手術(shù)聯(lián)合5-氨基酮戊酸光動力療法治療面部非黑色素瘤皮膚癌的效果研究

楊 森，田利民，李 薇，焦林君

（內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院皮膚性病科，內(nèi)蒙古 包頭 014010）

皮膚癌屬于惡性腫瘤，以非黑色素瘤皮膚癌（nonmelanoma skin cancer, NMSC）較為常見，65%～75%為基底細胞癌，發(fā)病與過度日曬、長期接觸放射線及化學(xué)刺激等有關(guān)[1]。該病大多起病緩慢，進展速度較慢，轉(zhuǎn)移率較低，一般預(yù)后較好[2]。外科手術(shù)切除是治療NMSC 的常用手段，通過擴大切除腫瘤邊緣，達到較好的疾病控制效果。但術(shù)后仍有一定的復(fù)發(fā)概率，特別對于面部NMSC，一旦復(fù)發(fā)，不僅影響美觀，還增加了治療難度[3]。5-氨基酮戊酸光動力療法（ALA-PDT）是一種操作簡易、目標(biāo)性強且安全高效的新型治療方法。主要操作是將5-氨基酮戊酸（ALA）涂抹于病變創(chuàng)面，采用特定波長的光線照射，可產(chǎn)生光動力學(xué)反應(yīng)，生成細胞毒性物質(zhì)，發(fā)揮殺滅腫瘤細胞的作用[4]。本研究進一步分析手術(shù)聯(lián)合ALAPDT 治療面部NMSC 的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料按隨機數(shù)字表法將2020 年12 月至2022 年12 月內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的100 例面部NMSC 患者分為觀察組（給予手術(shù)治療聯(lián)合ALA-PDT 治療）和對照組（給予手術(shù)治療），各50例。觀察組患者中男性33 例，女性17 例；年齡32～75歲，平均年齡（47.62±11.53）歲；病程5～24 個月，平均病程（14.72±3.13）個月；皮損直徑1～4 cm，平均皮損直徑（2.07±0.72）cm；病理類型[5]：基底細胞癌27 例，鱗狀細胞癌23 例。對照組患者中男性35 例，女性15 例；年齡30～76 歲，平均年齡（48.10±11.84）歲；病程4～26個月，平均病程（15.25±3.07）個月；皮損直徑1～4 cm，平均皮損直徑（2.11±0.76）cm；病理類型：基底細胞癌25 例，鱗狀細胞癌25 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合NMSC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②均位于面部；③病理檢查診斷為基底細胞癌或鱗狀細胞癌；④未出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移；⑤年齡≥18 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對光照過于敏感或?qū)饷魟┻^敏者；②已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者；③伴有精神或認知障礙者。

1.2 治療方法對照組患者給予手術(shù)治療。常規(guī)消毒、鋪巾，采用2%鹽酸利多卡因（廣州白云山明興制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H44023825，規(guī)格：2 mL∶40 mg）2～10 mL 進行局部麻醉。沿腫瘤邊緣0.3～1.5 cm 切開皮膚后切除所有病灶，在手術(shù)過程中同時進行相關(guān)病理檢查，根據(jù)結(jié)果決定是否擴大切除。對于切除范圍較小、局部皮膚松弛者，可直接縫合切口；對于切除范圍較大者，需要植皮或局部皮瓣移植；對于淺表部位的病變，切除后可不予縫合。術(shù)后即可進行冰敷。觀察組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合ALA-PDT 治療。于術(shù)后進行靶向綜合療法，將118 mg 鹽酸氨酮戊酸外用散（上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20070027，規(guī)格：118 mg/瓶）加入0.5 mL 注射用水，配制成濃度為20%的溶液，浸濕醫(yī)用棉片，涂抹范圍超過皮損邊緣2 cm，用無菌塑料薄膜封包，用黑布屏蔽避光3 h，之后以光動力治療儀（武漢亞格光電醫(yī)療器械有限公司，型號：LED-IB）照射，采用黑布遮蓋患者雙眼并佩戴安全眼鏡，確保光斑覆蓋病灶區(qū)域，光源距離皮膚≤8 cm，根據(jù)皮膚情況調(diào)整照射劑量，一般為（80±20） MW /cm2，波長（633±10）nm，20 min/次，1 次/周，共治療3 次。兩組患者均在術(shù)后3周評價療效。

1.3 觀察指標(biāo)①比較兩組患者臨床療效。根據(jù)皮損消退面積及色素沉著情況判定療效。療效分為治愈、顯效、有效及無效。治愈：皮損全部消退且無色素沉著；顯效：皮損消退≥70%且無明顯的黃褐色色素沉著；有效：30%≤皮損消退＜70%且有明顯的黃褐色色素沉著；無效：皮損消退＜30%且有棕褐色或青棕色色素沉著[6]。總有效率=（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較兩組患者臨床愈合情況。臨床愈合情況包括傷口一期愈合率（以傷口邊緣關(guān)閉或接近關(guān)閉、傷口內(nèi)無死腔、傷口形成的瘢痕少為傷口一期愈合[7]。傷口一期愈合率=傷口一期愈合例數(shù)/總例數(shù)×100%）、創(chuàng)面愈合時間及皮損面積（采用格子計數(shù)法，用帶有 0.01 cm2小方格透明紙覆于皮損部位，于方格紙上描繪皮損部位并計算皮損面積）。③比較兩組患者血清腫瘤因子水平。采集兩組患者術(shù)前及術(shù)后3 周的清晨空腹肘靜脈血3 mL，采用離心機（美國貝克曼庫爾特，型號：Avanti J-15R）以3 000 r/min 轉(zhuǎn)速進行離心10 min（離心半徑10 cm），取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定胚胎成形素（Nodal）、轉(zhuǎn)錄中介因子1-γ（TIF1-γ）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）及白細胞介素-1β（IL-1β）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 23.0 系統(tǒng)處理數(shù)據(jù)。計量資料以（）表示，組間和組內(nèi)的比較采用t檢驗；計數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較觀察組患者整體療效優(yōu)于對照組，總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者臨床愈合情況比較兩組患者傷口一期愈合率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組患者創(chuàng)面愈合時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)前，兩組患者皮損面積比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后3 周，兩組患者皮損面積小于術(shù)前，且觀察組小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者臨床愈合情況比較

2.3 兩組患者血清腫瘤因子水平比較術(shù)前，兩組患者血清Nodal、TIF1-γ、TGF-β1 及IL-1β 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后3 周，兩組血清Nodal、TIF1-γ、TGF-β1 及IL-1β 水平低于術(shù)前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清腫瘤因子水平比較（）

表3 兩組患者血清腫瘤因子水平比較（）

注：與同組術(shù)前比較，*P＜0.05。Nodal：胚胎成形素；TIF1-γ：轉(zhuǎn)錄中介因子1-γ；TGF-β1：轉(zhuǎn)化生長因子-β1；IL-1β：白細胞介素-1β。

組別 例數(shù) Nodal(pg/mL) TIF1-γ(pg/mL) TGF-β1(ng/mL) IL-1β(pg/mL)術(shù)前 術(shù)后3 周 術(shù)前 術(shù)后3 周 術(shù)前 術(shù)后3 周 術(shù)前 術(shù)后3 周觀察組 50 12.78±2.01 2.45±0.56* 14.29±2.21 3.02±0.47* 32.46±5.75 21.38±4.37* 1 450.71±263.52 1 180.94±228.67*對照組 50 12.54±1.97 5.83±1.02* 14.71±2.09 6.26±1.04* 32.89±6.03 27.84±5.42* 1 448.96±262.87 1 383.15±221.65*t 值 0.603 20.540 0.976 20.074 0.365 6.561 0.033 4.490 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

NMSC 以面部較為高發(fā)，病灶較為局限，發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性較小，手術(shù)切除是臨床首選的治療方法，對改善預(yù)后有重要意義。面部切除需兼顧美觀性，但面部皮膚較為緊張，切除范圍局限，若切除范圍較大，常需進行植皮、皮瓣移植等，術(shù)后易于遺留瘢痕，也可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)，這為臨床治療提出了新的要求，需要臨床切實提高一期手術(shù)治愈率[7]。

手術(shù)切除病灶后，能打破腫瘤屏障，使創(chuàng)面暴露，為后續(xù)治療提供有利條件。ALA-PDT 是新型的NMSC 治療方法，利用ALA 的光敏感性，通過局部光照射，產(chǎn)生單線態(tài)氧及其他氧自由基，在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為原卟啉Ⅸ等卟啉類物質(zhì)，對腫瘤細胞進行破壞及殺滅，清除術(shù)后殘余腫瘤，減少術(shù)后復(fù)發(fā)[8]。正常情況下，通過機體自身的負反饋作用，能減少ALA 的生成，因此ALA 在體內(nèi)水平較低。當(dāng)ALA 大量涂抹于病灶切除部位時，僅富集于增生活躍的腫瘤組織中，達到靶向作用，不會對其他組織產(chǎn)生影響，此時進行光照射，僅會在局部發(fā)生光動力反應(yīng)；多次ALAPDT 既能有效抗腫瘤，又能減少瘢痕增生[9-10]。且ALAPDT 治療操作簡單，治療費用較低，安全性好，更易被患者接受。但單一ALA-PDT 治療NMSC 也有一定局限性，其照射的深度有限，無法破壞皮膚深層的腫瘤組織。因此，ALA-PDT 需與手術(shù)聯(lián)合，能協(xié)同發(fā)揮兩者優(yōu)勢，提高病灶的根治效果[11]。

本研究顯示，觀察組患者總有效率高于對照組。這提示手術(shù)聯(lián)合ALA-PDT 治療NMSC 能彌補單一手術(shù)治療的不足，在術(shù)后持續(xù)抑制腫瘤細胞增殖，避免遠期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，從而明顯提升了整體療效。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者創(chuàng)面愈合時間短于對照組，皮損面積小于對照組。這提示手術(shù)聯(lián)合 ALA-PDT 治療 NMSC 能加快創(chuàng)面愈合速度，促進正常皮膚組織細胞的增殖，縮小皮損面積，獲得更為理想的創(chuàng)面愈合效果。

IL-1β 是促炎因子之一，可調(diào)節(jié)多種免疫細胞活性，釋放誘導(dǎo)炎癥因子，加重炎癥反應(yīng)。TGF-β 超家族信號通路對促進腫瘤發(fā)生、發(fā)展有重要作用，可雙向調(diào)控腫瘤增殖[12]。TGF-β1 可抑制腫瘤細胞增殖，具有免疫抑制作用。Nodal 是TGF-β 超家族的一員，其水平與腫瘤增殖程度呈正相關(guān)[13]。TIF1-γ 是輔助因子，在TGF-β 信號通路中發(fā)揮作用，可降低 Smad4 分子活性，下調(diào)抗細胞增殖相關(guān)基因的表達，腫瘤細胞迅速增生，導(dǎo)致腫瘤蔓延[14-15]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后3 周，觀察組患者的Nodal、TIF1-γ、TGF-β1及IL-1β 水平均低于對照組，這提示手術(shù)聯(lián)合ALA-PDT 能提高對NMSC 各項腫瘤因子產(chǎn)生抑制作用，降低腫瘤細胞增殖活性[16]。

綜上所述，手術(shù)聯(lián)合ALA-PDT 治療面部NMSC 的效果確切，能抑制術(shù)后腫瘤細胞增殖，加速創(chuàng)面恢復(fù)，值得臨床應(yīng)用。