風(fēng)濕免疫病患者新型冠狀病毒感染的臨床表現(xiàn)、預(yù)后及危險因素

陸超凡，賀世豪，趙久良，王遷，田新平，李夢濤，冷曉梅，李鴻斌，曾小峰

作者單位：100730 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點實驗室，疑難重癥及罕見病國家重點實驗室，國家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(陸超凡、賀世豪、趙久良、王遷、田新平、李夢濤、冷曉梅、曾小峰)；010050 呼和浩特，內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(李鴻斌)

2019年12月，中國疾病預(yù)防控制中心報告了一起不明原因的聚集性肺炎病例。2020年1月確定了新型β冠狀病毒基因組第一個完整序列[1]，其后被命名為新型冠狀病毒。人群對其普遍易感，其導(dǎo)致的新型冠狀病毒感染(coronavirus disease 2019，COVID-19)相關(guān)的常見臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、咳嗽和呼吸急促，多種并發(fā)癥可導(dǎo)致重癥感染甚至死亡[2]。

風(fēng)濕免疫病患者往往長期接受激素、免疫抑制劑或生物制劑治療，為免疫抑制人群，與一般人群相比，風(fēng)濕免疫病患者感染新冠風(fēng)險增加[3-6]。此外，證據(jù)表明在新冠大流行期間，風(fēng)濕免疫病患者患重癥新冠感染的風(fēng)險顯著增加，新冠感染已成為風(fēng)濕免疫病患者死亡的重要原因之一[7-8]。

雖然目前已有針對新冠感染的診療指南及一系列行之有效的治療方案，但風(fēng)濕免疫病患者的特殊之處對我國風(fēng)濕病患者的診療提出了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。為更好了解我國風(fēng)濕免疫病患者新冠感染現(xiàn)狀，本研究采用問卷方式收集信息，以增進對風(fēng)濕免疫病患者新冠感染的認(rèn)知，為未來風(fēng)濕免疫病患者合并新冠感染提供更好的應(yīng)對措施。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究調(diào)查對象為自我報告存在風(fēng)濕免疫病的患者，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性血管炎、系統(tǒng)性硬化癥、干燥綜合征、炎性肌病等。

1.2 研究方法

采用在線問卷的形式進行調(diào)查，受試者自愿選擇是否參加。問卷內(nèi)容包括年齡、性別、所患風(fēng)濕免疫病的疾病特征及治療藥物、新冠疫苗接種情況和新冠感染相關(guān)信息。

本研究基于在線平臺生成的問卷二維碼及網(wǎng)頁鏈接，于2023-01-04至2023-01-14將問卷發(fā)布于社交網(wǎng)站進行推廣，邀請符合納入標(biāo)準(zhǔn)的受試者填寫。受試者自主選擇是否填寫該問卷，并可在確認(rèn)提交問卷前退出研究，退出數(shù)據(jù)不會被收集。本研究遵循赫爾辛基宣言，并獲得北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(K3716)。

1.3 數(shù)據(jù)分析

應(yīng)用SPSS 23.0軟件，使用均值和標(biāo)準(zhǔn)差描述連續(xù)性變量，使用例數(shù)和百分比描述分類變量。針對連續(xù)性變量的組間比較使用獨立樣本t檢驗，針對分類變量的組間比較采用卡方檢驗。采用logistic回歸分析篩選評估影響新冠感染與否及新冠感染預(yù)后的危險因素。數(shù)據(jù)重要性被定義為P小于0.05(雙側(cè))。

2 結(jié)果

2.1 患者特征

共5 468位受試者完整地填寫了問卷，其中女性占84.5%，平均年齡為(44.1±13.4)歲。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(33.7%)是填寫問卷比例最高的病種，其余病種依次為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(25.3%)、干燥綜合征(11.5%)、脊柱關(guān)節(jié)炎(8.9%)、炎性肌病(3.3%)、系統(tǒng)性硬化癥(2.8%)及系統(tǒng)性血管炎(1.9%)。

原發(fā)病治療，39.8%的受試者接受了糖皮質(zhì)激素治療，50.2%受試者使用了羥氯喹，14.0%使用了生物制劑，腫瘤壞死因子抑制劑是最常應(yīng)用的生物制劑(7.2%)，使用Janus激酶抑制劑的受試者占8.3%(表1)。

表1 新冠感染組與無新冠感染組臨床特征及疫苗接種率比較Table 1 Comparison of clinical characteristics and vaccination coverage between COVID-19 infected and uninfected patients

2.2 新冠疫苗接種情況

3 554人(65.0%)接種了新冠疫苗，2 324人(42.5%)接種新冠疫苗加強劑。不同病種間，SLE患者從未接種新冠疫苗比例最高，脊柱關(guān)節(jié)炎患者疫苗接種比例及接種新冠疫苗加強劑的比例最高(圖1)。在接種新冠疫苗的患者中，20.4%(n=724)患者表示接種疫苗后出現(xiàn)不同程度的原發(fā)病加重。而在未接種疫苗的患者中，368人(19.2%)因為存在接種禁忌而無法接種，478人(25.0%)因為原發(fā)病處在疾病活動期而無法接種，822人(42.9%)因為擔(dān)心疫苗導(dǎo)致原發(fā)病加重而未接種。

圖1 不同風(fēng)濕免疫病病種新冠疫苗接種分布Fig 1 Doses of COVID-19 vaccine in patients with different rheumatic diseasesSpA：脊柱關(guān)節(jié)炎；RA：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；SS：干燥綜合征；IIM：特發(fā)性炎性肌病；Vasculitis：血管炎；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；Overall：總體人群

2.3 新冠感染的臨床表現(xiàn)及治療

截止停止收集問卷時，4 370人(79.9%)已感染新冠，其中1 010人(23.1%)通過新冠核酸明確診斷，2 256人(51.6%)通過新冠抗原陽性確診新冠，其余患者通過典型癥狀及同時同住人確認(rèn)陽性等其他方式確診新冠感染。

咳嗽(82.1%)是最常見新冠感染癥狀，其次是發(fā)熱(81.4%)，僅1.2%的患者無癥狀(圖2)。新冠治療藥物中最常應(yīng)用的是退熱藥(58.0%)，連花清瘟等中藥其次(31.3%)，分別有0.2%(n=10)和1.3%(n=58)患者使用paxlovid和阿茲夫定抗病毒治療?？寡字委熤?，9.4%的患者使用糖皮質(zhì)激素，0.2%(n=10)患者使用雅美羅，0.6%(n=26)患者使用巴瑞替尼，187例患者(4.3%)接受了氧療。共231人(5.3%)因感染新冠入院接受治療，平均住院時長(8.24±5.3)d(范圍：1～36 d)。

圖2 風(fēng)濕免疫病患者新冠感染癥狀發(fā)生率Fig 2 Prevalence of symptoms associated with COVID-19 infections in patients with rheumatic diseases

2.4 新冠感染對原發(fā)病的影響

感染新冠后，55.1%的患者停用了原發(fā)病治療藥物，其中約1/3患者(38%)在醫(yī)生指導(dǎo)下停藥，其余患者自行停用藥物治療。比較停藥組和未停藥組，結(jié)果顯示兩組間新冠住院率及接受吸氧治療的比例無統(tǒng)計學(xué)差異。感染新冠后，1 009人(23.1%)表示存在原發(fā)病加重。在加重后門診就診的328患者中，62人加量原來的治療藥物，47人換藥，179人未調(diào)整治療。79人因原發(fā)病加重入院治療，平均住院時間(8.35±4.6)d(范圍：1～20 d)。

2.5 新冠感染者與未感染者特征比較

比較已有新冠感染和未感染患者，兩組在原發(fā)病基礎(chǔ)臟器受累比例間無差異。原發(fā)病藥物治療上，新冠感染者使用利妥昔單抗的比例更高(0.9%vs.0.3%，P=0.027)，進一步將年齡、性別、疾病類型作為混雜因素進行校正，結(jié)果顯示應(yīng)用利妥昔單抗是新冠感染的獨立危險因素(OR3.407，95%CI1.051～11.041，P=0.041)。其余原發(fā)病治療藥物包括羥氯喹、是否接種新冠疫苗未發(fā)現(xiàn)與新冠感染相關(guān)(表1)。

2.6 住院和未住院治療新冠患者的特征比較

在4 370例感染新冠的患者中，共231人(5.3%)入院接受治療。不同病種間因感染新冠而入院治療的比例不同，SLE患者住院率為4.8%，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為4.4%，脊柱關(guān)節(jié)炎為2.4%，炎性肌病為8.0%，系統(tǒng)性血管炎為9.6%，干燥綜合征為5.1%，系統(tǒng)性硬化癥為11.9%。

與未住院的新冠感染組相比，住院組患者原發(fā)病基礎(chǔ)臟器受累中肺受累、心臟受累、胃腸道受累比例更高(P<0.001)，使用糖皮質(zhì)激素比例更高(P=0.005)。住院組接種新冠疫苗和接種新冠疫苗加強劑的比例均更低(P<0.001)(表2)。將單因素分析中P小于0.05的變量(基礎(chǔ)原發(fā)病肺、心臟、胃腸道受累、使用糖皮質(zhì)激素、接種新冠疫苗、接種新冠疫苗加強劑)納入logistic 回歸分析，同時年齡、性別、疾病亞群為混雜因素一并納入分析。結(jié)果顯示存在原發(fā)病肺(OR2.098，95%CI：1.546～2.847，P<0.001)、心臟(OR1.625，95%CI：1.102～2.397，P=0.014)、胃腸道受累(OR1.432，95%CI：1.021～2.009，P=0.037)是新冠感染住院治療的獨立危險因素；接種新冠疫苗加強劑是其保護性因素(OR0.681，95%CI：0.468～0.991，P=0.045)(表3)。

表2 新冠感染住院組與未住院組臨床特征及疫苗接種率比較Table 2 Comparison of clinical characteristics and vaccination coverage between hospitalized and non-hospitalized groups with COVID-19 infection

表3 風(fēng)濕免疫病患者因感染新冠入院危險因素的logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of risk factors for hospitalization due to COVID-19 infection in patients with rheumatic diseases

3 討論

本項研究通過在線問卷調(diào)查的形式研究我國部分風(fēng)濕免疫病患者新冠感染現(xiàn)狀，為風(fēng)濕科醫(yī)師更好的應(yīng)對未來的挑戰(zhàn)提供了數(shù)據(jù)支持。根據(jù)中國疾病控制中心數(shù)據(jù)顯示，截至2023年1月30日，我國全人群新冠疫苗第一劑次、全程接種覆蓋比例分別達到92.9%和90.6%。而在本研究中，風(fēng)濕免疫病患者的第一劑次新冠疫苗接種率僅65.0%，遠(yuǎn)低于全國數(shù)據(jù)。在這些未接種疫苗的風(fēng)濕免疫病患者中，擔(dān)心疫苗誘發(fā)原發(fā)病活動是最常見的原因，既往針對中國風(fēng)濕免疫病患者新冠疫苗接種態(tài)度研究發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果[9]。在本研究中，20.7%的患者表示在接種疫苗后出現(xiàn)了不同程度的原發(fā)病活動。新冠疫苗誘發(fā)原發(fā)病活動一直是被關(guān)注的重點，國外數(shù)據(jù)顯示，13.4%受試者在接受新冠疫苗后出現(xiàn)原發(fā)病病情加重[10]。但本研究及前述研究是基于患者自我報告的疾病加重，可能在一定程度高估病情加重的比例。另一項基于醫(yī)師報告研究顯示，5%患者經(jīng)歷了疾病復(fù)發(fā)，1.2%患者為嚴(yán)重復(fù)發(fā)[11]。另有2項前瞻性研究顯示，接種新冠疫苗后大部分患者的疾病活動度保持穩(wěn)定[12-13]。這些研究為風(fēng)濕免疫病人群新冠疫苗接種的安全性提供了更多的證據(jù)。

另一方面，本研究發(fā)現(xiàn)接種新冠疫苗加強劑在風(fēng)濕免疫病患者中有助于降低因新冠感染而入院的風(fēng)險，同時考慮到新冠感染亦可誘發(fā)原發(fā)病活動，既往文獻也證實接種新冠疫苗對風(fēng)濕免疫病患者可降低新冠感染急性后遺癥發(fā)生率[14]。上述結(jié)果均提示接種新冠疫苗對風(fēng)濕免疫病患者的新冠感染及預(yù)后可能有益，但需警惕接種新冠疫苗可能導(dǎo)致的原發(fā)病加重的風(fēng)險，應(yīng)由風(fēng)濕免疫科?？漆t(yī)師充分評估疫苗接種的時機及監(jiān)測可能出現(xiàn)的原發(fā)病病情活動等疫苗相關(guān)不良反應(yīng)。

為了更好的評價原發(fā)病疾病特征對新冠感染的影響，從而發(fā)現(xiàn)相關(guān)危險因素，本研究進行了組間比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)原發(fā)病基礎(chǔ)肺、心臟和胃腸道受累與新冠感染住院率增加相關(guān)。一項對風(fēng)濕免疫病患者所在社區(qū)進行的隊列研究發(fā)現(xiàn)，風(fēng)濕免疫病累及的臟器數(shù)量是新冠感染入院的重要預(yù)測因素[15]。在與新冠感染相關(guān)的原發(fā)病器官受累中，肺受累是最常被報道的器官。既往研究亦提示存在肺間質(zhì)病變會增加新冠感染風(fēng)險[16]。因此，合并重要臟器受累的風(fēng)濕免疫病患者感染新冠時，應(yīng)該密切監(jiān)測、及時予以干預(yù)。

關(guān)于原發(fā)病的治療對于新冠的影響，本研究發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗對新冠感染的風(fēng)險存在影響。利妥昔單抗是一種抗CD20單克隆抗體，可以清除循環(huán)前B細(xì)胞和B細(xì)胞，從而導(dǎo)致對新冠感染的免疫應(yīng)答受損[17]。既往研究結(jié)果也提示在接受利妥昔單抗治療的風(fēng)濕免疫病患者中，感染新冠后病情的嚴(yán)重性及死亡率顯著增加[18-19]。因此對于必須使用利妥昔單抗治療的風(fēng)濕免疫病患者，應(yīng)該高度意識到這些患者的新冠感染及不良預(yù)后的風(fēng)險。

本研究尚存在一些不足之處。首先，作為一項在線的問卷調(diào)查，這種調(diào)查形式可能會使大部分老年患者、比較內(nèi)向的患者、鄉(xiāng)村患者以及綜合素質(zhì)較低患者更難參與本次研究，導(dǎo)致偏倚的存在。遺憾的是，本研究未收集除年齡、性別以外的人口統(tǒng)計學(xué)信息，難以進行針對性的混雜因素校正。另外，作為患者報告的問卷調(diào)查，參與研究的受試者更傾向于報告存在疾病的活動以及臨床癥狀，可能在一定程度上高估真實的數(shù)據(jù)。最后，本問卷無法獲得更加重要的臨床終點，如確切的疾病活動度、新冠感染后出現(xiàn)機械通氣與死亡率等。

綜上，本研究提供了部分中國風(fēng)濕免疫病患者新冠感染相關(guān)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示風(fēng)濕免疫病患者新冠疫苗接種率較普通群體低。原發(fā)病臟器受累、使用利妥昔單抗、新冠疫苗接種與否均可影響新冠感染風(fēng)險及預(yù)后。