(huì)議，對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果和報(bào)告內(nèi)容進(jìn)行全面審核及修訂。

1.6 藥理與藥學(xué)特性

1.6.1 藥理與藥效學(xué)研究 肝爽顆粒中的柚皮苷通過(guò)抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路，調(diào)節(jié)下游造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cell，HSC）分子介導(dǎo)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg），抵抗肝細(xì)胞凋亡，維持其穩(wěn)定性[10-11]。此外，肝爽顆粒可下調(diào)細(xì)胞色素P450 2E1/1A2（cytochrome P450 2E1/1A2，CYP2E1/1A2）活性，減少毒性產(chǎn)物-乙酰對(duì)位苯醌亞胺（-acetyl--benzoquinone imine，NAPQI）的生成，激活核因子紅系2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2），增加抗氧化酶表達(dá)，加速藥物成分的無(wú)害代謝，起到預(yù)防藥物性肝損傷的作用[12-13]。研究發(fā)現(xiàn)，在肝爽顆粒干預(yù)3 d后的Wister大鼠ip-半乳糖胺構(gòu)建急性肝損傷模型，干預(yù)組血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）水平較對(duì)照組升高幅度明顯減小，膽汁引流量升高，提示肝爽顆粒有較好的保肝利膽作用[14]。

表2 評(píng)價(jià)工具

1.6.2 急性毒性與長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn) 急性毒性實(shí)驗(yàn)顯示，小鼠每日ig肝爽顆粒浸膏生藥量236 g/kg（相當(dāng)于60 kg人臨床日用劑量的157倍），連續(xù)觀察7 d，小鼠一般狀況良好，無(wú)1例死亡。長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)顯示，大鼠ig肝爽顆粒生藥量15、30、60 g/kg（分別為臨床每日用量的15、30、60倍），在連續(xù)給藥6個(gè)月后停藥2周，大鼠一般狀況良好、肝腎功能和生化指標(biāo)均無(wú)明顯影響，主要臟器的組織結(jié)構(gòu)基本正常，未見(jiàn)毒性損害[15]。

1.6.3 藥學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 肝爽顆粒質(zhì)量符合國(guó)家藥品監(jiān)督管理局相關(guān)規(guī)定，原輔料標(biāo)準(zhǔn)依照《中國(guó)藥典》2020年版取得國(guó)家藥品GMP認(rèn)證證書(shū)，在河北省藥品監(jiān)督管理局備案。

2 結(jié)果

2.1 安全性

2.1.1 證據(jù)概述 根據(jù)SRS顯示的數(shù)據(jù)，肝爽顆粒上市至2020年12月31日所有不良反應(yīng)數(shù)據(jù)共184例，包括一般不良反應(yīng)181例（占病例總數(shù)的98.37%）、嚴(yán)重不良反應(yīng)3例（占病例總數(shù)的1.63%），平均年齡52.28歲，主要累積胃腸系統(tǒng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、皮疹、瘙癢等；根據(jù)安全性數(shù)據(jù)集顯示在使用肝爽顆粒的1554例患者中共有23例發(fā)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)程度均為一般，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為胃腸道癥狀，與SRS結(jié)果基本一致。

藥品生產(chǎn)企業(yè)成立了藥物警戒部和藥品安全委員會(huì)，構(gòu)建完善了質(zhì)量管理體系及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)管理文件，建立不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理制度和藥物警戒年度報(bào)告制度，定期進(jìn)行安全性文獻(xiàn)檢索；按要求開(kāi)展說(shuō)明書(shū)更新工作；據(jù)企業(yè)記錄近3年無(wú)因產(chǎn)品不合格而被召回的情況，未有被藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)通報(bào)/ 約談的相關(guān)情況。肝爽顆粒上市前開(kāi)展的動(dòng)物急性毒性實(shí)驗(yàn)與長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，動(dòng)物一般狀況良好、肝腎功能和生化指標(biāo)均無(wú)明顯影響，主要臟器的組織結(jié)構(gòu)基本正常，未見(jiàn)毒性損害。

2.1.2 證據(jù)評(píng)價(jià) 根據(jù)本品開(kāi)展的安全性研究類型，表明證據(jù)比較充分，安全性結(jié)論較明確。因未開(kāi)展主動(dòng)監(jiān)測(cè)無(wú)法準(zhǔn)確獲知肝爽顆粒嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率，故采用SRS數(shù)據(jù)與銷售數(shù)據(jù)近似估計(jì)，

嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率近似估計(jì)值＝SRS報(bào)告數(shù)×療程用量×風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)/銷售量

其中風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)反映了不良反應(yīng)發(fā)生但未能上報(bào)SRS的情況。根據(jù)SCS V2.0軟件計(jì)算結(jié)果，可知肝爽顆粒不良反應(yīng)發(fā)生率為0.000 2%，國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)（Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS）分級(jí)為非常罕見(jiàn)，已知風(fēng)險(xiǎn)較小。以證據(jù)充分性作為橫坐標(biāo)，已知風(fēng)險(xiǎn)作為縱坐標(biāo)，構(gòu)建安全性證據(jù)-風(fēng)險(xiǎn)矩象限（圖2），通過(guò)計(jì)算安全性標(biāo)準(zhǔn)化效用分?jǐn)?shù)為0.38，評(píng)價(jià)等級(jí)為B，即基于現(xiàn)有研究，認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)較可控，安全性較好。

圖2 安全性證據(jù)-風(fēng)險(xiǎn)矩陣

2.2 有效性

2.2.1 證據(jù)概述 肝爽顆粒是臨床治療肝炎肝硬化常用的顆粒劑，入選中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)制定的《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南（2019年版）》[7]，《中成藥臨床應(yīng)用指南》推薦該藥治療自身免疫性肝病及肝硬化肝郁脾虛證，同時(shí)該藥是中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社《臨床路徑釋義》消化病分冊(cè)中的推薦用藥，并于2020年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)肝膽病分會(huì)出臺(tái)《肝爽顆粒治療肝纖維化臨床應(yīng)用專家共識(shí)》（共識(shí)編號(hào)：GS/CACM274-2020）[16]。

有效性數(shù)據(jù)集納入標(biāo)準(zhǔn)遵照PICOS原則，研究人群（P）：以慢性肝硬化患者為本研究的目標(biāo)人群，符合第9版《內(nèi)科學(xué)》肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)；干預(yù)措施（I）：口服肝爽顆粒＋西醫(yī)基礎(chǔ)治療（保肝、利尿等對(duì)癥治療措施）；對(duì)照措施（C）：?jiǎn)斡梦麽t(yī)基礎(chǔ)治療（保肝、利尿等對(duì)癥治療措施）；結(jié)局指標(biāo)（O）：治療后患者的血清ALT、AST、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、白蛋白（albumin，ALB）、層黏連蛋白（laminin，LN）、III型前膠原（type III procollagen，PCIII）、透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）、IV型膠原（type IV collagen，IV-C）水平及不良反應(yīng)；研究類型（S）：為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且不受語(yǔ)種及發(fā)表限制。排除標(biāo)準(zhǔn)：試驗(yàn)組聯(lián)合中醫(yī)外治等干預(yù)措施、聯(lián)合其他中藥制劑、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、無(wú)法獲取全文。最終納入30項(xiàng)研究[17-46]，總樣本量為2311例，其中試驗(yàn)組1157例，對(duì)照組1154例，納入研究的基本特征見(jiàn)表3，基線均為均衡。30項(xiàng)研究均未報(bào)道研究方案、樣本量估算、盲法實(shí)施、隨機(jī)分配方案的隱藏情況。14項(xiàng)研究[17,19,21-23,27,29,37-39,41-44]報(bào)道了隨機(jī)的具體實(shí)施方案，3項(xiàng)研究[17,21,23]采用抽簽法，8項(xiàng)研究[19,22,27,29,37-39,41]采用隨機(jī)編碼表，2項(xiàng)研究[43-44]根據(jù)治療方式隨機(jī)，1項(xiàng)研究[42]根據(jù)入院方式隨機(jī)，治療方式和入院方式隨機(jī)2種隨機(jī)方式被評(píng)為具有高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。5項(xiàng)研究報(bào)道通過(guò)倫理審查[20-22,28,44]，19項(xiàng)研究報(bào)道患者均簽署知情同意書(shū)[17-26,28-30,32,39,43-46]。1項(xiàng)研究[26]未完全報(bào)道預(yù)先指定的指標(biāo)，存在選擇性報(bào)告結(jié)果的情況；2項(xiàng)研究[45-46]未提前設(shè)定結(jié)局指標(biāo)，偏倚風(fēng)險(xiǎn)未知。

表3 納入研究的基本信息

I-試驗(yàn)組 P-對(duì)照組 A-肝爽顆粒 B-恩替卡韋 C-富馬酸替諾福韋二吡呋酯片 D-水飛薊賓葡甲胺片 E-α-干擾素 ①ALT水平 ②AST ③TBIL水平 ④ALB水平 ⑤LN水平 ⑥PCⅢ水平 ⑦HA水平 ⑧Ⅳ-C水平 ⑨不良反應(yīng)發(fā)生率 ?未提及

I-experimental group P-control group A-Ganshuang Granules B-Entecavir C-Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets D-Silybin Meglumine Tablets E-alpha-interferon ①ALT level ②AST level ③TBIL level ④ALB level ⑤LN level ⑥PCIII level ⑦HA level ⑧IV-C level ⑨incidence of adverse reactions ?not mentioned

Meta分析表明，肝爽顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療在降低肝炎肝硬化患者ALT、AST、TBIL、ALB、LN、PCⅢ、HA、Ⅳ-C水平方面優(yōu)于單用恩替卡韋治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），二者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝0.52＞0.05），提示在恩替卡韋治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合肝爽顆粒不會(huì)增加用藥風(fēng)險(xiǎn)。肝爽顆粒聯(lián)合水飛薊賓葡甲胺片治療在降低肝炎肝硬化患者ALT、AST、TBIL水平方面與單用水飛薊賓葡甲胺片治療相比差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。Meta分析結(jié)果見(jiàn)表4。采用AMSTAR2標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)Meta分析報(bào)告的質(zhì)量，結(jié)果顯示，本項(xiàng)Meta分析未報(bào)道相關(guān)利益沖突，總體質(zhì)量較好。

表4 納入研究的基本信息證據(jù)概要

A-肝爽顆粒 B-恩替卡韋 C-水飛薊賓葡甲胺片 ADR-藥物不良反應(yīng)

A-Ganshuang Granules B-Entecavir C-Silybin Meglumine Tablets ADR-adverse drug reactions

2.2.2 證據(jù)評(píng)價(jià) 從證據(jù)價(jià)值和證據(jù)質(zhì)量2個(gè)方面對(duì)有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)，證據(jù)質(zhì)量按照GRADE證據(jù)體系進(jìn)行評(píng)價(jià)，GRADE評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表4。

證據(jù)價(jià)值參照PICO原則，根據(jù)干預(yù)措施的情況、對(duì)照組是否為指南推薦用藥以及結(jié)局指標(biāo)的重要程度來(lái)衡量，采用加權(quán)乘積模型（weighted product model，WPM）[47]，通過(guò)CSC V2.0軟件計(jì)算可知，肝爽顆粒治療肝硬化有效性證據(jù)價(jià)值為A；以證據(jù)價(jià)值為橫坐標(biāo)，證據(jù)質(zhì)量為縱坐標(biāo)，構(gòu)建有效性證據(jù)價(jià)值-質(zhì)量矩陣（圖3），通過(guò)計(jì)算有效性標(biāo)準(zhǔn)化效用分?jǐn)?shù)為0.74，評(píng)價(jià)等級(jí)為A，即有效性好，臨床意義大。

2.3 經(jīng)濟(jì)性

2.3.1 證據(jù)概述 2021年6月北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究所從醫(yī)保角度出發(fā)，分別以肝爽顆粒為試驗(yàn)組，同類藥復(fù)方鱉甲軟肝片為對(duì)照組，開(kāi)展北京某三甲醫(yī)院信息系統(tǒng)的回顧性隊(duì)列研究。采用成本-效果比（cost-effectiveness ratio，CER）和增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）2種方法對(duì)試驗(yàn)組藥物和對(duì)照組藥物的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示代償期試驗(yàn)組具有一定的成本效果比優(yōu)勢(shì)，敏感性分析結(jié)果具有穩(wěn)定性。失代償期試驗(yàn)組成本較高，ALT復(fù)常率較低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖3 有效性證據(jù)價(jià)值-質(zhì)量矩陣

本研究團(tuán)隊(duì)從全社會(huì)衛(wèi)生體系角度出發(fā)，選擇恩替卡韋作為對(duì)照組，肝爽顆粒＋恩替卡韋作為試驗(yàn)組，采用Treeage Pro 2011軟件構(gòu)建治療肝硬化的決策樹(shù)模型。成本效果分析顯示，試驗(yàn)組的成本高于對(duì)照組，同時(shí)所獲得效果也高于對(duì)照組，以2020年人均可支配收入作為基礎(chǔ)分析的參考閾值來(lái)看，患者的意愿支付價(jià)格高于兩組ICER，提示肝爽顆粒加恩替卡韋更具有經(jīng)濟(jì)性。通過(guò)CASP經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)清單對(duì)肝爽顆粒的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究進(jìn)行再評(píng)價(jià)得知，經(jīng)濟(jì)學(xué)報(bào)告基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)，提出了明確的問(wèn)題，較為恰當(dāng)?shù)卦u(píng)價(jià)和比較了干預(yù)的效果和成本，但屬于單中心研究，樣本量較少，未考慮貼現(xiàn)率，未進(jìn)行充分的敏感性分析，具有一定的局限性。

2.3.2 證據(jù)評(píng)價(jià) 從證據(jù)價(jià)值和證據(jù)質(zhì)量2個(gè)方面對(duì)藥物經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，證據(jù)價(jià)值從增量效應(yīng)水平和干預(yù)方案成本2個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用成本-效果分析法，可知該藥治療肝硬化增量效應(yīng)水平評(píng)價(jià)為C，增量效應(yīng)較大，成本水平評(píng)價(jià)為B，成本水平一般。以增量效應(yīng)水平為縱坐標(biāo)，干預(yù)方案成本為橫坐標(biāo)，構(gòu)建經(jīng)濟(jì)性價(jià)值評(píng)價(jià)矩陣（圖4），通過(guò)計(jì)算經(jīng)濟(jì)性標(biāo)準(zhǔn)化效用分?jǐn)?shù)為0.25，評(píng)價(jià)等級(jí)為B，即經(jīng)濟(jì)性價(jià)值較高。

2.4 創(chuàng)新性

2.4.1 證據(jù)概述 西醫(yī)治療肝硬化強(qiáng)調(diào)抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、改善肝功能和抗纖維化等綜合治療方法?？共《舅幬锇ǜ蓴_素和核苷類藥物，其中干擾素治療慢性乙肝的效果不甚滿意，而一些新的核苷類藥物遠(yuǎn)期療效不好，常有反跳現(xiàn)象發(fā)生，如拉米夫定的核苷類藥物，長(zhǎng)期使用可能產(chǎn)生病毒變異、出現(xiàn)耐藥性的問(wèn)題。而中醫(yī)藥注重整體調(diào)理、防治并重，在肝硬化的長(zhǎng)期治療中具有明顯優(yōu)勢(shì)。該藥源于中醫(yī)經(jīng)典名方逍遙散，立足整體觀念，適用于肝硬化（肝郁脾虛證），具有治肝兼顧脾胃，治肝不傷脾胃的特點(diǎn)，是治療肝硬化辨證為肝郁脾虛證唯一的中成藥，在保肝抗炎、逆轉(zhuǎn)肝纖維化的同時(shí)，具有一定的抗抑郁作用，體現(xiàn)臨床創(chuàng)新性[48]。企業(yè)在服務(wù)體系創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新方面開(kāi)展了大量工作，秉承“專家、科技和學(xué)術(shù)帶動(dòng)企業(yè)發(fā)展”的理念，重科研、重質(zhì)量，通過(guò)學(xué)術(shù)創(chuàng)新造福更多患者，制定完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系。

圖4 經(jīng)濟(jì)性價(jià)值評(píng)價(jià)矩陣

2.5 適宜性

2.5.1 證據(jù)概述 2021年4月25日—6月30日在全國(guó)范圍內(nèi)以線上問(wèn)卷APP的形式進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，結(jié)果顯示共調(diào)查使用肝爽顆粒的醫(yī)護(hù)人員123人、服用肝爽顆粒的患者110名，受訪者來(lái)自河北、天津、陜西等20個(gè)省市自治區(qū)，報(bào)告結(jié)果顯示該藥易為患者掌握和接受，無(wú)特殊技術(shù)和管理要求，對(duì)臨床工作者以及使用本藥品的患者具有較好的適宜性。

2.5.2 證據(jù)評(píng)價(jià) 本維度評(píng)價(jià)共設(shè)置2個(gè)一級(jí)指標(biāo)，9個(gè)二級(jí)指標(biāo)，結(jié)合問(wèn)卷調(diào)查結(jié)果，最終得出適宜性評(píng)分為3.15，等級(jí)為B，見(jiàn)表5。

表5 肝爽顆粒適宜性調(diào)查結(jié)果匯總

根據(jù)醫(yī)護(hù)版及患者版調(diào)查問(wèn)卷結(jié)果所得

Based on the results of the medical and patient versions of the questionnaire

2.6 可及性

2.6.1 證據(jù)概述 肝爽顆粒中位價(jià)格為42.99元/盒，日治療費(fèi)用為14.33元，按照2個(gè)月的療程計(jì)算，療程總金額為859.8元，價(jià)格較合理。肝爽顆粒限定日費(fèi)用占治療城鎮(zhèn)居民可支配收入中位數(shù)的2.59%，占農(nóng)村居民可支配收入中位數(shù)的10.32%，以人均可支配收入為參照，提示該藥可負(fù)擔(dān)性較好；銷售覆蓋北京、天津等26個(gè)省市自治區(qū)，覆蓋醫(yī)院2636家，其中三級(jí)醫(yī)院448家，配備比為16.9%，二級(jí)醫(yī)院1467家，配備比為55.6%，一級(jí)醫(yī)院721家，配備比為27.3%。根據(jù)銷售量估算每年接受治療的人數(shù)達(dá)40.01萬(wàn)，其產(chǎn)能為每天100萬(wàn)袋，每年產(chǎn)能為25 200萬(wàn)袋；本方中涉及的13味藥材資源豐富、可持續(xù)供應(yīng)沒(méi)有產(chǎn)地限制供應(yīng)等，不存在短缺情況；同時(shí)，肝爽顆粒在使用過(guò)程中不需要特殊條件儲(chǔ)存或運(yùn)輸，不需要使用特殊溶媒和特別注射與使用器具，不需要對(duì)患者采取與常規(guī)操作不同的治療藥物監(jiān)測(cè)或相關(guān)生理指標(biāo)檢測(cè)，無(wú)相關(guān)費(fèi)用的增加。

2.6.2 證據(jù)評(píng)價(jià) 根據(jù)賦分標(biāo)準(zhǔn)[49]，肝爽顆粒藥品價(jià)格水平為B、可獲得性水平B、可負(fù)擔(dān)性水平A，綜合3方面結(jié)果，通過(guò)CSC V2.0軟件計(jì)算得到肝爽顆?？杉靶詷?biāo)準(zhǔn)化效用分?jǐn)?shù)為0.875，根據(jù)可及性評(píng)價(jià)等級(jí)轉(zhuǎn)化規(guī)則評(píng)為B級(jí)，認(rèn)為該藥可及性較好。

2.7 中醫(yī)藥特色

2.7.1 證據(jù)概述 肝爽顆粒源于宋代《太平惠民和劑局方》中醫(yī)經(jīng)典名方逍遙散，針對(duì)肝硬化的病因、病機(jī)的特點(diǎn)組方而成。作為主要病因，患乙型肝炎的患者多由濕熱疫毒所致，肝藏血，喜條達(dá)而惡抑郁，氣機(jī)不暢，則肝氣郁阻，脾運(yùn)化失司，陰血暗耗、痰濕內(nèi)生，五臟六腑失于濡養(yǎng)，反致肝氣郁阻、脾氣虛衰，血液運(yùn)行受阻，病理產(chǎn)物堆積，熱象內(nèi)生，癥見(jiàn)脅痛，乏力，納差等。肝爽顆粒有疏肝健脾、清熱活血之功效，針對(duì)肝硬化的病機(jī)特點(diǎn)，癥狀表現(xiàn)效果顯著，且與同類藥物相比，藥性溫和、不良反應(yīng)少，安全性高。

2.7.2 證據(jù)評(píng)價(jià) 從中醫(yī)藥理論（證候、配伍、民族藥等）、人用經(jīng)驗(yàn)（1911年以前的經(jīng)典名方、2000例已發(fā)表的真實(shí)世界研究）2個(gè)方面對(duì)肝爽顆粒中醫(yī)藥特色進(jìn)行評(píng)估，該方源于經(jīng)典名方“逍遙散”，具有疏肝健脾、清熱活血的功效，藥性溫和，認(rèn)為肝爽顆粒中醫(yī)藥特色等級(jí)為B。

2.8 臨床綜合評(píng)價(jià)結(jié)果

綜合肝爽顆?！?＋1”維度的評(píng)價(jià)結(jié)果，根據(jù)CSC V2.0軟件計(jì)算得知肝爽顆粒綜合衡量?jī)r(jià)值分?jǐn)?shù)為0.72，等級(jí)為B，認(rèn)為該藥臨床綜合價(jià)值良好，建議按程序有條件轉(zhuǎn)化為基本臨床用藥管理的相關(guān)政策結(jié)果。

3 結(jié)論與建議

本研究以國(guó)家衛(wèi)生健康委發(fā)布的《藥品臨床綜合評(píng)價(jià)管理指南（2021年版試行）》為基礎(chǔ)，響應(yīng)“以藥品臨床價(jià)值為導(dǎo)向，推動(dòng)有關(guān)證據(jù)用于國(guó)家基本藥品目錄的遴選和動(dòng)態(tài)調(diào)整，提高合理用藥水平”的號(hào)召，通過(guò)綜合評(píng)價(jià)的方法，基于MCDA[50]對(duì)肝爽顆粒的安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、適宜性、創(chuàng)新性、可及性6個(gè)維度進(jìn)行評(píng)價(jià)，總共邀請(qǐng)循證醫(yī)學(xué)、政策及方法學(xué)、經(jīng)濟(jì)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)等相關(guān)領(lǐng)域的16位專家進(jìn)行MCDA賦權(quán)，多層次的臨床價(jià)值評(píng)估和量化結(jié)果顯示肝爽顆粒臨床價(jià)值較好，為醫(yī)院臨床合理用藥及國(guó)家基本藥物目錄準(zhǔn)入等決策提供一定參考。

本研究仍存在一定的局限性，建議進(jìn)一步開(kāi)展安全性相關(guān)的主動(dòng)監(jiān)測(cè)等，獲取確切的安全性證據(jù)，完善藥品說(shuō)明書(shū)中不良反應(yīng)情況。建議開(kāi)展高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，提高有效性證據(jù)質(zhì)量；同時(shí)應(yīng)不斷優(yōu)化產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝，提高現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)，針對(duì)已知的不良反應(yīng)，深度剖析不良反應(yīng)根源，通過(guò)改進(jìn)工藝、做皮試或改進(jìn)劑型等方式深入研究；建議進(jìn)一步明確臨床定位，開(kāi)展以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的精準(zhǔn)用藥機(jī)制研究，充分發(fā)揮肝爽顆粒的臨床價(jià)值優(yōu)勢(shì)，加強(qiáng)藥品信息的宣傳，制作專門(mén)針對(duì)患者的藥品使用宣傳材料，使藥品使用者對(duì)藥品信息、用量用法、安全性等有更詳細(xì)地了解，促進(jìn)臨床合理用藥。

本研究中所使用的灰色文獻(xiàn)均由制藥企業(yè)提供。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Clinical comprehensive evaluation of Ganshuang Granules in treatment of liver cirrhosis (liver depression and spleen deficiency syndrome)

LU Zhen-kai1, ZHANG Li-dan1, LYU Jian2, XIE Yan-ming1

1. Institute of Basic Research in Clinical Medicine, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China 2. Xiyuan Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100091, China

To evaluate the multi-dimensional value of Ganshuang Granules (肝爽顆粒) by systematic and multidisciplinary methods.According to the “Guidelines for the Management of Clinical Evidence and Value Evaluation of Drugs” standard, based on the evidence of evidence-based medicine and combined with questionnaire survey, health technology assessment (HTA), pharmacoeconomic evaluation and other research methods, the multi-criteria decision analysis model(MCDA) was used to comprehensively evaluate the clinical evidence and clinical value of the drug from the “6 + 1” dimensions of effectiveness, safety, economy, innovation, suitability, accessibility and characteristics of traditional Chinese medicine, and finally the “clinical evidence and value evaluation index” were formed.Based on the results of evidence adequacy and known risk assessment, the safety level of Ganshuang Granules is B, which is considered to be controllable and safe. Based on the results of evidence quality evaluation and evidence value evaluation, it is suggested that the efficacy of Ganshuang Granules combined with was superior to entecavir alone in improving alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, total bilirubin, albumin, laminin, type III procollagen, hyaluronic acid and type IV collagen in patients with cirrhosis (< 0.05), and the effectiveness level is A, which is considered to be effective and of great clinical significance. Ganshuang granules have certain innovation in clinical, enterprise and industry, and the innovation level is B; According to the cost-effectiveness results of Ganshuang Granules in the treatment of liver cirrhosis, it is considered that the drug is economical and economy grade is B; Based on the medical staff and patient questionnaire scores, suitability level is B; Compared with similar drugs, the price of Ganshuang granules is moderate and reasonable, and the affordability is good. It covers 2636 hospitals in 26 provinces, municipalities and autonomous regions across the country, and the accessibility level is B; Based on the evaluation rules of traditional Chinese medicine characteristics, the characteristic grade of traditional Chinese medicine is B, which is considered to be more prominent. Based on the results of “6 + 1” dimension, CSC V2.0 software was used to calculate the comprehensive measurement value of Ganshuang granules in the treatment of liver cirrhosis (liver stagnation and spleen deficiency syndrome) as category B.Based on the evaluation results and comprehensive evaluation scores of each dimension of Ganshuang Granules, it is shown that the clinical value of Ganshuang Granules is good. It is suggested to further carry out research on the pharmacodynamic mechanism, improve the quality of evidence-based evidence, and give full play to the clinical value advantages of Ganshuang Granules.

Ganshuang Granules; liver cirrhosis; liver injury; liver depression and spleen deficiency syndrome; comprehensive clinical evaluation

R285.64

A

0253 - 2670(2023)22 - 7526 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.22.029

2023-03-13

國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2018YFC1707400）

路振凱，在讀博士，從事中藥上市后評(píng)價(jià)研究。Tel: 13287760721 E-mail: 651411803@qq.com

通信作者：謝雁鳴 E-mail: ktzu2018@163.com

呂 健 E-mail: dr.jianlyu-tcm@outlook.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]